Hereditary nephritis โรคไตอักเสบที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

พ.อ.นพ. คงกระพัน ศรีสุวรรณ
หน่วยโรคไต ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ วิทยาลัยแพทยศาสตร์พระมงกุฎเกล้า
.

สรุปเนื้อหางานประชุมวิชาการ Nephrology Meeting 2018 จัดดดย สมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย วันที่ 12 มกราคม 2561

บทนำ

ในบทความ hereditary nephritis นี้จะขอกล่าวถึง Alport Syndrome (AS) ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของ isolated glomerular hematuria และเป็นสาเหตุของโรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย (end stage renal disease, ESRD) ร้อยละ 1 ในยุโรป และร้อยละ 2 ในสหรัฐอเมริกา¹

พยาธิสรีรวิทยา

เนื่องจาก type IV collagen เป็นส่วนประกอบสำคัญของ basement membrane ในหลาย ๆ อวัยวะ โดยเฉพาะในส่วน glomerular basement membrane (GBM) ของไต โดยโครงสร้าง GBM ประกอบด้วย type IV collagen α3,α4,α5 ซึ่งพบได้ในอวัยวะอื่น ๆ เช่น ตา (cornea, lens, retina) หู (cochlear) เมื่อมีความผิดปกติของ type IV collagen α3,α4,α5 จะทำให้ GBM มีความบางกว่าปกติในช่วงแรก ต่อมาจะมีการหนาตัวขึ้น นำมาซึ่งความผิดปกติของ GBM permeability

พยาธิสภาพ

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ทั่วไป (light microscope, LM) มักจะตรวจไม่พบความผิดปกติในระยะแรก เมื่อการดำเนินโรคไปสู่โรคไตเรื้อรังจะเห็นลักษณะของ glomerulosclerosis, interstitial fibrosis, tubular atrophy และ hyalinosis บริเวณ glomerular tuff ได้ การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน (electron microscope, EM) ในระยะแรกจะพบ GBM มีความบางกว่าปกติ (diffuse GBM thinning) ต่อมา GBM จะหนาตัวขึ้น (thickening) มองเห็นชั้น lamina densa ทับซ้อนกันเป็นชั้น ๆ (splitting, fragmentation และ multi-lamellation) คล้ายลักษณะตะกร้าสาน (basket weaving) ดังรูปที่ 1

รูปที่ 1 การตรวจ EM แสดงให้เห็นถึงพยาธิสภาพของ GBM ในผู้ป่วย AS ที่หนาผิดปกติ (thickening) มองเห็น lamina densa เป็นชั้น ๆ ทับซ้อนกัน (multi-lamellation) ร่วมกับมี foot process effacement

สาเหตุ

AS เป็นโรคที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ประมาณร้อยละ 80 ของ AS ถ่ายทอดแบบ X-linked disease (XLAS) จากความผิดปกติของยีน COL4A5 ผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็นผู้ชาย ร้อยละ 15 ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive (ARAS) จากความผิดปกติของยีน COL4A3 หรือ COL4A4 และร้อยละ 5 ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant (ADAS) จากความผิดปกติของยีน COL4A3 หรือ COL4A4 เช่นเดียวกับ ARAS อย่างไรก็ตาม ร้อยละ 10 ถึง 15 ของผู้ป่วย AS ไม่มีประวัติในครอบครัวมาก่อนเนื่องจากมี de novo mutation²

อาการทางคลินิก

XLAS จะมีความรุนแรงของโรคมากที่สุด อาการแสดงที่ต้องมี และตรวจพบแรกสุด คือ microscopic hematuria โดยพบตั้งแต่ในช่วงวัยเด็ก หรือแม้กระทั่งแรกเกิด ต่อมาจะมี microalbuminuria ตามด้วย overt proteinuria ถ้าไม่รักษา ผู้ป่วยชายจะเข้าสู่ ESRD ที่อายุเฉลี่ย 25 ปี และร้อยละ 90 ก่อนอายุ 40 ปี³ สำหรับผู้หญิง XLAS จะมีอาการทางคลินิกที่แตกต่างกันไป ตั้งแต่ตรวจไม่พบความผิดปกติในปัสสาวะจนถึง ESRD ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับ random inactivation ของโครโมโซม X อย่างไรก็ตาม ผู้หญิงส่วนใหญ่จะมี microscopic hematuria การศึกษาของ Jais และคณะ พบว่า ผู้หญิงมีโอกาสเกิด ESRD ร้อยละ 12 ก่อนอายุ 40 ปี และร้อยละ 30 ก่อนอายุ 60 ปี⁴ ความบกพร่องของการได้ยินใน AS จะเป็นลักษณะ bilateral sensorineural hearing loss พบได้ร้อยละ 50 ในผู้ชาย XLAS ที่อายุ 15 ปี และร้อยละ 90 ที่อายุ 40 ปี ระยะแรกจะได้ยินเป็นปกติ ต่อมาจะมีความบกพร่องของการได้ยินในคลื่นเสียงที่มีความถี่ช่วง 2,000-8,000 เฮิรตซ์ (high frequency wave length)⁵ เมื่อรุนแรงขึ้นการได้ยินจะบกพร่องถึงระดับการพูด ความรุนแรงของหูหนวกจะสอดคล้องไปกับการดำเนินโรคทางไต ส่วนความผิดปกติทางตาใน XLAS พบได้ร้อยละ 44 ถึง 72 ในเพศชาย ร้อยละ 15 ถึง 38 ในเพศหญิง⁶ anterior lenticonus จัดเป็นลักษณะเฉพาะที่บ่งถึง AS พบได้ร้อยละ 30 ในผู้ชาย XLAS ที่อายุ 40 ปี⁷

การวินิจฉัยโรค

อาศัยประวัติ อาการและอาการแสดงทางคลินิกดังนี้

1. ตรวจพบ hematuria และหรือ proteinuria ร่วมกับมีประวัติโรคไตวายเรื้อรัง หูหนวก หรือตรวจพบความผิดปกติเช่นเดียวกันในครอบครัว
2. ตรวจพบพยาธิสภาพของ GBM ที่เข้าได้กับโรค AS
3. ตรวจพบการได้ยินบกพร่อง (bilateral high frequency sensorineural hearing loss)
4. ตรวจพบความผิดปกติทางตา เช่น anterior lenticonus หรือ macula flecks

ถ้าตรวจพบความผิดปกติ 3 ใน 4 ข้อนี้ สามารถให้การวินิจฉัย AS ได้โดยให้ความสำคัญกับการตรวจพบพยาธิสภาพของ GBM8 สำหรับการตรวจทางพันธุกรรม (genetic testing) เพื่อหาความผิดปกติของยีน COL4A5 ปัจจุบันนิยมใช้เทคนิค direct sequencing หรือ Chromatin immunoprecipitation (ChIP) – Array (next generation sequencing) โดยข้อบ่งชี้ของการตรวจทางพันธุกรรม ได้แก่ การวินิจฉัยก่อนคลอด ช่วยยืนยันการวินิจฉัยในกรณีที่อาการแสดงไม่ชัดเจน ไม่มีประวัติ AS ในครอบครัว พยาธิสภาพที่ไตไม่ชัดเจน และช่วยพยากรณ์โรคในผู้ชาย XLAS

การดูแลรักษา

ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับว่าควรให้ ACE inhibitors แก่ผู้ป่วย AS ทุกรายที่มี proteinuria โดยนิยามของ overt proteinuria คือ urine protein-creatinine ratio (UPCR) มากกว่า 0.2 สำหรับผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 2 ปี ล่าสุด The Alport Syndrome Research Collaborative9 ได้ออกคำแนะนำการดูแลผู้ป่วย AS เพื่อป้องกัน และชะลอการเสื่อมของไต ดังนี้

1. ควรตรวจติดตาม microalbuminuria และ proteinuria ตั้งแต่อายุ 1 ปีในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงหรือเมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น AS
2. ผู้ป่วย AS ที่มี overt proteinuria สมควรได้รับการรักษาด้วย ACE inhibitors
3. พิจารณาให้การรักษาแก่ผู้ป่วยชายที่มี microalbuminuria ซึ่งมีความเสี่ยงสูงจะเกิด ESRD ในช่วงอายุ 30 ปี ได้แก่ COL4A5 deletions, nonsense หรือ splicing mutations หรือมีประวัติ ESRD ก่อนอายุ 30 ปี ในญาติฝ่ายชายของผู้ป่วย โดยถ้าเป็นไปได้ควรส่ง genetic testing สำหรับผู้ป่วย AS ทุกราย

แม้ไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจนว่าควรลด proteinuria ให้อยู่ในระดับใด แต่มีข้อแนะนำว่าควรให้ UPCR น้อยกว่า 0.5 ถ้าค่า UPCR เดิมมากกว่า 1 หรือลดลงประมาณร้อยละ 50 ถ้าค่า UPCR เดิมมากกว่า 0.2 แต่น้อยกว่า 1.0 สำหรับ microalbuminuria ควรให้ค่า urine albumin-creatinine ratio (UACR) น้อยกว่า 50 – 100 มก./กรัมครีแอทินิน⁹ เมื่อผู้ป่วย AS ได้รับการปลูกถ่ายไต ประมาณร้อยละ 3 ถึงร้อยละ 5 จะเกิด anti-GBM nephritis¹⁰ เมื่อเกิดแล้วจะมีอัตราการสูญเสียไตที่สูงมาก สำหรับ ผู้หญิง XLAS ที่มีความผิดปกติในปัสสาวะ เช่น hematuria และหรือ proteinuria รวมถึงมีความเสี่ยงต่อการเกิด CKD ไม่ควรเป็นผู้บริจาคไต (donor) โดยเฉพาะถ้าอายุยังน้อยกว่า 45 ปี และหรือมีความบกพร่องของการได้ยิน

เอกสารอ้างอิง

1. Kapur A. Alport Syndrome. In: Chand DH, Valentini RP, editor. Clinician’s Manual of Pediatric Nephrology. 1st ed. Singapore (SG): World Scientific Publishing; 2011. p. 230-35.
2. Kashtan CE. Familial hematuria. Pediatr Nephrol 2009;24:1951-58.
3. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males: J Am Soc Nephrol 2000;11:649-57.
4. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-linked Alport syndrome: natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families: a “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study. J Am Soc Nephrol 2003;14:2603-10.
5. Hashimura Y, Nozu K, Kaito H, Nakanishi K, Fu XJ, Ohtsubo H, et al. Milder clinical aspects of X-linked Alport syndrome in men positive for the collagen IV α5 chain. Kidney Int 2014;85:1208-13.
6. Taylor J, Flinter F. Familial haematuria: when to consider genetic testing. Arch Dis Child 2014;99:857-61.
7. Savige J, Sheth S, Leys A, Nicholson A, Mack HG, Colville D. Ocular Features in Alport Syndrome: Patho genesis and Clinical Significance. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:703-9.
8. Flinter FA, Cameron JS, Chantler C, Houston I, Bobrow M. Genetics of classic Alport’s syndrome. Lancet 1988;2:1005-7.
9. Kashtan CE, Ding J, Gregory M, Gross O, Heidet L, Knebelman B, Rheault M et al. Clinical practice recom mendations for the treatment of Alport syndrome: a statement of the Alport Syndrome Research Col laborative. Pediatr Nephrol 2013;28:5-11.
10. Kashtan CE. Renal transplantation in patients with Alport syndrome. Pediatr Transplantation 2006;10:651- 57.