Anti-inflammatory therapy for Diabetes Mellitus

ผศ. พญ. พิมพ์ใจ อันทานนท์
สาขาวิชาต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

สรุปเนื้อหางานประชุมวิชาการประจำปี พ.ศ. 2561 ครั้งที่ 16 จัดโดย สมาคมโรคหลอดเลือดแดงแห่งประเทศไทย วันที่ 26 มกราคม 2561

พยาธิกำเนิดของโรคเบาหวานชนิดที่ 2

โรคเบาหวานชนิดที่ 2 มีสาเหตุจากการที่ β-cell ที่ตับอ่อนทำงานผิดปกติ (β-cell dysfunction) ร่วมการเกิดภาวะดื้ออินซูลิน (insulin resistance) โดย β-cell dysfunction เป็นผลจากการที่กลูโคสไม่สามารถกระตุ้นการหลั่งอินซูลินได้ตามปกติ ในขณะที่ insulin resistance คือ ภาวะที่เกิดจากการออกฤทธิ์ของอินซูลินบกพร่องที่เนื้อเยื่อทำให้เก็บกลูโคสเข้าเซลล์ไม่ได้ โดยที่ในระยะ prediabetes ก็มีภาวะ insulin resistance แล้ว แต่ตับอ่อนสามารถเพิ่มจำนวนเซลล์เพื่อเพิ่มการหลั่งอินซูลินชดเชยภาวะ insulin resistance จนเมื่อระยะเวลานานขึ้นเรื่อย ๆ ตับอ่อนจะไม่สามารถสร้างอินซูลินได้เพียงพอ ทำให้เกิดเป็นโรคเบาหวานอย่างชัดเจนในที่สุด เชื่อว่ากลไกการเกิดโรคเบาหวานยังเกิดจากการที่ได้รับสารอาหารมากเกิน เกิดภาวะ glucotoxicity ซึ่งเป็นภาวะที่มีระดับน้ำตาลในเลือดสูง และ lipotoxicity ซึ่งเป็นภาวะที่มีระดับกรดไขมันอิสระในเลือดสูง ทั้ง 2 ภาวะนี้จะส่งผลให้เกิด β-cell dysfunction และ insulin resistance จากการที่มี endoplasmic reticulum stress ที่เซลล์ตับอ่อน และส่งผลให้เกิด oxidative stress ใน mitochondria ที่ β-cell ทำให้มีการหลั่งสาร proinflmmatory (cytokines, chemokines) ตามมา^{1, 2} โดย cytokines ที่มีบทบาทเด่นชัด ได้แก่ interleukine-1 β (IL-1β), IL-6, และ C-reactive protein (CRP) ซึ่งจากการศึกษา พบว่า cytokines เหล่านี้ เป็นตัวบ่งชี้การเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ในอนาคต^{2, 3} ดังนั้น การอักเสบจึงเชื่อว่าเป็นกลไกหนึ่งในการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 กลไกการเกิดโรคเบาหวาน

กลไกการอักเสบในโรคเบาหวานชนิดที่ 2

ในตับอ่อน เมื่อมีกลูโคส เข้าสู่ β-cell จะมีการกระตุ้นผ่าน NOD-, LRR- และ pyrindomain- containing 3 (NLRP3) inflmmasome ไปกระตุ้น caspase 1 ทำให้มีการเปลี่ยน pro IL-1 β ไปเป็น IL-1ซึ่ง IL-1 β จะกลับไปกระตุ้นβ-cell (IL-1β autostimulation) ผ่านทาง myeloid differentiation primary-response protein 88 (MYD88) ทำให้ไปกระตุ้น nuclear factor- KB (NF- KB) และมีการหลั่ง chemokines ซึ่งจะดึง macrophage เข้ามา ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่นเดียวกับกรดไขมันอิสระจะผ่านทาง toll-like receptor(TLR) และ MYD88 แล้วทำให้เกิดการกระตุ้นผ่าน NF- KB ดังรูปที่ 2

รูปที่ 2 การกระตุ้น IL-1 β ที่ β-cell

ที่เนื้อเยื่อไขมัน เมื่อมีกลูโคส และกรดไขมันอิสระเข้ามาในเซลล์ จะทำให้เซลล์โตขึ้น เกิดภาวะ hypoxemia และเซลล์ตาย ทำให้มีการหลั่ง cytokines และ chemokines ดึง macrophage และ T cell เข้ามาก่อให้เกิดการอักเสบดังรูปที่ 3

รูปที่ 3 การกระตุ้นการอักเสบที่เนื้อเยื่อไขมัน

การรักษาเบาหวานด้วยยา anti-inflammatory^{4, 5}

แบ่งเป็น 2 กลุ่ม คือ ยารักษาเบาหวานที่สามารถลดระดับ inflmmatory cytokines (ตารางที่ 1) และกลุ่มยาต้านการอักเสบที่มีใช้ในโรค autoimmune เช่น rheumatoid arthritis (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 1 Anti-inflammatory effect ของยารักษาเบาหวาน⁵

ตารางที่ 2 Metabolic effects of anti-inflammatory drugs⁵

บทสรุป

การอักเสบเป็นหนึ่งในกลไกการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 การรักษาเบาหวานด้วยยาลดระดับน้ำตาลมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ โดยทางตรงจากยานั้นมีฤทธิ์ต้านการอักเสบ เช่น สามารถลดระดับcytokine และโดยทางอ้อมจากการลดระดับน้ำตาล ส่วนยาต้านการอักเสบที่ใช้รักษาโรค autoimmune มีผลต่อ insulin sensitivity และ insulin secretion รวมถึงบางยาสามารถลด insulin degradation อย่างไรก็ตาม การศึกษาเหล่านี้เป็นการศึกษาที่ระยะเวลาไม่นานมาก จำนวนผู้เข้าร่วมการศึกษาน้อย ดังนั้น ยังต้องการการศึกษาเพิ่มเติม เนื่องจากการอักเสบเป็นหนึ่งในกลไกการเกิดโรคเบาหวาน ดังนั้น การรักษาด้วยยาต้านการอักเสบจึงอาจเป็นการรักษาใหม่ ที่เพิ่มเติมในอนาคตจากการรักษาด้วยยาลดระดับน้ำตาลเดิม

เอกสารอ้างอิง

Akash MS, Rehman K, Chen S. Role of inflmmatory mechanisms in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Cell Biochem. 2013;114(3):525-31.
Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflmmatory disease. Nat Rev Immunol. 2011;11(2):98-107.
Pradhan AD, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus. JAMA. 2001;286(3):327-34.
Esser N, Paquot N, Scheen AJ. Anti-inflmmatory agents to treat or prevent type 2 diabetes, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(3):283-307.
Pollack RM, Donath MY, LeRoith D, Leibowitz G. Anti-inflmmatory Agents in the Treatment of Diabetes and Its Vascular Complications. Diabetes Care. 2016;39 Suppl 2:S244-52.