การใช้ dolutegravir ร่วมกับ rifampicin

ร.อ. นพ. คริส ฟูจิตนิรันดร์
สาขาวิชาอายุรศาสตร์โรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช กรมแพทย์ทหารอากาศ

บทความนี้ต้องการกล่าวถึงความเป็นไปได้ในการใช้ dolutegravir 50 mg วันละครั้ง (DTG 50 mg OD) ในผู้ติดเชื้อ HIV ที่กำลังได้รับการรักษาวัณโรคด้วย rifampicin (RIF)

DTG เป็นยากลุ่ม integrase strand transfer inhibitor (INSTI) ที่สำคัญเนื่องจากมีประสิทธิภาพในการกดไวรัส HIV สูง ผลข้างเคียงต่ำ เป็นยาหลักในแนวทางการรักษาการติดเชื้อ HIV ในปัจจุบันของไทยโดยแนะนำให้ใช้ DTG ร่วมกับ tenofovir (tonofovir disoproxil fumarate, TDF หรือ tenofovir alafenamide, TAF) และ lamivudine (3TC) หรือ emtricitabine (FTC) โดยควรใช้ยารวมเม็ดหรือ TLD⁽¹⁾ DTG ถูกย่อยสลาย (metabolize) ด้วยเอนไซม์ uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) เป็นหลัก แต่ก็เป็น substrate ของ cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) และ P-glycoprotein ด้วย⁽²⁾ ส่วน rifampicin (RIF) เป็น inducer ของทั้ง CYP3A4, UGT และ P-glycoprotein⁽³⁾ การใช้ DTG ร่วมกับ RIF จึงส่งผลให้ระดับ DTG ลดต่ำลง การศึกษาในอาสาสมัครสุขภาพดีพบว่าเมื่อให้ rifampicin ร่วมกับ DTG 50 mg BID พบว่าระดับ DTG ต่ำลง คือมีค่า AUC (area under the curve), Cmax (maximum concentration) และ C_trough (trough concentration, ระดับยาก่อนให้ยา dose ถัดไป) ลดลงร้อยละ 54, 43 และ 72 ตามลำดับเมื่อเทียบกับการใช้ DTG 50 mg BID เดี่ยว ๆ แต่ก็ยังสูงกว่า C_max, AUC และ C_trough ของ DTG 50 mg OD ร้อยละ 18, 33 และ 22 ตามลำดับ⁽⁴⁾ แนวทางการรักษาจึงแนะนำให้ใช้ DTG 50 mg BID เมื่อต้องให้ร่วมกับ RIF^{(1, 5)} ซึ่งแม้ผู้ป่วยต้องรับประทานยาจำนวนเม็ดมากขึ้น (TLD 1 เม็ดและ DTG อีก 1 เม็ด คนละเวลา) แต่ก็มักทนต่อ DTG 50 mg BID ได้ดี เนื่องจากมีผลข้างเคียงไม่ต่างกับ DTG 50 mg OD มากนัก⁽⁶⁾ อย่างไรก็ตามปัจจุบันมีข้อมูลทั้งจากการศึกษา population pharmacokinetic และการศึกษาทางคลินิกที่พบว่า DTG 50 mg OD ก็อาจมีประสิทธิภาพเพียงพอในการกดปริมาณ HIV แม้เมื่อให้ร่วมกับ rifampicin

เริ่มต้นจากการศึกษาแบบ retrospective cohort เมื่อปี 2019 ในผู้ติดเชื้อ HIV ร่วมกับวัณโรค 1,225 คนในบอตสวานา มีผู้ป่วย 739 คนได้รับ RIF ร่วมกับ DTG ในจำนวนนี้ 322 คน (ร้อยละ 43.6) ได้ DTG 50 mg OD และ 390 คน (ร้อยละ 52.8) ได้ DTG 50 mg BID ผู้ป่วยส่วนใหญ่มี CD4 lymphocyte น้อยกว่า 350 cells/mL พบว่าผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มสามารถกดไวรัสได้สำเร็จ (viral suppression, HIV-VL< 400 copies/mL) ได้ไม่ต่างกันคือร้อยละ 95.3 และ 94.9 สำหรับ DTG 50 mg OD และ BID ตามลำดับ ผลการศึกษาสนับสนุนว่า DTG 50 mg OD น่าจะเพียงพอในการรักษาผู้ติดเชื้อ HIV ที่ได้รับ RIF ร่วมด้วย⁽⁷⁾ แต่ก็เช่นเดียวกับการศึกษาแบบย้อนหลังโดยทั่วไปที่ไม่สามารถอธิบายความสัมพันธ์เชิงสาเหตุได้ดีพอจึงต้องการการศึกษารูปแบบอื่นดังจะกล่าวถึงต่อไป

การศึกษาแบบ population pharmacokinetics (PK) เมื่อปี 2023 ในผู้ติดเชื้อ HIV ร่วมกับวัณโรค 44 คนในยูกันดา ศึกษาระดับ DTG เมื่อให้ร่วมกับ RIF จากนั้นจึงสร้างแบบจำลองด้วย Monte Carlo simulation พบว่าทุกครั้งที่ AUC ของ RIF เพิ่มขึ้น 10 mg.h/L ส่งผลให้ bioavailability ของ DTG ลดลงร้อยละ 2.3 ส่วนข้อมูลจากการสร้างแบบจำลองพบว่าค่า C_trough ของ DTG 50 mg OD ต่ำกว่า BID อย่างไรก็ตามร้อยละ 92 ของกลุ่ม DTG 50 mg OD ยังคงมี C_trough สูงกว่า 0.064 mg/L ซึ่งเป็นค่า protein-adjusted 90% inhibitory concentration (PA-IC₉₀) ที่สัมพันธ์กับประสิทธิภาพในการฆ่าเชื้อ HIV ของ DTG ผู้วิจัยเห็นว่าข้อมูลนี้อธิบายผลการศึกษาจากบอตสวานาที่ DTG 50 mg OD ก็ให้ผลการรักษาที่ดี⁽⁸⁾

ในไทยมีการศึกษาทางคลินิกแบบ randomized, open-label เมื่อปี 2022 ในผู้ติดเชื้อ HIV ร่วมกับวัณโรค 40 คนเพื่อศึกษา PK และประสิทธิภาพของ DTG เมื่อให้คู่กับ RIF ผู้ป่วยได้รับ RIF และถูกสุ่มให้ DTG 50 mg OD หรือ BID โดยให้รับประทานพร้อมอาหาร (เนื่องจากเพิ่ม AUC ของ DTG ได้ร้อยละ 33-66) ผู้ป่วยส่วนใหญ่มี CD4 lymphocyte น้อยกว่า 200 cells/mL น้ำหนัก 60 kg และมี median HIV-VL 4.9 log กว่าร้อยละ 43 ของผู้ป่วยมี HIV-VL มากกว่า 100,000 copies/mL การศึกษา PK ของ DTG พบว่า DTG 50 mg OD มีค่า C_max, AUC และ C_trough ต่ำกว่า DTG 50 mg BID และมีสัดส่วนของผู้ที่มี C_trough  มากกว่า 0.064 mg/L (PA-IC₉₀) จำนวน 14 คน คิดเป็นร้อยละ 70 ส่วน DTG 50 mg BID มี C_trough เกินค่า PA-IC₉₀ จำนวน 19 คน คิดเป็นร้อยละ 95 อย่างไรก็ตามเมื่อติดตามไป 48 สัปดาห์ผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มกดไวรัสได้สำเร็จ (HIV-VL< 40 copies/mL) ไม่ต่างกันคือกลุ่มละ 18 คนทั้งคู่ คิดเป็นร้อยละ 90 แม้จะเป็นการศึกษาขนาดเล็กแต่ผู้ป่วยที่เข้าการศึกษาก็มีลักษณะเหมือนผู้ป่วยที่พบในเวชปฏิบัติ⁽⁹⁾ การศึกษานี้สนับสนุนการใช้ DTG 50 mg OD

จนไม่นานมานี้ มีการศึกษาแบบ randomized, double-blind, non-comparative, placebo-controlled ระยะ 2b (phase 2b) ชื่อ RADIANT-TB เผยแพร่ในปี 2023 ศึกษาการกดไวรัสได้สำเร็จ (viral suppression, HIV-VL< 50 copies/mL) ในผู้ติดเชื้อ HIV และวัณโรคที่ได้รับ RIF ร่วมกับ DTG 50 mg BID (53 คน) หรือ DTG 50 mg OD (55 คน) การศึกษาทำในเมืองเคปทาวน์ ประเทศแอฟริกาใต้ ระหว่างปี 2019-2021 ผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งของแต่ละกลุ่มมี CD4 lymphocyte น้อยกว่า 200 cells/mL และกว่าร้อยละ 60 มี HIV-VL มากกว่า 100,000 copies/mL เมื่อติดตามไป 24 สัปดาห์พบว่า กลุ่ม DTG 50 mg BID กดไวรัสสำเร็จ 43 จาก 51 คน คิดเป็นร้อยละ 84 (ตาม per protocol analysis) กลุ่ม DTG 50 mg OD กดไวรัสสำเร็จ 44 จาก 52 คนคิดเป็นร้อยละ 85 และที่ 48 สัปดาห์ กลุ่ม DTG 50 mg BID กดไวรัสสำเร็จร้อยละ 72 ส่วนกลุ่ม DTG 50 mg OD กดไวรัสสำเร็จร้อยละ 76 แต่เมื่อวิเคราะห์แบบ modified intention to treat สัดส่วนผู้ที่กดไวรัสสำเร็จจะต่ำลงดังแสดงในตาราง ผู้วิจัยจึงสรุปว่าการกดไวรัสสำเร็จในผู้ที่ได้ DTG 50 mg OD ร่วมกับ RIF อยู่ในระดับที่ยอมรับได้ (acceptable) และการเพิ่ม DTG เป็นวันละ 2 ครั้งอาจไม่จำเป็น ส่วนการกดไวรัสสำเร็จซึ่งต่ำลงที่ 48 สัปดาห์ ผู้วิจัยอธิบายว่าเกิดจากการนัดรับยาห่างถึง 6 เดือนในช่วงการระบาดของ COVID-19 ทำให้ความร่วมมือในการรักษา (compliance) ลดลง อย่างไรก็ตามไม่พบการดื้อยา DTG ในผู้ที่กดไวรัสไม่สำเร็จ (virological failure) ซึ่งบ่งว่าการกลายพันธุ์ดื้อยา DTG เกิดได้ยาก (high genetic barrier to resistance)⁽⁶⁾ ซึ่งต่างจากการศึกษาก่อนหน้าที่มีการดื้อ raltegravir เมื่อให้คู่กับ RIF แล้วไม่สามารถกดไวรัสได้สำเร็จ⁽¹⁰⁾ RADIANT-TB ยังมีส่วนที่ศึกษา PK ของ DTG กับ RIF ด้วย พบว่ากลุ่มที่ได้ DTG 50 mg BID มีสัดส่วนของผู้ที่มีระดับ DTG สูงกว่า PA-IC₉₀ มากกว่ากลุ่ม DTG 50 mg OD แต่หากตัดผู้เข้าร่วมวิจัยที่น่าจะรับประทานยาอย่าง poor compliance (ผู้ที่ระดับ DTG ต่ำกว่า limit of quantification) ออก พบว่าที่ 24 และ 48 สัปดาห์นั้น กลุ่ม DTG 50 mg OD ทุกคนมี C_trough มากกว่าค่า PA-IC₉₀⁽⁶⁾

แม้ผลลัพธ์ทางคลินิกของทั้งการศึกษาในไทยและ RADIANT-TB จะออกมาว่าการกดไวรัสสำเร็จดูไม่ต่างกันระหว่าง 2 กลุ่ม แต่เรื่องระดับ DTG ที่มีโอกาสต่ำกว่า PA-IC₉₀ ในกลุ่ม DTG 50 mg OD ซึ่งแม้จะไม่ได้พบมาก แต่ก็ดูเป็นประเด็นที่น่ากังวล อย่างไรก็ตามการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า DTG สามารถจับกับเอนไซม์ integrase ได้นานมาก โดยมีค่าครึ่งชีวิตของการแยกจากเอนไซม์ (dissociative half-life) นานถึง 71 ชั่วโมงซึ่งนานกว่า raltegravir (8.8 ชั่วโมง) และ elvitegravir (2.7 ชั่วโมง) อย่างมาก⁽¹¹⁾ จึงเป็นไปได้ว่า DTG ยังคงสามารถออกฤทธิ์ยังยั้ง HIV ได้แม้ระดับยาจะต่ำกว่า PA-IC₉₀⁽⁸⁾

ข้อมูลจากการศึกษาเหล่านี้พอจะสรุปได้ว่า DTG 50 mg OD อาจเพียงพอในการใช้ร่วมกับ RIF ในผู้ติดเชื้อ HIV ทั้งนี้ข้อจำกัดสำคัญของการศึกษาเหล่านี้คือขนาดของการศึกษาที่เล็กและอาจไม่ได้รวมผู้ป่วยที่มีลักษณะอื่น ๆ เช่น น้ำหนักเกิน ตั้งครรภ์ ผู้ป่วยเด็ก หรือผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ดื้อยา DTG เป็นที่น่าติดตามว่าแนวทางการรักษาในอนาคตจะแนะนำการใช้ DTG กับ RIF อย่างไร ส่วนยากลุ่ม rifamycin ชนิดอื่น ๆ เช่น rifapentine สัปดาห์ละครั้ง และ rifabutin สามารถให้ร่วมกับ DTG 50 mg OD ได้ไม่ต้องเพิ่มขนาดยา⁽⁵⁾

ตารางแสดงสัดส่วนผู้ป่วยที่กดไวรัสเร็จแสดงเป็นร้อยละและ 95% confidential interval จากการศึกษา RADIANT-TB

1. Ruxrungtham K CK, Chetchotisakd P, Chariyalertsak S, Kiertburanakul S, Putacharoen O, et al. Thailand National Guidelines on HIV/AIDS Treatment and Prevention 2021/2022. Nonthaburi: Division of AIDS and STIs, Department of Disease Control; 2022.
2. Cottrell ML, Hadzic T, Kashuba AD. Clinical pharmacokinetic, pharmacodynamic and drug-interaction profile of the integrase inhibitor dolutegravir. Clin Pharmacokinet. 2013;52(11):981-94.
3. Chen J, Raymond K. Roles of rifampicin in drug-drug interactions: underlying molecular mechanisms involving the nuclear pregnane X receptor. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials. 2006;5(1):3.
4. Dooley KE, Sayre P, Borland J, Purdy E, Chen S, Song I, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of the HIV integrase inhibitor dolutegravir given twice daily with rifampin or once daily with rifabutin: results of a phase 1 study among healthy subjects. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2013;62(1):21-7.
5. Adolescents PoAGfAa. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV. Department of Health and Human Services 2022 [cited 2024 20 April]. Available from: https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-arv/drug-interactions-insti?view=full.
6. Griesel R, Zhao Y, Simmons B, Omar Z, Wiesner L, Keene CM, et al. Standard-dose versus double-dose dolutegravir in HIV-associated tuberculosis in South Africa (RADIANT-TB): a phase 2, non-comparative, randomised controlled trial. The lancet HIV. 2023;10(7):e433-e41.
7. Modongo C, Wang Q, Dima M, Matsiri O, Kgwaadira B, Rankgoane-Pono G, et al. Clinical and Virological Outcomes of TB/HIV Coinfected Patients Treated With Dolutegravir-Based HIV Antiretroviral Regimens: Programmatic Experience From Botswana. Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). 2019;82(2):111-5.
8. Kengo A, Nabisere R, Gausi K, Musaazi J, Buzibye A, Omali D, et al. Dolutegravir pharmacokinetics in Ugandan patients with TB and HIV receiving standard- versus high-dose rifampicin. 2023;67(11):e0043023.
9. Anchalee Avihingsanon TU, Sivaporn Gatechompol, Jiratchaya Sophonphan, Stephen J Kerr, Hay Mar Su Lwin, Sasiwimol Ubolyam, Prachya Chaiyahong, Noppadol Wacharachaisurapol, Pajaree Chariyavilaskul, YS Cho YS, JG Shin, and HIV-NAT 254 study team. Pharmacokinetic and 48 week Efficacy of Once-Daily vs Twice-Daily Dolutegraviramong patients with Human Immunodeficiency virus/Tuberculosis coinfection receiving rifampicin based tuberculosis therapy: A Randomized control trial. AIDS; 29 July-24 August, 2022; Montreal, Canada.
10. De Castro N, Marcy O, Chazallon C, Messou E, Eholié S, N’Takpe J B, et al. Standard dose raltegravir or efavirenz-based antiretroviral treatment for patients co-infected with HIV and tuberculosis (ANRS 12 300 Reflate TB 2): an open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. The Lancet Infectious diseases. 2021;21(6):813-22.
11. Hightower KE, Wang R, Deanda F, Johns BA, Weaver K, Shen Y, et al. Dolutegravir (S/GSK1349572) exhibits significantly slower dissociation than raltegravir and elvitegravir from wild-type and integrase inhibitor-resistant HIV-1 integrase-DNA complexes. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2011;55(10):4552-9.