IDSA Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections V.2

รศ. พญ. เกษวดี ลาภพระ
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

นพ. บุศย์ วรศักดาพิศาล
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

ปัจจุบันเชื้อดื้อยานับเป็นปัญหาที่มีความสำคัญมากในทุกประเทศทั่วโลก จากการรวบรวมข้อมูลของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคของสหรัฐอเมริกา (Center of disease control and prevention, U.S. CDC) ระหว่างปี ค.ศ. 2012 – 2017 พบว่า เชื้อดื้อยาเป็นสาเหตุของการติดเชื้อในผู้ป่วยมากกว่า 2.8 ล้านรายต่อปี และเป็นสาเหตุการตาย มากกว่า 35,000 รายต่อปี โดยในเดือนกันยายน ค.ศ. 2020 สมาคมโรคติดเชื้อแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา (The Infectious Diseases Society of America, IDSA) ได้ออกแนวทางการให้ยาปฏิชีวนะสำหรับรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบดื้อยา ฉบับที่ 1 ซึ่งกล่าวถึงแบคทีเรียแกรมลบดื้อยา 3 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มเอนเทอโรแบคทีราเลซที่สร้างเอนไซม์บีตา-แลคทาเมสชนิดฤทธิ์ขยาย (Extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales; ESBL-E) กลุ่มเอนเทอโรแบคทีราเลซที่ดื้อยากลุ่มคาร์บาพีเนม (Carbapenem-Resistant Enterobacterales; CRE) และเชื้อสูโดโมแนส แอรูจิโนซาที่ดื้อยาและรักษายาก (Difficult-to-treat resistance-Pseudomonas aeruginosa, DTR-P. aeruginosa) มาแล้วนั้น ต่อมาในเดือนพฤศจิกายน ค.ศ. 2021 จึงมีการออกแนวทางการให้ยาปฏิชีวนะสำหรับรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบดื้อยา ฉบับที่ 2 ^[1] ต่อมา ซึ่งในฉบับนี้ จะมุ่งเน้นกลุ่มแบคทีเรียแกรมลบดื้อยาอื่น ๆ เพิ่มเติมอีก 3 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่มเอนเทอโรแบคทีราเลซที่สร้างเอนไซม์แอมซี-บีตา-แลคทาเมส (AmpC β-lactamase producing Enterobacterales; AmpC-E) เชื้อเอสิเนโตแบคเตอร์ บอมเมนิอายที่ดื้อยากลุ่มคาร์บาพีเนม (Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii; CRAB) และเชื้อสตีโนโทโฟรโมแนส มอลโตฟิลล่า (Stenotrophomonas maltophilia) ซึ่งเชื้อกลุ่มดังกล่าวนับเป็นสาเหตุของปัญหาการติดเชื้อดื้อยาที่สำคัญในโรงพยาบาลทุกขนาดของประเทศสหรัฐอเมริกา และในประเทศไทย เช่นกัน

สำหรับสถานการณ์เชื้อดื้อยาในประเทศไทยนั้น อ้างอิงข้อมูลจากศูนย์เฝ้าระวังเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพแห่งชาติ (National Antimicrobials Resistant Surveillance, Thailand; NARST) กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ ได้รายงานสถานการณ์เชื้อดื้อยาต้านจุลชีพที่รวบรวมระหว่างปี ค.ศ. 2000 – 2020 พบว่ามีอุบัติการณ์ของเชื้อดื้อยาเพิ่มมากขึ้นเช่นกัน ยกตัวอย่างเช่น เชื้อกลุ่ม CRAB พบว่าในปี ค.ศ. 2005 รายงานการดื้อยาร้อยละ 47.5 และเพิ่มขึ้นเกือบเท่าตัวเป็นร้อยละ 70.1ในปี ค.ศ. 2020^[2]  เป็นต้น

คำแนะนำทั่วไปสำหรับการเลือกใช้ปฏิชีวนะ

Empirical therapy คือ การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อครอบคลุมเชื้อก่อโรคที่น่าจะเป็นสาเหตุได้มากสุด โดยพิจารณาจากความรุนแรงของผู้ป่วยและแหล่งของการติดเชื้อที่เป็นได้ ก่อนที่แพทย์ผู้รักษาจะทราบผลเพาะเชื้อและความไวของเชื้อต่อยาปฏิชีวนะนั้น โดยมีหลักการพิจารณา ดังต่อนี้

1. การติดเชื้อของผู้ป่วยในช่วง 6 เดือนก่อนหน้านี้ว่าพบเชื้ออะไร และมีความไวต่อยาปฏิชีวนะอย่างไร
2. ประวัติการได้รับยาปฏิชีวนะของผู้ป่วยในช่วง 30 วันก่อนหน้า
3. ข้อมูลเชื้อดื้อยาประจำถิ่น หรือ การมี colonization ด้วยเชื้อดื้อยามาก่อนหน้านี้

โดยทั่วไปการเลือกใช้ยาปฏิชีวนะแบบ empirical therapy เพื่อรักษาการติดเชื้อต่าง ๆ นั้น พบว่ายาปฏิชีวนะที่แพทย์เลือกใช้เป็นอันดับแรก มักจะไม่ครอบคลุมเชื้อ CRAB และ S. maltophilia การตัดสินใจเลือกยาปฏิชีวนะที่ครอบคลุมเชื้อดังกล่าวนั้นแพทย์ผู้รักษาจำเป็นจะต้องพิจารณาจากประวัติ ความเสี่ยง ลักษณะอาการแสดง และควรชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์กับผลข้างเคียงของยาปฏิชีวนะด้วย นอกจากนั้น การแยกความแตกต่างระหว่างการติดเชื้อ และ bacterial colonization ก็มีความสำคัญ เนื่องจากมีผลต่อการใช้ยาปฏิชีวนะอย่างไม่จำเป็นส่งผลทำให้เกิดเชื้อดื้อยาเพิ่มมากขึ้นในอนาคต และอาจทำให้ผู้ป่วยเกิดอันตรายหรือผลแทรกซ้อนจากการใช้ยาปฏิชีวนะตามมาได้

Duration of therapy คือ ระยะเวลาการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ โดยในแนวทางฉบับนี้ไม่แนะนำให้ยืดระยะเวลาการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะสำหรับกรณีการติดเชื้อมีสาเหตุมาจากเชื้อดื้อยา แต่แนะนำให้ใช้ระยะเวลารักษาตามปกติขึ้นกับลักษณะและชนิดของการติดเชื้อ โดยนับระยะเวลาการรักษาเริ่มตั้งแต่วันที่ผู้ป่วยได้รับยาปฏิชีวนะที่ตรงกับความไวของเชื้อ นอกจากนี้ เมื่อผู้ป่วยอาการดีขึ้นควรพิจารณาปรับรูปแบบยาปฏิชีวนะจากรูปแบบฉีดเป็นรูปแบบรับประทาน (Oral step-down therapy) ซึ่งมีหลักการพิจารณา ได้แก่

1. ยาปฏิชีวนะที่มีความไวต่อเชื้อนั้น มีรูปแบบยารับประทานหรือไม่
2. ผู้ป่วยมีสัญญาณชีพปกติคงที่หรือไม่ (Hemodynamically stable)
3. สามารถควบคุม หรือกำจัดแหล่งติดเชื้อได้หรือไม่ เช่น การผ่าระบายผีหนอง การตัดเนื้อตายออก
4. ผู้ป่วยมีปัญหาเรื่องการดูดซึมยาปฏิชีวนะรูปแบบรับประทานหรือไม่

เชื้อกลุ่มเอนเทอโรแบคทีราเลซที่สร้างเอนไซม์แอมซี-บีตา-แลคทาเมส (AmpC β-lactamase producing Enterobacterales; AmpC-E)

AmpC β-lactamase เป็นเอนไซม์ class C serine β-lactamase ซึ่งสามารถสร้างมาจากเชื้อกลุ่ม Enterobacterales และ Glucose non-fermenting gram-negative organisms หลายชนิด โดยมีกลไกการสร้างเอนไซม์ได้ 3 ลักษณะ ดังต่อไปนี้

1. กลไก Inducible chromosomal resistant เชื้อที่พบว่าใช้กลไกนี้ เช่น Enterobacter cloacae, Klebsiella aerogenes และ Citrobacter freundii เป็นต้น
2. กลไก Stable chromosomal de-repression เชื้อที่พบว่าใช้กลไกนี้ เช่น Escherichia coli and Shigella spp. เป็นต้น
3. กลไก plasmid-mediated ampC genes เชื้อที่พบว่าใช้กลไกนี้ เช่น E. coli, Klebsiella pneumoniae, and Salmonella spp. เป็นต้น

ในคำแนะนำของ IDSA ฉบับนี้มุ่งเน้นการรักษาการติดเชื้อเอนเทอโรแบคทีราเลซที่ใช้กลไกการดื้อยาแบบ inducible ampC gene expression โดยการใช้ยาปฏิชีวนะที่จำเพาะ คือ ceftriaxone หรือ ceftazidime ไประยะหนึ่งแล้วมีผลกระตุ้นให้เชื้อแบคทีเรียสร้างเอนไซม์ AmpC β-lactamase ใน periplasmic space มากพอจนทำเกินให้ค่า MIC ของเชื้อนั้น

สำหรับยา cefepime ซึ่งเป็น 4^th generation cephalosporin นั้น จัดเป็น weak AmpC inducer แต่โครงสร้างของยาสามารถทนต่อเอนไซม์ AmpC β-lactamase จึงสามารถนำมาใช้รักษาการติดเชื้อกลุ่มนี้ได้โดยเฉพาะเมื่อเชื้อมี MIC ต่อยา < 2 mcg/mL แต่ถ้าเชื้อมี MIC ต่อยา > 4 mcg/mL ควรเลือกใช้ยาในกลุ่ม carbapenem แทน ซึ่งแม้ว่ายากลุ่ม carbapenem นั้นจะเป็น potent AmpC inducer แต่โครงสร้างของยาเป็น stable acyl enzyme complexes จึงไม่ถูกทำลายด้วย AmpC β-lactamase

สำหรับยา piperacillin-tazobactam ซึ่งเป็นยากลุ่ม β-lactam-β-lactamase inhibitor combination นั้นพบว่า tazobactam ไม่สามารถยับยั้งฤทธิ์ของ AmpC β-lactamase ได้จึงไม่แนะนำให้ใช้ ในขณะที่ยากลุ่ม β-lactam และ β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations ชนิดใหม่ เช่น cefiderocol, ceftazidime-avibactam, imipenem-cilastatin-relebactam และ meropenem-vaborbactam เป็นต้น พบว่าสามารถนำมาใช้รักษาเชื้อแบคทีเรียกลุ่มที่สร้างเอนไซม์ AmpC β-lactamase ได้ดี แต่แนะนำให้พิจารณาใช้เมื่อพบว่าเชื้อแบคทีเรียมีการดื้อยากลุ่ม carbapenem แล้วเท่านั้น ส่วนยาปฏิชีวนะกลุ่มอื่นที่ไม่ใช่ β-lactam เช่น TMP-SMX, fluoroquinolone และ aminoglycoside นั้นไม่มีกลไก inducible ampC gene expression และโครงสร้างของยาไม่ได้เป็น substrate ของ AmpC β-lactamase จึงอาจพิจารณานำมาใช้รักษาการติดเชื้อที่ไม่รุนแรง ผู้ป่วยมีอาการคงที่ และทราบความไวของเชื้อต่อยาปฏิชีวนะดังกล่าวแล้ว เช่น การติดเชื้อในกระเพาะปัสสาวะแบบไม่ซับซ้อน (uncomplicated AmpC-E cystitis) เป็นต้น

เชื้อเอสิเนโตแบคเตอร์ บอมเมนิอายที่ดื้อยากลุ่มคาร์บาพีเนม (Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii; CRAB)

การดูแลรักษาเชื้อ CRAB นั้นมีความยากลำบากและมีความท้าทายอย่างมาก เนื่องจากการเก็บสิ่งส่งตรวจเพาะเชื้อจากทางเดินหายใจและจากบาดแผลติดเชื้อต่าง ๆ ของผู้ป่วยนั้น หลายครั้งมักจะพบเชื้อ CRAB  ซึ่งอาจเป็น bacterial colonization จากโรคดั้งเดิมของผู้ป่วยหรือเป็นเชื้อก่อโรคที่จะทำให้ป่วยเสียชีวิตได้ ทำให้ประเมินได้ไม่แน่นอนถึงความจำเป็นในการใช้ยาปฏิชีวนะ นอกจากนี้เชื้อ CRAB มักจะพบการดื้อยาปฏิชีวนะกลุ่มอื่นร่วมด้วย ได้แก่ β-lactam, aminoglycoside, fluoroquinolone จึงทำให้มีความยากในการตัดสินใจเลือกยาปฏิชีวนะเพื่อใช้รักษา และ CRAB ที่แยกได้อาจสร้าง metallo β-lactamase และ serine carbapenemase ทำให้มีข้อจำกัดในการใช้ยากลุ่ม carbapenem

กรณีการติดเชื้อ CRAB ที่ไม่รุนแรง ได้แก่ การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ การติดเชื้อผิวหนังและเนื้อเยื่อ และ การอักเสบของหลอดลม โดยที่ผู้ป่วยมีอาการทางคลินิกคงที่แล้วนั้น แพทย์อาจพิจารณาเลือกใช้ยาปฏิชีวนะเพียงตัวเดียวในการรักษา (single active agent therapy) ได้แก่ ampicillin-sulbactam โดยเฉพาะเมื่อทราบความไวของเชื้อต่อยาปฏิชีวนะแล้ว หรือ กรณีการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ไม่ซับซ้อนอาจพิจารณาใช้ยา colistin ในการรักษาเนื่องจากยาสามารถเปลี่ยนเป็น active form ในทางเดินปัสสาวะได้ แต่สำหรับการติดเชื้อที่รุนแรงนั้น แพทย์ควรเลือกใช้ยาปฏิชีวนะหลายตัวร่วมกันในการรักษาโดยให้พิจารณาใช้ high-dose ampicillin-sulbactam เป็นยาร่วมในการรักษา แม้ว่า CRAB จะไม่ไวต่อยา ampicillin-sulbactam หรือใช้ยา colistin หรือ tetracycline derivatives (แนะนำ minocycline เนื่องจากมีประสบการณ์การใช้ยาวนานกว่าและมีเกณฑ์ของ Clinical & Laboratory Standards Institute; CLSI ในการแปลผลความไวต่อยา) รองลงมาแนะนำ high-dose tigecycline หรือ high-dose, extended-infusion meropenem เป็นยาร่วมกันในการรักษา เป็นต้น โดยมีการศึกษาพบว่าการใช้ยาแบบ Triple-combination therapy ^[3,4] ซึ่งประกอบไปด้วย (1) high-dose ampicillin-sulbactam ร่วมกับ (2) meropenem ร่วมกับ (3) minocycline หรือ polymyxin B นั้นสามารถกำจัดเชื้อ CRAB ได้

นอกจากนี้ยาในกลุ่ม β-lactam รุ่นใหม่ ได้แก่ cefiderocol ก็สามารถนำมาใช้ได้เช่นกันแต่ควรสงวนยาไว้ใช้ในกรณีที่การรักษาด้วย combination therapy ที่กล่าวไปข้างต้นใช้ไม่ได้ผลแล้วเท่านั้น และควรสั่งใช้ในลักษณะเป็นยาร่วมอีกหนึ่งตัวเข้าไปใน combination therapy ดังกล่าว โดยที่หลังจากให้การรักษาไปแล้วผู้ป่วยมีอาการทางคลินิกดีขึ้นหรือกรณีที่ต้องใช้ยารักษาในระยะเวลานาน เช่น ในผู้ป่วย osteomyelitis สามารถปรับการรักษาลงเป็นยาเพียงหนึ่งชนิดได้

สำหรับยาปฏิชีวนะที่ใช้ในการรักษาซึ่งจากการศึกษาพบว่าไม่ได้ประโยชน์และไม่แนะนำในแนวทางปฏิบัตินี้ ได้แก่ ยากลุ่ม rifamycin (ได้แก่ rifampin rifabutin และ rifapentine) ยา fosfomycin และ การใช้ยาปฏิชีวนะรูปแบบพ่นละอองฝอยให้สูดดม (nebulized antibiotics) เพื่อใช้รักษาการติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจ เป็นต้น

เชื้อสตีโนโทโฟรโมแนส มอลโตฟิลล่า (Stenotrophomonas maltophilia)

การดูแลผู้ป่วยที่ติดเชื้อ S. maltophilia นั้นมีความท้าทายแพทย์ผู้รักษา และมีความยากลำบากหลายประเด็น เนื่องจากเชื้อชนิดนี้สามารถพบได้ทั่วไปในสิ่งแวดล้อมที่เป็นน้ำ และมักพบ bacterial colonization จากสิ่งส่งตรวจของผู้ป่วยได้บ่อย เนื่องจากเชื้อชนิดนี้สามารถสร้าง biofilm แต่สำหรับผู้ป่วยที่เป็น vulnerable host เช่น มีโรคปอดเรื้อรัง หรือ ผู้ป่วยกลุ่มภูมิคุ้มกันบกพร่องนั้น เชื้อตัวนี้สามารถก่อโรคติดเชื้ออย่างรุนแรงได้ อีกทั้งเชื้อยังมีกลไกการดื้อยาที่หลากหลาย เช่น

1. การมี resistance genes หรือ gene mutation ทำให้เชื้อตัวนี้สร้างเอนไซม์ L1 metallo β-lactamase (สามารถ hydrolyzes ยา penicillins, cephalosporins และ carbapenems) และ เอนไซม์ L2 serine β-lactamase (สามารถ hydrolyze ยาaztreonam)
2. การมี chromosomal aminoglycoside acetyl transferase enzymes ทำให้เชื้อดื้อยาแบบintrinsic resistance ต่อยากลุ่ม aminoglycosides
3. การมี multi-drug efflux pumps ต่อยา tetracyclines และ fluoroquinolones จึงทำให้ยาออกฤทธิ์กับเชื้อได้ไม่ดี
4. การมี chromosomal Smqnr genes ทำให้ยากลุ่ม fluoroquinolones ออกฤทธิ์กับเชื้อได้ไม่ดี เป็นต้น

นอกจากนี้แนวทางการรักษาในปัจจุบันก็ยังไม่มีผลการศึกษารองรับที่ชัดเจนเกี่ยวกับประสิทธิภาพของยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษาอีกด้วย

กรณีการติดเชื้อที่ไม่รุนแรง อาจพิจารณาเลือกใช้ยาปฏิชีวนะเพียงตัวเดียว (monotherapy) ได้แก่ TMP-SMX (แนะนำเป็นอันดับแรก), high-dose minocycline, tigecycline, levofloxacin และ cefiderocol ส่วนกรณีการติดเชื้ออย่างรุนแรงนั้นแนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะแบบร่วมกันในการรักษา (combination therapy) โดยมีแนวทาง 3 ลักษณะ คือ

1. การใช้ยา TMP-SMX ร่วมกับ minocycline ตั้งแต่แรก
2. การใช้ยา TMP-SMX monotherapy ก่อนในตอนแรก แต่ถ้าผู้ป่วยยังคงอาการไม่ดีขึ้นจึงพิจารณาให้ยาอีกตัวหนึ่งเพิ่มเป็นตัวที่สอง
3. การใช้ยา ceftazidime-avibactam ร่วมกับ aztreonam (โดยบริหารยาให้ในเวลาเดียวกัน) ในกรณีที่ไม่สามารถทนผลข้างเคียงของยาที่กล่าวไปใน 2 ข้อข้างต้นได้ โดยพบว่ายา avibactam มีฤทธิ์ยับยั้ง L2 serine β-lactamase ได้ และ ยา aztreonam จะไม่สามารถถูกทำลายโดย L1 metallo β-lactamase

ส่วนกรณีการใช้ยา ceftazidime monotherapy นั้น แม้ว่าเมื่อใช้ CLSI criteria ในการแปลผลความไวของเชื้อแล้วพบว่าร้อยละ 30 – 40 ของเชื้อ S. maltophilia ยังคงมีความไวต่อยาอยู่ แต่ในแนวทางปฏิบัติฉบับนี้ไม่แนะนำให้ใช้รักษาเนื่องจากเชื้อมี intrinsic L1 metallo β-lactamase และ L2 serine β-lactamase ซึ่งทำให้ยาออกฤทธิ์ได้ไม่ดี และมีการศึกษา in vitro พบว่ายาไม่สามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อได้ ^[5]

แนวทางการให้ยาปฏิชีวนะสำหรับรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบดื้อยาตามคำแนะนำของ IDSA ฉบับนี้ประยุกต์ใช้ทั้งในผู้ป่วยผู้ใหญ่และผู้ป่วยเด็ก โดยแนะนำขนาดโด๊สยาผู้ใหญ่ดังในตารางแสดง

ตารางแสดง ขนาดยาและการบริหารยาปฏิชีวนะสำหรับรักษาการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบดื้อยา ในผู้ที่มีการทำงานของไตและตับอยู่ในเกณฑ์ปกติ* ในกรณีของยากลุ่ม Aminoglycoside ให้พิจารณาใช้น้ำหนักที่ได้จากการปรับ (Adjusted body weight) หากผู้ป่วยมีน้ำหนักจริง >120% ของน้ำหนักตามอายุ (Ideal body weight)

1. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections [published online ahead of print, 2021 Dec 5].Clin Infect Dis. 2021;ciab1013. doi:10.1093/cid/ciab1013
2. สถานการณ์เชื้อดื้อยาต้านจุลชีพที่รวบรวมระหว่างปี ค.ศ. 2000 – 2020. กระทรวงสาธารณสุข. กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์. ศูนย์เฝ้าระวังเชื้อดื้อยาต้านจุลชีพแห่งชาติ (National Antimicrobials Resistant Surveillance, Thailand; NARST). [อินเตอร์เน็ต]. [เข้าถึงเมื่อวันที่ 2 กุมภาพันธ์ 2565] เข้าถึง ได้จาก. http://narst.dmsc.moph.go.th/data/AMR%202000-2020-12M.pdf
3. Beganovic M, Daffinee KE, Luther MK, LaPlante KL. Minocycline Alone and in Combination with Polymyxin B, Meropenem, and Sulbactam against Carbapenem- Susceptible and -Resistant Acinetobacter baumannii in an In Vitro Pharmacodynamic Model. Antimicrob Agents Chemother 2021; 65(3).
4. Abdul-Mutakabbir JC, Yim J, Nguyen L, et al. In Vitro Synergy of Colistin in Combination with Meropenem or Tigecycline against Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii. Antibiotics (Basel) 2021; 10(7).
5. Wei C, Ni W, Cai X, Zhao J, Cui J. Evaluation of Trimethoprim/Sulfamethoxazole (SXT), Minocycline, Tigecycline, Moxifloxacin, and Ceftazidime Alone and in Combinations for SXT-Susceptible and SXT-Resistant Stenotrophomonas maltophilia by In Vitro Time-Kill Experiments. PLoS One 2016; 11(3): e0152132.
6. Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy. 2019;39(1):10-39. doi:10.1002/phar.2209