เรื่องที่แพทย์สาขาต่อมไร้ท่อ ...ควรติดตาม

พล.ท. หญิง รศ. พญ. อภัสนี บุญญาวรกุล
แผนกต่อมไร้ท่อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

หัวข้อที่น่าติดตาม ในฉบับนี้ ประกอบด้วย เรื่องยา aldosterone synthase inhibitor, update CKM syndrome รวมทั้งเรื่องของ glucagon ที่เป็นที่น่าสนใจในปัจจุบัน และยาที่มีส่วนของ glucagon receptor agonist ที่กำลังจะเข้ามามีบทบาทในการลดน้ำหนักในอนาคต

Aldosterone synthase inhibitor:

Aldosteronism เป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของโรคดันโลหิตสูง aldosterone มีหน้าที่ควบคุมสมดุลเกลือแร่และน้ำในร่างกาย ในการสังเคราะห์ aldosterone มี aldosterone synthase (CYP11B2) เป็น key enzyme ดังรูปที่ 1

รูปที่ 1 Pathway of aldosterone synthase

ผลของภาวะ aldosteronism นอกจากการมีความดันโลหิตสูง ยังพบมีผลต่อหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ cardiac fibrosis, heart failure, arrhythmia, ischemic heart disease ผลต่อไต ทำให้ไตเสื่อม เป็นต้น

การออกฤทธิ์ของ aldosterone ผ่านทาง genomic และ non – genomic pathway การใช้ยา aldosterone antagonist มีผลยับยั้งกลไกที่ผ่านทาง non-genomic pathway ได้เฉพาะการส่งสัญญาณที่ต้องพึ่งพา mineralocorticoid receptor เท่านั้น แต่ aldosterone ที่อยู่ในกระแสเลือดยังคงไปจับตัวรับบนผนังเซลล์อื่น ๆ เช่น GPER ทำให้เกิดผลเสียต่อหัวใจและหลอดเลือด การพัฒนายา aldosterone synthase inhibitor ยาไปลดการผลิต aldosterone ไม่มีตัวฮอร์โมนที่จะไปกระตุ้นทั้งสอง pathway นอกจากนี้ยาที่พัฒนาใหม่ ๆ ไม่ส่งผลยับยั้ง cortisol เนื่องจากยาเป็น selective aldosterone synthase inhibitors เช่น baxdrostat, lorundrostat และ vicadrostat มีผล highly selective ในการยับยั้ง aldosterone synthase และมีผลเพียงเล็กน้อยต่อการยับยั้ง 11β-hydroxylase (ควบคุมโดย CYP11B1)

ตารางที่ 1 Principal characteristics of three representative aldosterone synthase inhibitors

โดยรวมยาในกลุ่ม aldosterone synthase inhibitors เป็นยาใหม่ในการรักษาโรคทางต่อมไร้ท่อ โรคไต และโรคหัวใจ จากการรักษา resistance HTN ไปสู่การรักษา aldosterone-related disorders รวมภาวะ primary aldosteronism, chronic kidney disease, และ heart failure ยังคงมีข้อมูลการศึกษาใหม่ ๆ ในยากลุ่มนี้ให้ติดตาม

เอกสารอ้างอิง

Paikray, E.; Mohapatra, S. Can baxdrostat revamp resistant hypertension status in India? Indian J. Pharmacol.2024, 56, 293–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [PubMed Central]
Sato A, and Nishimoto M. Aldosterone synthase inhibitors: a new option for antihypertensive, cardio-renal protection. Hypertension Research (2026) 49:2190-2200 https://doi.org/10.1038/s41440-026-02671-z
Liu H, Wu Z, Liu X, Hu Y, Zhang K and Shang J. Cardiovascular risk in primary aldosteronism: inflammatory drivers, residual risk, and emerging combination strategies. Endocrinol. 17:1802307. doi: 10.3389/fendo.2026.1802307

Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome (CKM syndrome):

CKM เป็นกลุ่มโรคเรื้อรังที่เชื่อมโยงกันทั้งระบบ ได้แก่ โรคหัวใจและหลอดเลือด โรคไต และระบบเผาผลาญโดย CKM syndrome เริ่มจากการมี excess หรือ dysfunctional adipose tissue หรือทั้งสองอย่าง นำไปสู่การมี ectopic fat accumulation ตามอวัยวะต่าง ๆ ได้แก่ liver, heart, vasculature, pancreas, skeletal muscle, และ kidneys นำไปสู่การเกิดภาวะผิดปกติในอวัยวะต่าง ๆ เช่น hepatic steatosis, myocardial fibrosis และ diastolic dysfunction, endothelial injury และ atherosclerosis, β cell dysfunction, insulin resistance, รวมทั้ง hypertension มีการแบ่งกลุ่มอาการออกเป็น stage 0 – 4

ตารางที่ 1 stages of CKM

การแบ่ง staging เพื่อวางแผนการติดตาม และ รักษาภาวะ CKM สามารถอ่านเพิ่มเติมในเอกสารอ้างอิง

เอกสารอ้างอิง

2026 AHA/ACC/ADA/ASN Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026;153:e00–e00. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001453
Khanna S, Nerlekar N, Bhat A. Rethinking obesity through the lens of lipid spillover. JACC: basic to translational science 2026; 11(4): 101532

Redefining Glucagon Physiology

บทบาทหลักของฮอร์โมนกลูคากอน มีหน้าที่รักษาระดับน้ำตาลในเลือดในช่วงอดอาหาร (fasting) โดยการกระตุ้นการสลายไกลโคเจนที่ตับเป็นกลูโคส (hepatic glycogenolysis) และตับสร้างกลูโคสจากสารอื่น เช่น amino acid (gluconeogenesis) บทบาทอื่น ๆ ในการทำงานของกลูคากอน

The liver-alpha cell axis: ระดับของ amino acid ที่สูงในกระแสเลือดจะกระตุ้นตับอ่อนให้หลั่งกลูคากอน จากนั้นกลูคากอนจะไปกระตุ้นตับให้เปลี่ยน amino acid เป็นกลูโคสและยูเรีย เมื่อระดับ amino acid ลดลง จะมีการส่งสัญญาณไปที่ alpha cells ให้หยุดหลั่งกลูคากอน กรณีที่ตับดื้อต่อกลูคากอนจะส่งผลให้ระดับ amino acid สูงขึ้น มี alpha-cell hyperplasia เกิด chronic hyperglucagonemia ซึ่งเป็น hallmark ของโรคเบาหวานชนิดที่ 2

กลไกการกระตุ้น Thermogenesis ใน Brown Adipose Tissue (BAT) พบว่ากลูคากอน เพิ่มการเผาผลาญพลังงานและความร้อนในร่างกาย (Thermogenesis) ผ่านการกระตุ้น BAT โดย มีทั้งการส่งสัญญาณโดยตรงและการทำงานผ่านระบบประสาทส่วนกลาง การส่งสัญญาณโดยตรง กลูคากอนจับกับตัวรับกลูคากอน (GCGR) ที่อยู่บนผิวเซลล์ BAT โดยตรง กระตุ้น cAMP-PKA (protein kinase A) เร่งกระบวนการ Lipolysis ภายในเซลล์ การทำงานผ่านระบบประสาทส่วนกลาง กลูคากอนจับกับ ตัวรับในสมองส่วนไฮโปทาลามัส (Hypothalamus) ส่งสัญญาณผ่านระบบประสาท Sympathetic Nervous System (SNS) มายัง BAT

Liver-Adipose Tissue Axis: เมื่อกลูคากอนจับกับตัวรับ (GCGR) ที่ตับ จะกระตุ้น cAMP-PKA จะไปเปิดการทำงานของสารอินทรีย์และปัจจัยถอดรหัสพันธุกรรมสำคัญ เช่น PPAR-alpha และ ATF4 (activating transcription factor 4) ปัจจัยเหล่านี้จะเข้าไปจับกับโปรโมเตอร์ของยีน Fgf21 ส่งผลให้ตับสังเคราะห์และหลั่งฮอร์โมน FGF21 เข้าสู่กระแสเลือดในปริมาณสูง FGF21 มีผลทางตรงเมื่อจับกับตัวรับ FGFR1 และโปรตีนร่วม KLB (Beta-Klotho) บนผิวเซลล์ white adipose tissue (WAT) จะกระตุ้นการทำงานของ PGC-1alpha (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha) ซึ่งเป็นตัวควบคุมหลักในการสร้างไมโทคอนเดรีย นอกจากนี้ FGF21 มีผลทางอ้อม FGF21 สามารถผ่าน Blood-Brain Barrier กระตุ้นสมองส่วนไฮโปทาลามัส เพื่อเพิ่มการส่งสัญญาณของระบบประสาท SNS มายังเนื้อเยื่อไขมัน ช่วยเร่งกระบวนการ Beiging ให้รวดเร็วยิ่งขึ้น

Glucagon Receptor Agonist (GRA) เป็นยาที่พัฒนานำเอากลูคากอนมาใช้เพื่อเผาผลาญไขมันในระดับทีเพิ่มขึ้น ยาที่ใช้กลไกการกระตุ้นตัวรับกลูคากอนเพื่อเร่งการเผาผลาญความร้อน (Thermogenesis) และเปลี่ยนไขมันขาวเป็นไขมันน้ำตาล (Beiging) ยาที่มีประสิทธิภาพและข้อมูลทางคลินิก เช่น Triple Agonist (กระตุ้น 3 ตัวรับ: GIP / GLP-1 / Glucagon) retratutide กลุ่ม dual agonist (กระตุ้น 2 ตัวรับ: GLP-1 / Glucagon ) Survodutide นำกลไกการคุมหิวของ GLP-1 มารวมกับการเร่งเผาผลาญของกลูคากอนโดยตรง

รูปที่ 1 Tissue regulation by glucagon

อ่านเนื้อหาเพิ่มเติมได้จากเอกสารอ้างอิง

เอกสารอ้างอิง

Scheen AJ and Lefebvre PJ. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies. Lancet Diabetes Endocrinol 2023 Feb;11(2):129-138.
Holst JJ, Albrechtsen NJW. Pedersen J, and Knop FK. Glucagon and Amino Acids Are Linked in a Mutual Feedback Cycle: The Liver–α-Cell Axis. Diabetes 2017;66(2):235–240
MacDonald PE and Rorsman P. Metabolic Messengers: glucagon. Nat Metab. 2023 February ; 5(2): 186–192.
González-García I, Milbank E, Diéguez C, López M and Contreras C. Glucagon, GLP-1 and Thermogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 3445; doi:10.3390/ijms20143445
Abulehia A, Ayesh H, Ayesh O, Jaber D and Asad T, et al. Comparative Efficacy and Safety of Glucagon Receptor Agonists on Metabolic Outcomes: A Network Meta-Analysis of Randomised Controlled Trials. Endocrinology, Diabetes & Metabolism, 2026; 9:e70187