โรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจที่ไม่สามารถเพาะเชื้อก่อโรคได้ (Culture negative endocarditis)

ผศ. นพ. ณรงค์เดช โฆษิตพันธวงศ์
หน่วยโรคติดเชื้อ สาขาอายุรศาสตร์
ภาควิชาอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

สรุปเนื้อหาการอบรมระยะสั้น ประจำปี 2566 Short Course of Infectious Diseases 2023 : Pearl in Infectious Diseases โดนสมาคมโรคติดเชื้อแห่งประเทศไทย วันที่ 15 – 17 มีนาคม 2566

ในผู้ป่วยที่ด้วยเรื่องไข้ ตรวจพบหัวใจพบ murmur ที่เกิดขึ้นใหม่ หรือเปลี่ยนแปลงจากเดิมร่วมกับการเพาะเชื้อก่อโรคขึ้นในเลือดทำให้แพทย์คิดถึงโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ (infective endocarditis) ได้มากขึ้น การส่งตรวจ echocardiography เพิ่มเติมจะช่วยในการวินิจฉัย แต่หากผู้ป่วยไม่มีไข้ชัดเจนโดยเฉพาะผู้สูงอายุหรือได้ยาต้านจุลชีพมาก่อนทำให้ไข้ลดลง การตรวจร่างกายอาจไม่พบการเปลี่ยนแปลงของ murmur อาจทำให้แพทย์ที่ดูแลไม่ได้สงสัยโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจ โดยเฉพาะหากผู้ป่วยได้ยาต้านจุลชีพส่งผลให้การไม่สามารถตรวจพบเชื้อจากการเพาะเชื้อในเลือดได้ ดังนั้น ในผู้ป่วยโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจที่ไม่สามารถเพาะเชื้อก่อโรค (blood culture negative endocarditis หรือ BCNE) จึงเป็นภาวะที่วินิจฉัยได้ยาก แต่ปัจจุบันมีความก้าวหน้าในการตรวจทางห้องปฏิบัติการโดยการตรวจเลือดและการตรวจชิ้นเนื้อหัวใจทำให้สามารถทราบเชื้อก่อโรคและวินิจฉัยการติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจมากขึ้น  

สาเหตุของโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจเมื่อผลเพาะเชื้อในเลือดไม่ขึ้น (BCNE)

ความชุกของ BCNE ในต่างประเทศมีรายงานตั้งแต่ร้อยละ 12-60 โดยสาเหตุมี 3 สาเหตุหลักคือ 

1. การได้รับยาต้านจุลชีพมาก่อนการเพาะเชื้อในเลือด พบว่าเป็นสาเหตุได้ถึงร้อยละ 35 – 40 และในบางรายงานพบ BCNE จาก staphylococci และ streptococci เป็นสาเหตุถึงร้อยละ 45 – 60 เนื่องจากได้รับยาต้านจุลชีพมาก่อนซึ่งสามารถตรวจพบ DNA ของเชื้อก่อโรคเหล่านี้ได้จาก polymerase chain reaction (PCR)¹
2. แบคทีเรียที่เพาะเชื้อขึ้นได้ยากในเลือดหรือใช้เวลานาน (fastidious bacteria หรือ slow growing bacteria) ซึ่งต้องอาศัยอาหารเลี้ยงเชื้อจำเพาะ (specific media) อาหารเลี้ยงเชื้อที่ต้องเติมสารอาหารพิเศษ (enriched media) หรือเซลล์เพาะเลี้ยง (cell culture) สำหรับแบคทีเรียที่อาศัยในเซลล์ เช่น Coxiella burnetii, Bartonella spp. (ซึ่งเชื้อ 2 ชนิดนี้ติดต่อได้มาจากสัตว์หรือ zoonotic bacteria), Legionella spp., Abiotrophia spp.,และเชื้อกลุ่ม HACEK (Haemophilus spp., Aggregatibacter actinomycetemcommitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens และ Kingella kingae โดยปัจจุบัน Hemophilus spp. ถูกจัดมาอยู่ในกลุ่มเดียวกับ Aggreggatibacter spp.) หรือเชื้อก่อโรคที่ไม่ใช่เชื้อแบคทีเรีย เช่น เชื้อรา แต่ปัจจุบันเทคนิคการเพาะเชื้อในเลือดมีการเปลี่ยนแปลงเป็นการใช้ automated continuous-monitoring blood culture systems นั้นสามารถทำให้เพาะเชื้อขึ้นได้ดีขึ้นรวมถึงเชื้อในกลุ่ม HACEK, Brucella spp. และเชื้อราในกลุ่ม candida แต่หากได้ยาต้านจุลชีพมาก่อนอาจเป็นสาเหตุให้ไม่สามารถเพาะเชื้อเหล่านี้ขึ้นได้²
   จากการศึกษาที่รพ.ศรีนครินทร์ปี พ.ศ. 2553 – 2555 โดยมีจุดประสงค์ในการหาเชื้อก่อโรคแบคทีเรียที่มาจากสัตว์พบว่ามีผู้ป่วยจำนวน 132 ราย ผู้ป่วยส่วนใหญ่อาศัยในชนบทและมีอาชีพเป็นเกษตรกรเลี้ยงสัตว์และทำนา มีผู้ป่วยที่พบเชื้อก่อโรคเพียง 60 ราย ซึ่งเชื้อส่วนใหญ่เป็นเชื้อกลุ่ม Streptococcus spp. ดังนั้นจึงพบผู้ป่วยที่ไม่ทราบเชื้อสาเหตุสูงถึง 72 ราย (ร้อยละ 54.5) ในจำนวนผู้ป่วยที่พบเชื้อก่อโรคนั้นพบจากการเพาะเชื้อในเลือดเพียงร้อยละ 22 เท่านั้น ส่วนที่เหลือต้องใช้วิธีทาง serology และการตรวจ PCR จากชิ้นเนื้อลิ้นหัวใจซึ่งได้จากการผ่าตัด สำหรับเชื้อแบคทีเรียที่มาจากสัตว์นั้นพบจำนวน 15 ราย (ร้อยละ 11.4) ซึ่งเกิดจาก Coxiella burnetii 5 ราย Bartonella henselae 4 ราย Streptococcus suis 4 ราย Erysipelothrix rhusiopathiae 1 ราย และ Campylobacter fetus 1 ราย ดังนั้น จากการศึกษานี้จึงอาจกล่าวได้ว่าแม้จะใช้วิธีการวินิจฉัยที่พัฒนามากขึ้น ยังคงพบสาเหตุของเชื้อก่อโรคในผู้ป่วยเพียง 60 รายจาก 132 รายเท่านั้น³ 
3. Nonbacterial thrombotic endocarditis เป็นภาวะที่พบ vegetation ที่ลิ้นหัวใจโดยเกิดจากการรวมกลุ่มของ fibrin และเกล็ดเลือดโดยไม่พบแบคทีเรียหรือกระบวนการอักเสบ พบได้ในโรคกลุ่ม autoimmune และโรคมะเร็ง

แนวทางการวินิจฉัย BCNE

1. การซักประวัติและตรวจร่างกาย การซักประวัติและข้อมูลทางระบาดวิทยาจะเป็นส่วนช่วยในการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุ เช่น ประวัติการได้ยาต้านจุลชีพมาก่อน ถึงแม้อาจเป็นระยะเวลาสั้นๆ แต่ยายังคงมีผลต่อการยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อในระยะยาว นอกจากนี้ยังมีข้อมูลทางระบาดวิทยาที่อาจช่วยในการหาสาเหตุของ BCNE ดังตารางที่ 1 ส่วนการตรวจร่างกายอาจไม่ช่วยในการบอกเชื้อสาเหตุ
   
   ตารางที่ 1 ระบาดวิทยาและเชื้อที่อาจเป็นสาเหตุของโรคติดเชื้อที่เยี่อบุหัวใจ
   
   
2. การเพาะเชื้อในเลือด สำหรับการเพาะเชื้อในเลือดนั้นหลังจากที่พัฒนามาใช้เป็นระบบ automate system ซึ่งใช้ในปัจจุบันพบว่า เชื้อก่อโรคนั้นสามารถเพาะขึ้นได้ รวมถึง HACEK, nutritional variant streptococci และ Candida โดยควรทำตามคำแนะนำของบริษัทผู้ผลิตคือ แนะนำให้ใส่เลือดประมาณ 10 มิลลิลิตรต่อขวดเพาะเชื้อ และควรส่งอย่างน้อย 3 ขวดเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการตรวจพบเชื้อก่อโรค 
3. การตรวจทาง serology แม้ส่วนใหญ่สาเหตุของ BCNE นั้นอาจเกิดจากการได้ยาต้านจุลชีพมาก่อน สาเหตุส่วนหนึ่งอาจเป็นจากเชื้อที่ไม่สามารถเพาะขึ้นในเลือดได้ ดังนั้น การส่งตรวจทาง serology อาจมีประโยชน์ในสถานที่มีห้องปฏิบัติการที่สามารถทำได้ ซึ่งการส่งตรวจควรทำในกรณีที่ผู้ป่วยมีปัจจัยเสี่ยงตามระบาดวิทยาโดยเฉพาะเชื้อที่มาจากในสัตว์
4. การตรวจเพาะเชื้อและการตรวจ molecular technique จากชิ้นเนื้อลิ้นหัวใจ การเพาะเชื้อจากลิ้นหัวใจ นั้นเป็นที่แนะนำแต่ผลการเพาะเชื้ออาจมีผลบวกลวงสูง ดังนั้น การแปลผลเพาะเชื้อควรต้องระมัดระวัง ส่วนการตรวจด้วย 16S ribosomal DNA (16S rDNA) จากการศึกษาพบว่าใน BCNE พบเชื้อก่อโรคได้ตั้งแต่ร้อยละ 60-100 และพบความจำเพาะถึงร้อยละ 77 – 100⁴ 

แนวทางการรักษา

ในการรักษาผู้ป่วยลิ้นหัวใจอักเสบติดเชื้อนั้นหากผู้ป่วยอาการคงที่ ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้รอผลเพาะเชื้อในเลือดก่อนให้ยาต้านจุลชีพ (empirical treatment) แต่หากมีภาวะแทรกซ้อนหรืออาการไม่คงที่ สามารถให้ยาต้านจุลชีพไปก่อนแล้วค่อยปรับหลังจากที่ทราบผลเพาะเชื้อ โดยมีแนวทางการเลือกยาต้านจุลชีพเพื่อรักษา BCNE ดังนี้⁵

• สำหรับ native valve และ late prosthetic valve infection (> 1 ปี หลังผ่าตัด) แนะนำให้ ampicillin + (flu)cloxacillin หรือ oxacillin + gentamicin หรือ ampicillin + gentamicin + cefotaxime/ceftriaxone
• สำหรับ prosthetic valve ภายใน 1 ปีหลังผ่าตัด แนะนำให้ vancomycin + gentamicin + rifampicin ส่วนแนวทางการผ่าตัดยังคงเหมือนโรคติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจที่เพาะเชื้อขึ้นได้ในเลือด

บทสรุป

BCNE ยังเป็นโรคที่ยากต่อการวินิจฉัย สาเหตุส่วนใหญ่มักเกิดจากการได้ยาต้านจุลชีพมาก่อน นอกจากนี้ยังเกิดจากแบคทีเรียที่โตช้าและเพาะขึ้นยาก แต่ปัจจุบันความก้าวหน้าทางการแพทย์ทำให้สามารถวินิจฉัยเชื้อก่อโรคได้มากขึ้นทั้งจากการตรวจด้วย serology และ molecular technique ทำให้การวินิจฉัยเชื้อก่อโรคเป็นไปได้มากขึ้นซึ่งจะส่งผลให้ประสบผลสำเร็จในการรักษามากยิ่งขึ้นตามมา

1. Madico GE, Rice PA. 16s-Ribosomal DNA to diagnose culture-negative endocarditis. Curr Infect Dis Rep 2008;10:280-6.
2. Petti CA, Bhally HS, Weinstein MP, et al. Utility of extended blood culture incubation for isolation of Haemophilus, Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella, and Kingella organisms: a retrospective multicenter evaluation. J Clin Microbiol 2006; 44:257–9.
3. Watt G, Pachirat O, Baggett HC, et al. Infective endocarditis in northeastern Thailand. Emerg Infect Dis. 2014 Mar;20(3):473-6.
4. Liesman RM, Pritt BS, Maleszewski JJ, et al. Laboratory Diagnosis of Infective Endocarditis. J Clin Microbiol. 2017;55:2599-2608.
5. Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The Task Force for the Management of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS), the European Association of Nuclear Medicine (EANM). Eur Heart J. 2015;36:3075-3128.