Endocrino-Travelogy @กรุงสต๊อกโฮล์ม (Stockholm)

ผศ. พญ. นิพาวรรณ ไวศยะนันท์
หน่วยวิชาระบบต่อมไร้ท่อ ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

บทความนี้ อยากนำเสนอเรื่องราวของต่อมไร้ท่อผ่านเมืองท่องเที่ยวที่สัมพันธ์กัน ครั้งนี้คือ กรุงสต็อกโฮล์ม (Stockholm) เมืองหลวงของประเทศสวีเดน

กรุงสต็อกโฮล์ม ตั้งอยู่บนหมู่เกาะ 14 เกาะ ที่โอบล้อมด้วยทะเลบอลติกและทะเลสาบมาลาเรน  เมืองนี้ขึ้นชื่อเรื่องความงามแบบสแกนดิเนเวีย ด้วยสถาปัตยกรรมอันงดงาม พิพิธภัณฑ์ชั้นนำ และธรรมชาติที่อุดมสมบูรณ์ กรุงสต็อกโฮล์มจึงเป็นจุดหมายปลายทางยอดนิยมแห่งหนึ่งสำหรับนักท่องเที่ยวจากทั่วทุกมุมโลก หากมีโอกาสมาเยือนกรุงสต็อกโฮล์ม อย่าลืมแวะชมสถานที่สำคัญ ดังนี้

พระราชวังหลวง (Stockholm Palace): พระราชวังหลวงเป็นที่ประทับของพระราชวงศ์สวีเดนและเป็นสถานที่ทรงงานหลักของพระมหากษัตริย์ พระบรมวงศานุวงศ์ และราชสำนัก ตั้งอยู่บนเกาะสตัดสโฮลเมิน ในย่านกัมลาสตานของสต็อกโฮล์ม พระราชวังหลวงสต็อกโฮล์มสร้างขึ้นในศตวรรษที่ 17 ใช้เวลาก่อสร้างนานกว่า 60 ปี และได้รับการยกย่องว่าเป็นหนึ่งในพระราชวังที่ใหญ่ที่สุดในยุโรป โดยมีห้องมากกว่า 600 ห้อง อาคารมีความโดดเด่นของสถาปัตยกรรมบาโรก มีการออกแบบที่หรูหราและโอ่อ่า ประดับประดาด้วยงานประติมากรรม จิตรกรรมฝาผนัง และงานโลหะ ปัจจุบันยังจัดงานสำคัญ เช่น งานเลี้ยงพระราชทาน พิธีมอบรางวัลโนเบล เป็นต้น นอกจากการเยี่ยมชมอาคารภายในแล้ว นักท่องเที่ยวสามารถเฝ้ารอชมการแปรขบวนผลัดเปลี่ยนเวรยามตามเวลาได้อีกด้วย

พิพิธภัณฑ์วาซา (Vasa Museum): เป็นพิพิธภัณฑ์ที่สร้างขึ้นครอบที่ตั้งของเรือรบวาซา ตั้งอยู่บนเกาะ Djurgården ในกรุงสต็อกโฮล์ม เปรียบเสมือนหลุมเวลาที่พาย้อนกลับไปสัมผัสเรื่องราวอันน่าทึ่งของเรือรบหลวงวาซา (Vasa) เรือรบขนาดมหึมาที่ถูกสร้างด้วยความมุ่งมั่นจะเป็นเรือรบที่ทรงพลังที่สุดในยุโรป แต่ด้วยการออกแบบที่ไม่สมดุล เรือรบวาซาจึงพลิกคว่ำและจมลงสู่ก้นทะเลในทริปแรกหลังออกทะเลได้เพียง 20 นาที เรือได้รับการกู้ขึ้นมาในปี ค.ศ. 1961 หลังจากอยู่ใต้ทะเลบอลติกยาวนานกว่า 300 ปี และได้รับการบูรณะจนอยู่ในสภาพที่สมบูรณ์

เมื่อเข้าชมพิพิธภัณฑ์วาซา อยากให้ใช้เวลาสักหน่อยเพื่อสัมผัสบรรยากาศและความยิ่งใหญ่ของเรือรบในอดีต เพราะเรือรบวาซามีขนาดสูงเท่าตึก 5 ชั้น ประดับประดาด้วยรูปปั้นแกะสลักอันวิจิตรบรรจงซึ่งแสดงถึงความยิ่งใหญ่ของราชวงศ์สวีเดน นักท่องเที่ยวสามารถเดินวนรอบเพื่อชมเรือได้อย่างใกล้ชิด มีลิฟต์อำนวยความสะดวกด้วย อย่าลืมใช้เวลาชื่นชมเรื่องราวของเรือรบวาซา ตั้งแต่การออกแบบ การก่อสร้าง การเดินทางอันแสนสั้น จนถึงการค้นพบและบูรณะเรือ และเรียนรู้วัฒนธรรมความเป็นอยู่ยุคนั้นผ่าน เครื่องแต่งกาย อาวุธ และโบราณวัตถุต่าง ๆ ที่พบบนเรือ เรียนรู้บทเรียนสำคัญเกี่ยวกับความมุทะลุและความประมาท โดยส่วนตัวชื่นชมว่านำเสนออกมาได้ดีและได้แง่คิดกลับมาใช้ชีวิตอีกด้วย

ย่านเมืองเก่า (Gamla Stan): ย่านเมืองเก่าเป็นย่านที่เก่าแก่ที่สุดกว่า 700 ปี ซึ่งเป็นเสน่ห์ดั้งเดิมของสต็อกโฮล์ม ที่นี่เต็มไปด้วยถนนหินปู ตรอกซอกซอยคดเคี้ยว และอาคารสีสันสดใสสไตล์ยุคกลาง โดยสามารถเดินเล่น มีมุมถ่ายรูปคูล ๆ หรือเดินช้อปปิ้งของกระจุกกระจิก สินค้าแฮนด์เมด ของที่ระลึก และของตกแต่งบ้าน หิวเมื่อไรก็แวะเพราะถนนเต็มไปด้วยร้านอาหารและคาเฟ่ สามารถเดินลัดเลาะจากพระราชวังหลวงสต็อกโฮล์ม ผ่านมายังโบสถ์ Storkyrkan ซึ่งเป็นโบสถ์คริสต์ที่เก่าแก่ที่สุดในสต็อกโฮล์ม เข้าสู่จัตุรัส Stortorget จัตุรัสใจกลาง Gamla Stan และพิพิธภัณฑ์โนเบลยู่ใกล้ ๆ นั้นเอง เคล็ดลับอย่าลืมสวมรองเท้าที่ใส่สบาย เพราะต้องเดินเยอะ เตรียมเงินสดเผื่อไว้ เพราะบางร้านค้าไม่รับบัตรเครดิต

พิพิธภัณฑ์โนเบล: เปรียบเสมือนประตูสู่โลกแห่งความรู้และแรงบันดาลใจ ที่นี่ไม่ใช่แค่สถานที่จัดแสดงรางวัลอันทรงเกียรติ แต่เป็นแหล่งรวบรวมเรื่องราวการค้นพบทางวิทยาศาสตร์ที่เปลี่ยนแปลงโลก โดยเฉพาะด้านการแพทย์ ซึ่งเป็นหนึ่งในหกหัวใจสำคัญของรางวัลโนเบล เช่น ค.ศ. 1902 Robert Koch ได้รับรางวัลโนเบลจากการค้นพบเชื้อแบคทีเรียที่เป็นสาเหตุของโรคไข้ทรพิษ โรคคอตีบ และโรคแอนแทรกซ์ ค.ศ. 1923 Frederick Banting และ Richard MacLeod ได้รับรางวัลโนเบลจากการค้นพบอินซูลิน เปลี่ยนคำสาปจากการเป็นโรคเบาหวานชนิดที่ 1 แล้วต้องตายแน่นอนให้เป็นโรคที่สามารถรักษาได้   ค.ศ. 1945 Alexander Fleming, Howard Florey และ Ernst Chain ได้รับรางวัลโนเบลจากการค้นพบยาปฏิชีวนะ penicillin ที่ช่วยชีวิตผู้คนนับล้าน เป็นต้น รางวัลโนเบลนี้ถูกริเริ่มโดย Alfred Nobel ซึ่งเป็นนักเคมีและวิศวกรชาวสวีเดน ในปี 1895 ก่อนที่จะเสียชีวิตลง โดยมีการมอบรางวัลเป็นครั้งแรกในปี 1901 โดยมูลนิธิ Nobel Foundation โดยรางวัลตอนเริ่มต้นนั้น ประกอบไปด้วย 5 สาขา คือ Physics, Chemistry, Physiology หรือ Medicine, Literature และ Peace ส่วนสาขาที่  6 ที่เพิ่มในภายหลังคือสาขา Economic Sciences

ศาลาว่าการเมือง (Stockholm City Hall): ศาลาว่าการเมืองเป็นอาคารที่โดดเด่นที่สุดแห่งหนึ่งของกรุงสต็อกโฮล์ม ที่นี่เป็นที่ตั้งของห้องโถงทองคำ (golden hall) ซึ่งตกแต่งด้วยโมเสกทองคำกว่า 18 ล้านชิ้นบันทึกเป็นรูปภาพประวัติศาสตร์สวีเดน และห้องโถงน้ำเงิน (blue hall) ซึ่งไม่มีสีน้ำเงินซักนิด เพราะสถาปนิกเกิดเปลี่ยนใจไม่ทาสีหลังจากเห็นแสงแดดทอดลงบนก้อนอิฐแดงนับหมื่นชิ้น ซึ่งโถงนี้ใช้เป็นที่จัดงานมอบรางวัลโนเบลทุกปี

เอ๊ะ.. แล้วกรุงสต็อกโฮล์มเกี่ยวข้องกับโรคต่อมไร้ท่ออย่างไร การเปลี่ยนโลกของการรักษาเบาหวานเกิดขึ้นที่นี่ ย้อนกลับไปในปี ค.ศ. 2015 ผลการศึกษาของ EMPAREG-OUTCOME ได้ถูกประกาศขึ้นในงาน EASD ณ กรุงสต็อกโฮล์มแห่งนี้นี่เอง EMPAREG-OUTCOME เป็นการศึกษาทางคลินิกในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 กว่า 7,000 คน โดยทุกคนเคยมีโรคเกี่ยวกับ cardiovascular disease แล้ว เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยา Empagliflozin ซึ่งเป็นยากลุ่ม Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors กับยาหลอก โดยวัตถุประสงค์แรกเพียงเพื่อพิสูจน์ความปลอดภัยของยาเท่านั้น แต่ผลลัพธ์ที่ได้นั้นน่าทึ่ง! และเป็นครั้งแรกที่ตัวยาเบาหวานสามารถแสดงการลด major adverse cardiovascular events (MACE: cardiovascular death, non-fatal stroke, or non-fatal myocardial infarction) และลดอัตราตายได้ กล่าวคือ ยา Empagliflozin ลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจและหลอดเลือด 27% ลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ 14% ลดความเสี่ยงของการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลจากภาวะหัวใจล้มเหลว 32% ลดความเสี่ยงของไตวาย 35% และลดความเสี่ยงของการตัดขา 49% อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

การศึกษาลำดับถัดมาของยากลุ่ม SGLT-2 inhibitor กับ cardiovascular outcome ได้แก่ Canagliflozin ใน CANVAS Program และ Dapagliflozin ใน DECLARE-TIMI 58 โดยการศึกษา DECLARE-TIMI 58 ของยา Dapagliflozin มีประชากรเข้าร่วมการศึกษามากที่สุดถึง 17,000 คน โดยเป็นผู้ป่วยเบาหวานที่มีความเสี่ยงสูง (60%) หรือเคยเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือดมาก่อน (40%) ซึ่งคล้ายกับลักษณะผู้ป่วยเบาหวานในคลินิกเวชปฏิบัติทั่วไป และภาพรวมประชากรในการศึกษานี้มีความเสี่ยงน้อยกว่า EMPAREG-OUTCOME  ซึ่งอาจส่งผลให้ผลการศึกษาแสดงว่า  Dapagliflozin สามารถลด MACE ได้แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ  อย่างไรก็ตาม ผลรวมของ CV death หรือ hospitalization for heart failure (HHF) ของกลุ่มที่ได้ยา Dapagliflozin ลดลง 17% อย่างมีนัยสำคัญสอดคล้องกันกับยา SGLT-2 inhibitor ตัวอื่น โดยเด่นชัดในการลด HHF ที่ 27% และไม่แตกต่างกันระหว่างผู้ที่มีหรือไม่มีประวัติหัวใจล้มเหลวมาก่อน ส่วนผลดีต่อไตนั้น dapagliflozin ลดผลรวมต่อไตเสื่อม การบำบัดทดแทนไต และอัตราตายจากโรคไตได้ถึง 47% ส่วนผลการศึกษาจาก CANVAS program นั้นเป็นไปในแนวทางเดียวกับ EMPAREG-OUTCOME ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 เปรียบเทียบผลการศึกษาหลักจากการศึกษา CVOT ของยา SGLT2 inhibitors* Progression to macroalbuminuria. Later analysis; 44% reduction in the risk of doubling of serum creatinine, initiation of RRT, or renal death.
** Sustained 40% reduction in eGFR, progression to end-stage renal disease (ESRD), or renal death.
*** Sustained decline in eGFR by ≥40% to <60 mL/min/1.73 m², end-stage renal disease (ESRD), or renal death.
Abbreviations: CV = cardiovascular; CVD; cardiovascular disease; CVOT = cardiovascular outcome trial; DKA = diabetic ketoacidosis; HHF = hospitalization for heart failure; MACE = major adverse cardiovascular events; MI = myocardial infarction.

ผลข้างเคียง หรือข้อควรระวังในการใช้ยา SGLT-2 inhibitors ได้แก่ การเกิด genital tract infection และ urinary tract infection โดยเฉพาะในผู้ที่มีความเสี่ยงสูง เช่น neurogenic bladder เนื่องจากมีการขับน้ำตาลออกทางปัสสาวะ แพทย์เวชปฏิบัติจึงควรให้คำแนะนำในผู้ที่เริ่มใช้ยาถึงการรักษาความสะอาดของอวัยวะเพศและเมื่อมีอาการผิดปกติบริเวณนี้ให้รีบแจ้งแพทย์ เพราะหลายครั้งที่ผู้ป่วยไม่คิดว่าเกี่ยวข้องกัน และมีรายงานอัตรายถึง Fournier gangrene ได้⁽⁴⁾ ในการเริ่มใช้ยา SGLT-2 inhibitors ควรระวังการแห้งน้ำ อาจพิจารณาการลดขนาดยาขับปัสสาวะเมื่อใช้ยานี้ ส่วน eGFR อาจลดลงเล็กน้อยคล้ายยากลุ่ม RAAS blockage เมื่อเริ่มต้นใช้ยา SGLT-2 inhibitors จากหลายกลไก เช่น การลด glomerular pressure แต่ในระยะยาวจะช่วยชะลออัตราการเสื่อมลงของไต⁽⁵⁾ ข้อควรระวังอีกประการหนึ่งคือ การเกิด DKA แพทย์เวชปฏิบัติควรหลีกเลี่ยงการใช้ยาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 หรือผู้ที่มี intrinsic insulin depletion และควรหยุดยานี้ 48 – 72 ชั่วโมงเมื่อผู้ป่วยต้องอดน้ำหรือมีภาวะแห้งน้ำ เช่น ต้องเข้ารับการผ่าตัด ต้องแข่งขันวิ่งมาราธอน เป็นต้น จะเห็นได้ว่าผลข้างเคียงของยา SGLT-2 inhibitors น้อยซึ่งสามารถระวังและป้องกันได้

จากการประกาศผลการศึกษาวันนั้นเอง ณ กรุงสต็อกโฮล์ม การเปลี่ยนแปลงแนวทางการรักษาเบาหวานได้เกิดขึ้น จากเป้าหมายเพียงการลดระดับน้ำตาลเป็นการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด ความเสี่ยงต่อภาวะหัวใจวาย และผลแทรกซ้อนของไตในผู้ป่วยเบาหวานด้วยยากลุ่ม SGLT-2 inhibitors โดยเฉพาะผู้ป่วยเบาหวานที่มีความเสี่ยงสูง

นอกจากนี้ เนื่องจากการออกฤทธิ์ของยา SGLT-2 inhibitors ไม่ผ่านกลไกเกี่ยวกับอินซูลิน และผลประโยชน์ที่ได้ทางด้านหัวใจและไตนั้น ไม่สัมพันธ์กับระดับน้ำตาลที่ลดลง ยา Empagliflozin และ Dapagliflozin จึงมีการศึกษาขยายวงกว้างมากขึ้นไปยังผู้ที่มีภาวะหัวใจวายเรื้อรังและผู้ที่มีภาวะไตเสื่อมโดยรวบรวมทั้งผู้ที่มีโปรตีนรั่วในปัสสาวะและผู้ที่อัตรากรองของไต (eGFR) เสื่อมลงโดยที่ไม่มีโรคเบาหวาน ซึ่งผลการศึกษาทุกการศึกษาสอดคล้องไปในทางเดียวกันว่าผู้ป่วยที่ได้รับยา SGLT-2 inhibitors ได้ประโยขน์ทั้งการลดอัตราตายจากโรคหัวใจและหลอดเลือดและลดภาวะหัวใจวาย รวมทั้งลดการเสื่อมลงของไตอีกด้วย รายละเอียดดังแสดงในตารางที่ 2 ดังนั้น คำแนะนำเวชปฏิบัติจึงขยายข้อบ่งชี้การใช้ยา SGLT-2 inhibitors ที่มีหลักฐานทางการแพทย์ในผู้ป่วยภาวะหัวใจวายทุกระดับการบีบตัว และผู้ป่วยภาวะไตเสื่อมโดยไม่จำเป็นต้องเป็นโรคเบาหวาน คำแนะนำให้เริ่มการใช้ยา SGLT-2 inhibitors ได้จนถึง eGFR > 20 mL/min/1.73 m² หากใช้ยาอยู่แต่มี eGFR ลดลงยังคงให้ใช้ยาต่อได้จนถึงการบำบัดทดแทนไต

ตารางที่ 2 แสดงการศึกษายา SGLT-2 inhibitors ในภาวะหัวใจวายเรื้อรังและภาวะไตเสื่อมAbbreviations: CKD = chronic kidney disease; CV = cardiovascular; eGFR = estimated glomerular filtration rate; HF = heart failure; HFmrEF = heart failure with mildly reduced ejection fraction; HFpEF = heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF = heart failure with mildly reduced ejection fraction; RRR = relative risk reduction; SGLT-2 = sodium-glucose cotransporter-2.

สรุป

ยา SGLT-2 inhibitors ปัจจุบันมีข้อบ่งชี้มากมายในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงของโรคเบาหวาน โรคหัวใจ และโรคไต โดยที่มีผลข้างเคียงน้อยซึ่งสามารถระวังและป้องกันได้ หากมาเยือนกรุงสต็อกโฮล์มคราใด ก็คงจะคิดถึงจุดเริ่มต้นการเปลี่ยนแปลงการรักษาเบาหวาน นำไปสู่การใช้ยา SGLT-2 inhibitors ที่หลากหลายในปัจจุบัน

1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.
3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57.
4. Hu Y, Bai Z, Tang Y, Liu R, Zhao B, Gong J, et al. Fournier Gangrene Associated with Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Pharmacovigilance Study with Data from the U.S. FDA Adverse Event Reporting System. J Diabetes Res. 2020;2020:3695101.
5. Palmer BF, Clegg DJ. Kidney-Protective Effects of SGLT2 Inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol. 2023;18(2):279-89.
6. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
7. Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24.
8. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet. 2020;396(10254):819-29.
9. Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-61.
10. Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98.
11. Vaduganathan M, Docherty KF, Claggett BL, Jhund PS, de Boer RA, Hernandez AF, et al. SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet. 2022;400(10354):757-67.
12. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.
13. The E-KCG, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-27.