Antimicrobial Agents and Antimicrobial Prophylaxis Update from the 2021 Red Book

ผศ. พญ. อรศรี วิทวัสมงคล
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

นพ. บุศย์ วรศักดาพิศาล
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล 

ในทุก ๆ 3 ปี คณะกรรมการโรคติดเชื้อ (The Committee on Infectious  Diseases, COID) ของ American Academy of Pediatrics (AAP) จะมีการปรับเนื้อหา Red Book ซึ่งเป็นหนังสือที่รวบรวมคำแนะนำในหลาย ๆ ด้านของโรคติดเชื้อ เพื่อให้ได้ข้อมูลที่ถูกต้อง เหมาะสมและทันสมัย โดยในฉบับปี ค.ศ. 2021 นี้ได้มีการปรับเพิ่มเติมเนื้อหาในหลายหัวข้อ บทความนี้ได้คัดเลือกบางประเด็นที่น่าสนใจเกี่ยวกับแนวทางการใช้ยาต้านจุลชีพเพื่อการรักษาและป้องกันโรคติดเชื้อ⁽¹⁾ โดยมีรายละเอียดดังต่อไปนี้

คำแนะนำเกี่ยวกับการใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่ม Fluoroquinolones

ยาปฏิชีวนะกลุ่ม fluoroquinolones เช่น ciprofloxacin, levofloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin และ delafloxacin ไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาปฏิชีวนะลำดับแรก (first-line agents) ในเด็กอายุน้อยกว่า 18 ปี การใช้ยากลุ่มนี้ทั้งในผู้ใหญ่และเด็กทำให้เกิดเชื้อดื้อยาเพิ่มขึ้น ดังนั้น ควรพิจารณาใช้ยาด้วยความจำเป็นและเพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย ยา ciprofloxacin สามารถใช้เป็น first-line agent ในเด็กได้ในกรณีเพื่อป้องกันหลังสัมผัส inhalation anthrax (ยาทางเลือก ได้แก่ levofloxacin หรือ moxifloxacin) และใช้สำหรับรักษาโรคกาฬโรค (plague) โดยสามารถใช้ได้ทั้ง ciprofloxacin, levofloxacin หรือ moxifloxacin นอกจากนี้ยา ciprofloxacin ได้รับรองให้ใช้ได้ใน complicated urinary tract infection หรือ pyelonephritis ในเด็ก อย่างไรก็ตามไม่แนะนำให้ใช้เป็น first-line agent หากมียาอื่นที่ใช้ได้

การพิจารณาใช้ยา systemic fluoroquinolones ในเด็ก นอกเหนือจากคำแนะนำข้างต้น สามารถทำได้ตามหลักการดังนี้

1. ไม่สามารถบริหารยาปฏิชีวนะชนิดฉีดได้ และไม่มียาปฏิชีวนะชนิดรับประทานอื่นที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพใช้แทนได้
   
2. การติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อดื้อยาหลายขนาน (multidrug-resistant pathogen) ซึ่งไม่มียาปฏิชีวนะอื่นที่เหมาะสมในการรักษา

โดยสถานการณ์ที่อาจพิจารณาใช้ยาในกลุ่ม fluoroquinolones ในเด็ก ได้แก่

• การติดเชื้อ Pseudomonas aeruginosa หรือเชื้อกรัมลบที่ดื้อยาหลายขนาน (multidrug-resistant gram-negative bacteria) ที่ดื้อต่อยาในกลุ่ม beta-lactam หรือยากลุ่มอื่น ๆ ในระบบทางเดินปัสสาวะ กระดูก หูชั้นกลางชนิดเรื้อรัง (chronic suppurative otitis media) หูชั้นนอกชนิดรุนแรง (malignant otitis externa) หรือการติดเชื้อชนิดลุกลามอื่น ๆ
• การติดเชื้อ multidrug-resistant pneumococcal infections ซึ่งเชื้อดื้อต่อยาปฏิชีวนะในกลุ่ม    beta-lactam, carbapenem, macrolide และ trimethoprim- sulfamethoxazole
• การติดเชื้อในระบบทางเดินอาหาร​หรือการติดเชื้อในกระแสเลือด (bacteremia) จากเชื้อShigella species, Salmonella species, Vibrio cholerae, Campylobacter jejuni หรือ Campylobacter coli ที่ดื้อยาหลายขนาน
• การติดเชื้อในกลุ่ม mycobacteria ที่ดื้อยาหลายขนาน (multidrug-resistant mycobacterial infection)
• การติดเชื้อที่ไวต่อยา fluoroquinolones และผู้ป่วยมีประวัติแพ้ยาชนิดรุนแรงต่อยาอื่นที่ใช้ได้
• ภาวะหูน้ำหนวกที่มีเยื่อแก้วหูทะลุ หรือ tympanostomy tube otorrhea การใช้ยาหยอดหูในกลุ่ม fluoroquinolones เป็นทางเลือกที่ปลอดภัยกว่าการใช้ยาหยอดหูกลุ่ม aminoglycosides

สำหรับผลข้างเคียงของการใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่ม fluoroquinolones พบมีรายงานอาการปวดข้อชั่วคราว (transient arthralgia) ได้ อย่างไรก็ตามยังไม่มีหลักฐานยืนยันทางคลินิกที่ชัดเจน จากการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า ยาในกลุ่ม fluoroquinolones บางตัวทำให้เกิด cartilage damage ได้ เมื่อใช้ยาในขนาดที่เทียบเท่ากับขนาดยาที่ใช้รักษาในคน อย่างไรก็ตามปัจจุบันยังคงไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนเกี่ยวกับผลข้างเคียงระยะยาวของยาปฏิชีวนะในกลุ่ม fluoroquinolones ต่อความผิดปกติของกระดูกและข้อในเด็ก

โดยสรุป ผลข้างเคียงที่สัมพันธ์กับการใช้ยาในกลุ่ม fluoroquinolones มีดังต่อไปนี้

• การติดเชื้อ Clostridioides difficile
• Tendinopathy พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของเส้นเอ็นอักเสบและเส้นเอ็นฉีกขาดโดยเฉพาะตำแหน่ง Achilles’ tendon ในผู้ป่วยอายุตั้งแต่ 60 ปีขึ้นไป ผู้ป่วยที่มีประวัติปลูกถ่ายอวัยวะไต หัวใจ หรือปอด และผู้ที่ใช้ยากลุ่ม corticosteroids ในปัจจุบันยังไม่มีรายงานเรื่องการฉีกขาดของ Achilles’ tendon ในผู้ป่วยเด็กที่ใช้ยากลุ่ม fluoroquinolones
• QT interval prolongation ยา moxifloxacin, levofloxacin และ ciprofloxacin สามารถทำให้เกิด QT interval prolongation ได้ จึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงหรือมีโรคประจำตัว เช่น long QT syndrome, hypokalemia, hypomagnesemia, hepatic insufficiency โรคหัวใจ ภาวะหัวใจล้มเหลว ใช้ยา antiarrhythmic agent class Ia หรือ class III หรือมีประวัติใช้ยาอื่นที่มีผลข้างเคียงเรื่อง QT interval prolongation เช่นเดียวกัน
• Aortic aneurysm มีการศึกษาในผู้ใหญ่พบความสัมพันธ์ของการใช้ยากลุ่มfluoroquinolones กับการเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด aortic aneurysm และ aortic dissection ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ยากลุ่ม fluoroquinolones ในผู้ป่วยที่มีภาวะ aortic aneurysm หรือมีความเสี่ยงที่จะเกิด aortic aneurysm ได้ เช่น Marfan syndrome และ Ehlers-Danlos syndromes เป็นต้น
• ผลข้างเคียงทางระบบประสาทส่วนกลาง พบไม่บ่อยมากในเด็ก เช่น peripheral neuropathy, seizures, lightheadedness, sleep disorders, hallucinations, dizziness, headaches, disturbances in attention, agitation, delirium, memory impairment และ pseudotumor cerebri เป็นต้น
• ผลข้างเคียงอื่น ๆ ที่มีรายงาน เช่น thrombocytopenia, hepatic dysfunction, renal dysfunctions, hyperglycemia, hypoglycemia, hypersensitivity, photosensitivity reactions เป็นต้น

การแพ้ยาข้ามกันของยาปฏิชีวนะกลุ่ม cephalosporin กับยาปฏิชีวนะอื่น ๆ ในกลุ่ม beta-lactam (Cephalosporin cross-reactivity with other beta-lactam antibiotics)

ผู้ป่วยที่แพ้ยาปฏิชีวนะในกลุ่ม cephalosporin มีโอกาสเสี่ยงที่จะแพ้ยาปฏิชีวนะอื่นในกลุ่ม beta-lactam เพิ่มขึ้น เนื่องจากยามีโครงสร้างทางเคมีที่เหมือนกันในตำแหน่ง beta-lactam ring และ R group side chain ผู้ที่แพ้ยา cephalosporin ชนิดหนึ่ง ส่วนใหญ่จะสามารถใช้ยา cephalosporin ตัวอื่นที่มี  R1 group side chain ที่แตกต่างกันได้ อย่างไรก็ตาม การแพ้ยาข้ามกันระหว่างยา penicillin และ cephalosporins อาจเกิดจาก core beta-lactam ring ได้

ใน Red book 2021 ฉบับนี้ได้แสดงตารางรายละเอียดความเหมือนและความแตกต่างของ side chain ของยาปฏิชีวนะในกลุ่ม beta-lactam ซึ่งสามารถบ่งชี้ถึงความเสี่ยงต่อการแพ้ยาข้ามกัน โดยหากมี side chain ที่คล้ายคลึง (similar) หรือเหมือนกัน (identical) จะมีโอกาสแพ้ยาข้ามกันสูงขึ้น และหากไม่มี side chain ที่มีลักษณะคล้ายกัน ความเสี่ยงของการแพ้ยาข้ามกันก็จะลดลง

ตารางแสดง ลักษณะ side chain ของยาปฏิชีวนะในกลุ่ม beta-lactam⁽²⁾ ช่องสีแดง แสดง ยาทั้งสองตัวนั้นมี side chain ที่เหมือนกัน (identical)
ช่องสีเทา แสดง ยาทั้งสองตัวนั้นมี side chain ที่คล้ายคลึงกัน (similar)
ช่องว่าง แสดง ยาทั้งสองตัวนั้นไม่มีลักษณะของ side chain ที่คล้ายคลึงกัน

แนวทางการรักษาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่เกิดจากเชื้อ Neisseria gonorrhoeae และ Chlamydia trachomatis อ้างอิงตามแนวทาง The CDC 2021 Sexually Transmitted Infectious Treatment Guidelines⁽³⁾

1. โรคหนองในชนิดไม่มีภาวะแทรกซ้อน (uncomplicated gonococcal infection) เช่น vulvovaginitis, cervicitis, urethritis, pharyngitis หรือ proctitis ปัจจุบันแนะนำให้รักษาด้วยยา ceftriaxone เพียงชนิดเดียว (monotherapy) แทนคำแนะนำเดิมที่ใช้ dual therapy ด้วยยา ceftriaxone ร่วมกับ azithromycin เนื่องจากพบแนวโน้มอุบัติการณ์การดื้อยา azithromycin ของเชื้อ Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium และเชื้ออื่น ๆ เพิ่มขึ้นจากการใช้ยาอย่างแพร่หลายในช่วงที่ผ่านมา และให้ปรับเพิ่มขนาดยา ceftriaxone จาก 250 มก. เป็น 500 มก. ฉีดเข้ากล้ามเนื้อครั้งเดียว เพื่อให้ได้ความเข้มข้นของระดับยาในเลือดสูงกว่าระดับ minimal inhibitory concentration (MIC) ของเชื้อได้นานกว่า 24 ชั่วโมง รวมถึงมีประสิทธิภาพครอบคลุมการรักษาโรคหนองในชนิดไม่มีภาวะแทรกซ้อนในคอหอยด้วย (uncomplicated gonococcal infections of the pharynx) ด้วย ดังรายละเอียดที่จะสรุปในตารางด้านล่างต่อไป
2. โรคหนองในเทียมซึ่งเกิดจากการติดเชื้อ Chlamydia trachomatis ในวัยรุ่นและผู้ใหญ่ แนะนำให้ใช้ยา doxycycline เป็นลำดับแรก ขนาด 100 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้ง นาน 7 วัน แทนข้อแนะนำเดิมที่ให้ยา azithromycin 1 กรัม รับประทานครั้งเดียว เนื่องจากมีการศึกษา meta-analysis และ Cochrane systematic review เปรียบเทียบผลการรักษา urogenital chlamydial infection ระหว่างการใช้ยา azithromycin กับ doxycycline พบว่ายา doxycycline มีประสิทธิภาพในการรักษาสูงกว่า นอกจากนี้ จากการศึกษาการรักษา rectal chlamydial infection ในกลุ่มชายรักชาย (Men who have sex with men, MSM) พบว่ายา doxycycline ให้ microbiologic cure ถึงร้อยละ 100 ในขณะที่ยา azithromycin ได้เพียงร้อยละ 74

ในกรณีที่ให้การรักษา Neisseria gonorrhoeae ด้วย ceftriaxone หรือ cefixime ตัวใดตัวหนึ่งเพียงอย่างเดียว หากไม่สามารถวินิจฉัยแยกโรคหนองในเทียมออกได้ ควรให้การรักษาโรคหนองในเทียมร่วมด้วยเสมอ

ตาราง สรุปขนาดยาปฏิชีวนะเพื่อใช้รักษาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ที่เกิดจากการติดเชื้อ Neisseria gonorrhoeae และ Chlamydia trachomatis

.
การใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (Antimicrobial prophylaxis for urinary tract infection)

การใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะนั้นยังคงเป็นประเด็นที่โต้แย้งกัน เนื่องจากทำให้เกิดเชื้อดื้อยาปฏิชีวนะชนิดนั้นได้ การตัดสินใจใช้ยาจะต้องชั่งน้ำหนักระหว่างการป้องกันการติดเชื้อซ้ำในทางเดินปัสสาวะ ประโยชน์ในการป้องกันการเกิดแผลเป็นที่ไต (subsequent renal scar) เทียบกับผลเสียที่เกิดเชื้อดื้อยาตามมาได้ (emergence of resistant organism) ผู้เชี่ยวชาญบางท่านเลือกที่จะให้การรักษาการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำอย่างรวดเร็วด้วยยาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการให้ยาป้องกันการติดเชื้อ

ผู้ที่มีความเสี่ยงสูงสุดที่จะเกิดการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำ ได้แก่ ผู้ที่มีภาวะดังต่อไปนี้

• การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะครั้งแรกตั้งแต่อายุน้อย (first urinary tract infection early in life)
• Higher grades of vesicoureteral reflux (VUR)
• Bilateral VUR
• Urinary stasis จากการมีภาวะ incomplete bladder emptying หรือมีลักษณะทางกายวิภาคที่        ผิดปกติ เช่น hydrouretero-nephrosis เป็นต้น
• เชื้อก่อโรคที่มิใช่เชื้อ Escherichia coli

จากการศึกษา Randomized Intervention for Children with Vesicoureteral Reflux (RIVUR) study ⁽⁴⁾ ซึ่งทำการศึกษาในผู้ป่วยเด็กที่มี VUR grade I – grade IV เปรียบเทียบกลุ่มที่ได้รับยา trimethoprim-sulfamethoxazole เพื่อป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก (placebo) พบว่า กลุ่มที่ได้ยา trimethoprim-sulfamethoxazole มีการลดลงของการติดเชื้อซ้ำร้อยละ 50 แต่พบเชื้อก่อโรคที่ดื้อยาเพิ่มขึ้นจากร้อยละ 25 เป็นร้อยละ 68 และเมื่อติดตามผู้ป่วยต่ออีกไป 2 ปี พบว่าสัดส่วนของผู้ป่วยที่เกิด renal scar ในทั้ง 2 กลุ่ม ไม่แตกต่างกัน ในขณะที่การศึกษาจากประเทศสวีเดนพบว่า การให้ยาปฏิชีวนะป้องกันการติดเชื้อซ้ำให้ประสิทธิภาพดีในการป้องกันการเกิดแผลเป็นที่ไตในเด็กทารกเพศหญิงที่มี VUR grade III และ IV (high-grade reflux VUR) ดังนั้นจากข้อมูลเบื้องต้นจึงไม่สนับสนุนการใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำในเด็กที่ไม่มีภาวะ VUR หรือ urinary stasis โดยทั่วไปหากพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำ ผู้ป่วยที่มี high-grade reflux VUR จะได้ประโยชน์มากที่สุด

สำหรับแนวทางการเลือกใช้ยาต้านจุลชีพเพื่อการรักษาและการป้องกันโรคติดเชื้อนั้น เมื่อนำไปใช้ควรจะปรับให้เข้ากับบริบทของแต่ละประเทศ ตามสถานการณ์ความไวต่อยาต้านจุลชีพของเชื้อก่อโรคในแต่ละท้องถิ่น และเลือกใช้ยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสม เพื่อลดปัญหาการดื้อยาและการได้รับผลข้างเคียงของยาโดยไม่จำเป็น

1. American Academy of Pediatrics. Antimicrobial Agents and Related Therapy. In: Kimberlin DW, Barnett ED, Lynfield R, Sawyer MH, eds. Red Book: 2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics: 2021. p863-1009.
2. Blumenthal KG, Shenoy ES, Wolfson AR, et al. Addressing Inpatient Beta-Lactam Allergies: A Multihospital Implementation. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May-Jun;5(3): p616-625.
3. Workowski KA, Bachmann LH, Chan PA, et al. Sexually transmitted infectious diseases treatment guidelines, 2021. MMWR Recommendations and reports 2021;70(No.4): p1-192.
4. Hoberman A, Chesney RW; RIVUR Trial Investigators. Antimicrobial prophylaxis for children with vesicoureteral reflux. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1072-3.