แบคทีเรียกรัมลบดื้อยาที่สำคัญ

น.ท.หญิง พญ. ศิริพร ผ่องจิตสิริ
หน่วยโรคติดเชื้อ กองกุมารเวชกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช พอ.

สรุปเนื้อหาการประชุมใหญ่ประจำปี 2568 ครั้งที่ 29 สมาคมโรคติดเชื้อในเด็กแห่งประเทศไทย วันที่ 2 พฤษภาคม 2568

เชื้อดื้อยา (antimicrobial Resistance : AMR) เกิดขึ้นเมื่อแบคทีเรียพัฒนาความสามารถในการต้านทานยาปฏิชีวนะ ส่งผลให้การรักษาไม่ได้ผล เพิ่มระยะเวลานอนโรงพยาบาลและเพิ่มอัตราการเสียชีวิต โดยเฉพาะทารกแรกเกิดและเด็กที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อดื้อยา AMR เป็นวิกฤตด้านสาธารณสุขที่ทำให้การติดเชื้อรักษายากขึ้น และเพิ่มค่าใช้จ่ายในการดูแลสุขภาพ นับเป็นปัญหาทั่วโลก

เชื้อกรัมลบดื้อยาที่พบบ่อยในเด็ก ได้แก่ เชื้อกลุ่ม Enterobacteriaceae และ Acinetobacter baumannii ซึ่งกลไกการดื้อยาที่สำคัญของเชื้อกรัมลบ คือ การสร้างเอนไซม์ทำลายยา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง Extended-spectrum ß-lactamases (ESBLs) และ carbapenemases ที่ทำลายยาปฏิชีวนะกลุ่ม

ß-lactams นอกจากนี้เชื้อยังใช้กลไกการดื้อยาอื่น ๆ ร่วมด้วย ได้แก่ ขับยาออกจากเซลล์ (Efflux pumps), Porin mutations และการสร้าง Biofilm บทความนี้จะขอกล่าวเฉพาะเชื้อดื้อยา ESBLs และ Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae (CRE)

เชื้อแบคทีเรียกรัมลบโดยเฉพาะเชื้อกลุ่ม Enterobacteriaceae ที่พบบ่อยที่สุด คือ Escherichia coli และ Klebsiella pneumonia พบได้ถึงร้อยละ 80 – 90 โดยกลไกการดื้อยาหลักได้แก่ การสร้างเอนไซม์ ESBLs แต่เดิมมักพบในผู้ป่วยที่รับไว้รักษาในโรงพยาบาล ปัจจุบันเชื้อ E-coli และ K.pneumoniae มีการดื้อยาต่อปฏิชีวนะเพิ่มขึ้นทั่วโลก ร้อยละ 2 – 60^1-3  โดยเฉพาะผู้ป่วยที่เคยได้รับยาปฏิชีวนะกลุ่ม ß-lactams เช่น ยาก ceftriaxone, cefotaxime หรือ ceftazidime มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อการติดเชื้อแบคทีเรียที่สร้างเอนไซม์ ESBLs

ปัจจัยเสี่ยงต่อการติดเชื้อแบคทีเรียกรัมลบ ที่สร้างเอนไซม์ ESBLs ในเด็ก 4 – 5 ได้แก่ ผู้ป่วยที่เคยได้รับยาปฏิชีวนะภายใน 90 วันก่อนการติดเชื้อ ผู้ป่วยที่เข้าออกโรงพยาบาลบ่อย ๆ ผู้ป่วยที่ได้รับยากดภูมิคุ้มกัน ผู้ป่วยที่ได้รับการใส่อุปกรณ์ทางการแพทย์ (device-associated infection) ผู้ป่วยที่เคยติดเชื้อหรือมีประวัติ colonization ด้วยเชื้อดื้อยา และผู้ป่วยที่รับไว้รักษาในโรงพยาบาลที่มีความชุกสูงของเชื้อดื้อต่อยาปฏิชีวนะ

เชื้อแบคทีเรียที่สร้างเอนไซม์ ESBLs จะไว ต่อยา cefoxitin, carbapenems และ ß-lactamase inhibitors (clavulanate, tazobactam, และ sulbactam) มีความสามารถในการทำลายยากลุ่ม penicillins, cephalosporins รุ่นที่ 1, 2, 3 และ 4 และ aztreonam การทดสอบหาเชื้อแบคทีเรียที่สร้างเอนไซม์ ESBLs ทำได้โดยวิธี combination disk ดูความไวของเชื้อเทียบกัน โดยเปรียบเทียบขอบเขตการยับยั้งเชื้อ (inhibition zone) ของยาระหว่างการทดสอบด้วยยา cefotaxine หรือ ceftazidime ที่มี clavulanate และ ไม่มี clavulanate ถ้าความกว้างของ zone of inhibition เพิ่มขึ้นมากกว่า 5 มิลลิเมตร แสดงว่าเชื้อสร้าง ESBLs นอกจากนี้ยังมีการตรวจสอบประเภท phenotypic อื่น ๆ เช่น double disk, broth dilution เป็นต้น

ผู้ป่วยติดเชื้อที่ได้รับการรักษาด้วยยากลุ่ม cephalosporins รุ่นที่ 3 แล้วอาการไม่ดีขึ้น ควรสงสัยเชื้อแบคทีเรียดื้อยาที่สร้างเอนไซม์ ESBLs การเลือกยาปฏิชีวนะในการรักษาผู้ป่วย พิจารณาจากโรคประจำตัวของผู้ป่วย  ประวัติการได้ยาปฏิชีวนะ  ประวัติ colonization ของเชื้อ  ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับเชื้อดื้อยา และผลการตรวจความไวของเชื้อต่อยาปฏิชีวนะของโรงพยาบาล ยากลุ่ม carbapenems เป็นยาปฏิชีวนะหลักในการรักษาการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อแบคทีเรียกรัมลบที่สร้างเอนไซม์ ESBLs รวมทั้งพิจารณา combination therapy กรณีที่มีเชื้อแบคทีเรียกรัมลบอื่น ๆ ที่ดื้อต่อยากลุ่ม carbapenems เมื่อทราบผลเพาะเชื้อ ความไวและค่า MIC ของเชื้อต่อยาปฏิชีวนะ ควรเปลี่ยนยาให้ครอบคลุมเชื้อให้แคบลงตามความเหมาะสม (de-escalation)

เอนไซม์ carbapenemases มีฤทธิ์ทำลายยากลุ่ม carbapenems เอนไซม์ในกลุ่มนี้ไม่ถูกยับยั้งได้ด้วย ß-lactamase inhibitors เหมือนเอนไซม์ ESBLs แต่ถูกยับยั้งได้ด้วย ß-lactamase inhibitors ชนิดใหม่ ซึ่งมีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ต่าง ๆ ได้เท่ากัน เอนไซม์ carbapenamases ที่พบบ่อยในเชื้อกลุ่ม Enterobacteriaceae ได้แก่ K.pneumonia carbapenemase (KPC), NDM และ OXA-48 ปัจจุบันพบเชื้อแบคทีเรียกลุ่ม Enterobacteriaceae ดื้อยาปฏิชีวนะกลุ่ม carbapenems ในอัตราสูงขึ้น ข้อมูลจากศูนย์เฝ้าระวังดื้อยาแห่งประเทศไทย (National Antimicrobial Resistance Surveillance Center, NARST) รวบรวมข้อมูลจากโรงพยาบาลเครือข่าย 85 แห่ง ในประเทศไทย เมื่อปี พ.ศ. 2561⁶ พบว่า เชื้อ K.pneumoniae และเชื้อ E-coli มีอัตราการดื้อยากลุ่ม carbapenems ร้อยละ 12 และ 2 ตามลำดับ

Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae (CRE) พบเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วโดยเฉพาะในโรงพยาบาลขนาดใหญ่ นอกจากนี้ ยังพบว่าหลังจากมีการใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่ม colistin⁷ ในการรักษาเชื้อแบคทีเรียกรัมลบดื้อยาในโรงพยาบาลมากขึ้น เริ่มพบการติดเชื้อ colistin-resistant K.pneumonaie อย่างรวดเร็ว ซึ่งแตกต่าง จากเชื้อ A.baumannii และ P.aeruginosa ที่ถึงแม้จะมีอัตราการดื้อยากลุ่ม carbapenems สูงถึงร้อยละ 56 และร้อยละ 18 ตามลำดับ⁶ แต่อัตราการดื้อยา colistin ยังน้อยกว่าร้อยละ 5⁸

แนวทางการรักษาการติดเชื้อดื้อยา CRE ใช้ยาปฏิชีวนะกลุ่ม colistin, tigecycline หรือ ใช้ยาปฏิชีวนะหลายขนานร่วมกัน ในกรณีเชื้อดื้อยารุ่แรง เช่น ให้ยา colistin ร่วมกับ fosfomycin หรือ aminoglycoside เป็นต้น นอกจากนี้มียาปฏิชีวนะรุ่นใหม่ เช่น Cefiderocol. Ceftazidime/avibactam, Imipenem-relebactam, Meropenem/vaborbactam, Ceftolozane/tazobactam และการรักษาทางเลือก เช่น การใช้ phage therapy, monoclonal antibodies เป็นต้น

โดยสรุปปัญหาเชื้อดื้อยาเป็นปัญหาใหญ่ทางสาธารณสุขทั่วโลก การใช้ยาปฏิชีวนะอย่างสมเหตุผล การป้องกันการติดเชื้อในโรงพยาบาลและระบบการเฝ้าระวังเชื้อดื้อยา รวมถึงการพัฒนายาปฏิชีวนะใหม่ ๆ เพื่อร่วมในการดูแลรักษา และการชะลอการเกิดเชื้อดื้อยา

ตารางที่ 1 แสดงฤทธิ์ของยาชนิดใหม่ ๆ ต่อเชื้อแบคทีเรียกรัมลบดื้อยาAmpC = Ambler class C ß-lactamase, ESBLs = extended-spectrum ß-lactamases, KPC=Klebsiellan pneumonia carbapenemase, NDM= New Delhi metallo-ß-lactamase, OXA=oxacillinase

1. Salmani R, Ehsanpoor M, Khorvash F, Shokri D. Antimicrobial susceptibility pattern of extended-spectrum ß-lactamase-producing bacteria causing nosocomial urinary tract infections in an Iranian referral teaching hospital. J Res Pharm Pract 2014;3:6-11.
2. Dejsirilert S, Apisarnthanarak A, Kijphati R, et al. The status of antimicrobial resistance in Thailand among gram-negative pathogens bloodstream infection: NARST data, 2000-2003. The 9th Western Pacific Congress on Chemotherapy and Infectious Diseases (9th WPCCID); 2004 Dec 1-5; Bangkok, Thailand, Program & Abstracts p. 185.
3. Hoban DJ, Lascols C, Nicolle LE, et al. Antimicrobial susceptibility of Enterobacteriaceae, including molecular characterization of extended-spectrum beta-lactamase-producing species, in urinary tract isolates from hospitalized patients in North America and Europe: results from the SMART study 2009-2010. Diagn Microbiol Infect Dis 2012;74:62-7.
4. Topaloglu R, Er I, Dogan BG, Bilginer Y, et al. Risk factors in community-acquired urinary tract infections caused by ESBL-producing bacteria in children. Pediatr Nephrol 2010;25:919-25.
5. Poulou A, Grivakou E, Vrioni G, et al. Modified CLSI extended-spectrum beta-lactamase (ESBL) confirmatory test for phenotypic detection of ESBLs among Enterobacteriaceae producing various beta-lactamases. J Clin Microbiol 2014;52:1483-9.
6. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 29th ed. CLSI supplement M100. Wayne PA: CLSI, 2019.
7. Wilson BA, Salyers AA, Whitt DD, Winkler ME. How bacteria become resistant to antibiotics. In: Wilson BA, Salyers AA, Whitt DD, Winkler ME, eds. Bacterial Pathogenesis. 3rd ed. Washington DC: ASM Press, 2011:347-72.
8. Wangchinda W, Pati N, Maknakon N, et al. Collateral damage of using colistin in hospitalized patients on emergence of colistin-resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae colonization and infection. Antimicrob Resist Infect Control 2018;7:84.