CIMjournal
banner เด็กคลอด 1

ภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดที่มีสาเหตุมาจากระดับอินซูลินสูงในเลือดในเด็ก


นพ. ภัทร วิรมย์รัตน์รศ. นพ. ภัทร วิรมย์รัตน์
หน่วยต่อมไร้ท่อเด็ก สาขากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

 

บทนำ

ภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด (hypoglycemia) เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในทารกแรกเกิดและเด็กเล็ก และพบภาวะนี้ได้น้อยในเด็กโต เด็กที่มีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดคงอยู่นานเกิน 48 ชั่วโมง (persistent hypoglycemia) จำเป็นต้องได้รับการหาสาเหตุอย่างละเอียดทุกรายเนื่องจากมักมีโรคหรือพยาธิสภาพที่เป็นสาเหตุซ่อนอยู่เพื่อจะได้ให้การรักษาที่จำเพาะในแต่ละสาเหตุ ในบทความนี้จะเน้นเฉพาะรายละเอียดเกี่ยวกับภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดที่มีสาเหตุมาจากภาวะอินซูลินสูงในเลือด (hyperinsulinism) เนื่องจากเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด1 การวินิจฉัยและให้การรักษาอย่างรวดเร็วจะช่วยป้องกันความผิดปกติของสมองและพัฒนาการของเด็ก2


คำจำกัดความของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด

ในเด็กโตและผู้ใหญ่ การวินิจฉัยภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดอาศัยเกณฑ์ Whipple’s triad3 ได้แก่  1) มีอาการหรืออาการแสดงของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด เช่น หน้ามืด วิงเวียน ใจสั่น หมดสติ  2) ตรวจพบระดับน้ำตาลต่ำในเลือดจริง 3) ภายหลังให้การรักษาด้วยกลูโคสผู้ป่วยมีอาการดีขึ้น อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัยภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดด้วย Whipple’s triad ในเด็ก โดยเฉพาะในเด็กเล็กทำได้ยาก เนื่องจากเด็กยังบอกอาการของตนเองไม่ได้ รวมทั้งอาการและอาการแสดงของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดมักไม่ชัดเจนหรือไม่จำเพาะ การวินิจฉัยจึงจำเป็นต้องอาศัยการสังเกตอาการของเด็กร่วมกับการวัดระดับน้ำตาลในเลือดหลายครั้งเพื่อยืนยัน โดยระดับน้ำตาลในเลือดที่เข้าเกณฑ์ต่ำ คือ น้อยกว่า 50 มก./ดล.4 ที่น้ำตาลในเลือดระดับนี้จะส่งผลให้เซลล์สมองเริ่มมีการทำงานผิดปกติ มีการกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติกและฮอร์โมนที่ออกฤทธิ์ต้านอินซูลิน (counter-regulatory hormones, ตารางที่ 1) อย่างเต็มที่เพื่อกระตุ้นกระบวนการที่ช่วยเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือด ในเด็กที่มีภาวะ hyperinsulinism จะมีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดที่รุนแรงเนื่องจากอินซูลินออกฤทธิ์หลายอย่างที่ขัดขวางการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือดรวมทั้งยับยั้งการสร้างคีโตน (ตารางที่ 1) ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานทางเลือกของสมอง

ตารางที่ 1 ฮอร์โมนที่ควบคุมสมดุลกลูโคสและสารพลังงานในเลือด
hyperinsulinemic-hypoglycemia


ระบาดวิทยา

ในทารกที่มีความเสี่ยงของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด เช่น เกิดก่อนกำหนด เกิดหลังกำหนด ตัวเล็กกว่าอายุครรภ์ (small for gestational age, SGA) หรือ ตัวโตกว่าอายุครรภ์ (large for gestational age, LGA) จะพบอุบัติการณ์ของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดสูงถึงร้อยละ 305 ในเด็กที่อายุมากกว่า 1 ปี จะพบอุบัติการณ์ของภาวะน้ำตาลต่ำเพียง 6.5:100,0006 สำหรับอุบัติการณ์ของภาวะ hyperinsulinism ที่มีสาเหตุจากความผิดปกติทางพันธุกรรมมีประมาณ 1:30,000 – 50,0007


สรีรวิทยาของการรักษาสมดุลกลูโคสในเด็ก8-10

ทารกในครรภ์
เมื่อทารกอยู่ในครรภ์มารดา กลูโคสในเลือดมารดาจะถูกส่งผ่านมายังทารกโดยอาศัย glucose transporter-1 (GLUT1) กลูโคสที่ผ่านรกนี้จะอาศัยความแตกต่างของความเข้มข้นระหว่างกลูโคสในเลือดมารดาและทารก ในช่วงครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ หญิงตั้งครรภ์จะมีภาวะดื้ออินซูลินเพิ่มขึ้นจากอิทธิพลของฮอร์โมนจากรก ได้แก่ โปรเจสเตอร์โรน เอสโตรเจน และ placental lactogen ส่งผลให้ระดับกลูโคส กรดอะมิโน และ กรดไขมันอิสระในเลือดสูงขึ้น ซึ่งจะส่งผ่านไปยังทารกเพื่อตอบสนองต่อการเจริญเติบโตอันรวดเร็วของทารกในช่วงนี้ ตับของทารกจะมีไกลโคเจนสะสมมากขึ้นเรื่อย ๆ ตลอดอายุการตั้งครรภ์

ทารกแรกเกิด
ในทารกแรกเกิดหลังจากมีการตัดสายสะดือ ร่างกายของทารกจะมีการตอบสนองต่อระดับน้ำตาลในเลือดที่ลดลงอย่างรวดเร็ว โดยมีการหลั่งกลูคากอน (glucagon) คอร์ติซอล (cortisol) และแคทีโคลามีน (catecholamine) และลดการหลั่งอินซูลิน ผลของการเปลี่ยนแปลงทางฮอร์โมนนี้จะทำให้กระบวนการสลายไกลโคเจน (glycogenolysis) เริ่มทำงานทันทีและระดับน้ำตาลในเลือดของทารกปรับตัวเพิ่มขึ้น (ภาพที่ 1) กระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ (gluconeogenesis) จะเริ่มทำงานได้อย่างมีประสิทธิภาพเมื่อทารกอายุได้ 2 ชั่วโมงและทำงานได้อย่างเต็มที่เมื่อทารกมีอายุประมาณ 12 ชั่วโมง อย่างไรก็ตามกระบวนการสร้างสารคีโตน (ketogenesis) ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานทางเลือกของสมองจะเริ่มทำงานเมื่อทารกมีอายุประมาณ 24 ชั่วโมงและค่อย ๆ เพิ่มขีดความสามารถอย่างเต็มที่เมื่อทารกมีอายุได้ 48 – 72 ชั่วโมง ที่เป็นเช่นนี้เนื่องจากการทำงานของเบต้าเซลล์ที่ยังไม่สมบูรณ์เต็มที่จึงมีการหลั่งอินซูลินออกมาแม้ว่าระดับน้ำตาลในเลือดจะมีค่าต่ำกว่าปกติก็ตาม ใน 12 ชั่วโมงแรกระดับน้ำตาลในเลือดของทารกจะมีค่าระหว่าง 55 – 60 มก./ดล. หลังจากนั้นจะค่อย ๆ เพิ่มขึ้นจนเท่าเด็กโตและผู้ใหญ่ (70 – 100 มก./ดล.) เมื่อทารกมีอายุได้ 48 – 72 ชั่วโมง สมองของเด็กเป็นอวัยวะหลักที่มีการใช้พลังงานมากที่สุด โดยสมองของเด็กทารกมีการใช้พลังงานจากกลูโคสสูงถึงร้อยละ 50 ของการใช้พลังงานทั้งหมดของร่างกายในขณะพัก ในขณะที่สมองของผู้ใหญ่ใช้กลูโคสเพียงร้อยละ 2011 ในขณะพัก ทารกที่มีน้ำตาลต่ำในเลือดที่รุนแรงและเกิดซ้ำบ่อยครั้งจึงมีผลกระทบอย่างมากต่อสมองและพัฒนาการในอนาคต

ภาพที่ 1 กระบวนการสร้างกลูโคสใหม่ สลายไกลโคเจน และสลายกรดไขมันเพื่อสร้างคีโตนภายในเซลล์ตับhyperinsulinemic-hypoglycemiaTCA: tricarboxylic acid; CoA: coenzyme A; CPT: carnitine palmitoyltransferase
(ดัดแปลงจากภาพในเอกสารอ้างอิงลำดับที่ 1212)               

การปรับตัวต่อภาวะอดอาหาร13
ในเด็กที่รับประทานนมหรืออาหารตามมื้ออย่างสม่ำเสมอ ร่างกายจะได้รับสารอาหารและน้ำตาลกลูโคสอย่างเพียงพอเพื่อสลายเป็นพลังงานไว้ใช้และเก็บสะสมไว้ในรูปของไกลโคเจนและไตรกลีเซอร์ไรด์ เมื่อเข้าสู่ภาวะอดอาหาร เบต้าเซลล์ปรับตัวโดยมีการลดการหลั่งอินซูลิน จนกระทั่งเมื่อน้ำตาลในเลือดลดลงต่ำกว่า 70 มก./ดล. ร่างกายจะหยุดหลั่งอินซูลินและเพิ่มการหลั่ง counter-regulatory hormones เพื่อกระตุ้นกระบวนการต่าง ๆ ที่ช่วยเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือด กระบวนการแรกที่ถูกกระตุ้นให้ทำงานคือการสลายไกลโคเจนซึ่งจะให้กลูโคสแก่ร่างกายได้นานประมาณ 8 – 12 ชั่วโมง ในระหว่างนี้กระบวนการ gluconeogenesis จะค่อย ๆ เพิ่มการทำงาน สารตั้งต้นที่นำมาใช้สร้างกลูโคสใหม่ ได้แก่ แลคเตท กลีเซอร์รอล และกรดอะมิโนบางชนิด เช่น อะลานีน โดยปกติอัตราการสร้างกลูโคส (glucose production rate, GPR) สู่กระแสเลือดมีค่าประมาณ 5 – 8 มก./กก./นาที เมื่อไกลโคลเจนใกล้หมด ร่างกายจะมีการสลายไขมันเพิ่มขึ้นเพื่อให้ได้กรดไขมันอิสระ (free fatty acids, FFAs) ซึ่งจะสลายต่อมาได้คีโตนซึ่งเป็นพลังงานทางเลือกที่สำคัญของสมองในภาวะอดอาหาร ในเด็กทารกที่อายุมากกว่า 7 วัน ถึง 1 ปี จะสามารถอดอาหารได้นานประมาณ 24 ชั่วโมง ในขณะที่ผู้ใหญ่จะสามารถอดอาหารได้นานประมาณ 48 – 72 ชั่วโมง ก่อนที่ระดับน้ำตาลในเลือดจะลดต่ำกว่า 70 มก./ดล.  


อาการของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด

 สามารถจำแนกอาการของภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดได้เป็นสองประเภท ได้แก่ อาการของระบบประสาทอัตโนมัติ (autonomic symptoms) เช่น ซีด ใจสั่น มือสั่น เหงื่อออกมาก ตัวเย็น และอาการทางสมอง (neuroglycopenic symptoms) เช่น หิว หน้ามืด วิงเวียน ตาพร่ามัว ปวดศีรษะ กระสับกระส่าย พฤติกรรมเปลี่ยนแปลง เช่น หงุดหงิดอารมณ์ร้าย ในรายที่เป็นมากอาจมีอาการมึนงงสับสน ซึม หมดสติ หรือ ชัก ในเด็กทารกอาจมีร้องเสียงเบา ตัวอ่อน เลียปาก หรือ หยุดหายใจ


การวินิจฉัยภาวะ hyperinsulinism

โดยทั่วไปผู้ป่วยเด็กที่เป็น hyperinsulinism จะมีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดเกิดขึ้นหลังการอดนมหรืออาหาร ทั้งนี้ในรายที่เป็นรุนแรงหรือเป็น hyperinsulinism ที่เกิดจากกลายพันธุ์ของยีนบางอย่างอาจทำให้ผู้ป่วยมีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดหลังการรับประทานนมหรืออาหารได้ ลักษณทางคลินิกที่สำคัญที่ทำให้สงสัย hyperinsulinism ได้แก่ ต้องใช้สารละลายกลูโคสหยดทางหลอดเลือดดำ (glucose infusion rate, GIR) ในอัตราสูงกว่า 8 – 10 มก./กก./นาที ทารกมีน้ำหนักแรกเกิดมากหรือน้อยผิดปกติ หรือ ทารกมีรูปร่างหน้าตาหรืออวัยวะผิดปกติที่เข้าได้กับกลุ่มอาการที่สัมพันธ์กับ hyperinsulinism เช่น Beckwith Wiedemann syndrome เป็นต้น การวินิจฉัย hyperinsulinism จำเป็นต้องอาศัยการส่งตรวจเลือดที่จำเพาะเพื่อยืนยันและแยกจากโรคอื่นๆที่ทำให้มีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด เรียกการส่งตรวจนี้ว่าการส่งตรวจตัวอย่างเลือดวิกฤต (critical blood sampling) ซึ่งเป็นการตรวจวัดระดับฮอร์โมนและสารตั้งต้นพลังงานชนิดต่างๆในขณะที่ผู้ป่วยมีระดับน้ำตาลในเลือดน้อยกว่า 50 มก./ดล.4 โดยมีหลักการ คือ ที่ภาวะน้ำตาลต่ำระดับนี้ร่างกายจะมีการตอบสนองของฮอร์โมนและสารตั้งต้นพลังงานชนิดต่าง ๆ อย่างเต็มที่ หากพบว่ามีการตอบสนองที่ผิดปกติของฮอร์โมนหรือสารตั้งต้นใดแสดงว่ามีความผิดปกติในกระบวนการที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมนหรือสารตั้งต้นนั้น ในผู้ป่วยที่เป็น hyperinsulinism จะพบระดับอินซูลิน หรือ c-peptide ในเลือดเพิ่มขึ้น ระดับกรดไขมันอิสระและคีโตนในเลือดต่ำ ในขณะที่ฮอร์โมนและสารตั้งต้นชนิดอื่นอยู่ในเกณฑ์ปกติ14 นอกจากนี้ภายหลังการฉีดกลูคากอนเข้ากล้าม ผู้ป่วยจะมีระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นมากกว่า 30 มก./ดล. จากระดับน้ำตาลในเลือดตั้งต้น ตารางที่ 2 แสดงการแปลผลตัวอย่างเลือดวิกฤตใน hyperinsulinism และในโรคอื่น ๆ

ตารางที่ 2 ระดับฮอร์โมนและสารตั้งต้นพลังงานที่พบในโรคต่าง ๆ ที่ทำให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดhyperinsulinemic-hypoglycemia


สาเหตุของ hyperinsulinism

Hyperinsulinism ในช่วงแรกเกิด
  1. Transient hyperinsulinism เป็น hyperinsulinism ที่เกิดขึ้นชั่วคราวและสามารถหายได้เอง เกิดขึ้นได้จากหลายสาเหตุดังนี้
    1. ทารกที่เกิดจากมารดาเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (Infant of diabetic mother, IDM) เกิดจากน้ำตาลในเลือดที่สูงของมารดาผ่านมายังทารกและกระตุ้นให้เบต้าเซลล์ของทารกขยายขนาดและเพิ่มจำนวนขึ้น ส่งผลให้หลั่งอินซูลินเพิ่มขึ้น ทารกที่มีภาวะนี้มักเกิดมาตัวโตกว่าอายุครรภ์ อาจพบลักษณะความผิดปกติอื่นร่วมด้วย เช่น แก้มแดง มีขนที่หู มีภาวะเลือดข้น หายใจหอบ กล้ามเนื้อหัวใจหนาผิดปกติ มีแคลเซียมต่ำในเลือด ในรายที่เป็นมากอาจมีความผิดปกติในการเจริญพัฒนาของสะโพกและขา (caudal regression syndrome)
    2. ภาวะเครียดระหว่างหรือหลังการคลอด (Perinatal stress-induced) เช่น มารดามีครรภ์เป็นพิษ ขาดอากาศขณะคลอด ทารกตัวเล็กกว่าอายุครรภ์ เป็นต้น จะทำให้ตับอ่อนทารกหลั่งอินซูลินมากขึ้น ซึ่งกลไกการเกิดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด hyperinsulinism ที่เกิดจากสาเหตุนี้มีความรุนแรงได้ตั้งแต่น้อยถึงมากและอาจเป็นยาวนานได้ ในทารกที่ตัวเล็กกว่าอายุครรภ์อาจมี hyperinsulinism ยาวนานได้ถึง 6-9 เดือน hyperinsulinism จากสาเหตุเหล่านี้มักตอบสนองดีต่อยา diazoxide ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งการหลั่งอินซูลิน
    3. กลุ่มอาการบางอย่างจะมี hyperinsulinism ร่วมด้วยได้ เช่น Beckwith-Wiedemann syndrome, Turner syndrome, Kabuki syndrome, Perlman syndrome และ Sotos syndrome กลุ่มอาการเหล่านี้มีทั้งที่ตอบสนองและไม่ตอบสนองต่อยา diazoxide15
  2. Persistent (congenital) hyperinsulinism เป็น hyperinsulinism ที่เป็นถาวรอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งอินซูลินของเบต้าเซลล์ (ภาพที่ 2) รายละเอียดของความผิดปกติของยีนที่พบบ่อยมีดังนี้
    1. ABCC8 และ KCNJ1116, 17 เป็นยีนที่กำหนดการสร้าง ATP-sensitive potassium channel (K-ATP channel, ภาพที่ 2) ซึ่งประกอบไปด้วยโครงสร้าง 2 ส่วน คือ ช่องโพแทสเซียม (potassium channel) เป็นช่องที่เปิดให้โพแทสเซียมผ่านออกจากเบต้าเซลล์ มียีนที่กำหนดการสร้างคือ KCNJ11 โครงสร้างอีกส่วนคือตัวรับซัลโฟนิลยูเรีย (sulfonylurea receptor, SUR) ซึ่งเป็นโปรตีนที่หุ้มอยู่รอบนอก ยีนที่กำหนดโครงสร้างส่วนนี้คือ ABCC8 ความผิดปกติของยีนทั้งสองชนิดเป็นสาเหตุของ hyperinsulinism ที่พบได้บ่อยที่สุดและมักทำให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดที่รุนแรง บางรายอาจใช้ GIR สูงถึง 30 มก./กก./นาที ทารกมักเกิดมาตัวโตกว่าอายุครรภ์ มีน้ำตาลต่ำในเลือดไม่นานหลังเกิด ทารกที่มีความผิดปกติของยีนทั้งสองชนิดนี้มีทั้งที่ตอบสนองและไม่ตอบสนองต่อยา diazoxide ในทารกที่ไม่ตอบสนองต่อยา diazoxide อาจเกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมได้ 3 กรณี ได้แก่ 1) มีการกลายพันธุ์ของเบต้าเซลล์เพียงเซลล์เดียวในตับอ่อน อันเป็นผลมาจากมีการกลายพันธุ์ของยีนที่ได้รับมาจากพ่อร่วมกับการเกิด uniparental disomy (UPD) ที่ปลายโครโมโซมคู่ที่ 11 (เป็นตำแหน่งของ ABCC8 และ KCNJ11) เมื่อเบต้าเซลล์ที่มีความผิดปกติแบ่งตัวจึงทำให้เกิดกระจุกเซลล์ (focal form) ที่หลั่งอินซูลินผิดปกติ 2) ทารกได้รับยีนกลายพันธุ์มาจากทั้งพ่อและแม่ทำให้เบต้าเซลล์ทุกเซลล์มีความผิดปกติ (diffuse autosomal recessive form) 3) ทารกได้รับยีนกลายพันธุ์มาจากพ่อหรือแม่ฝั่งเดียวแต่เป็นการกลายพันธุ์ที่รุนแรงหรือรบกวนการทำงานของยีนอีกฝั่งที่ปกติทำให้เบต้าเซลล์ทุกเซลล์มีความผิดปกติ (diffuse autosomal dominant form)  ในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ diazoxide จำเป็นต้องมีการตรวจ 18F-DOPA PET/CT scan ซึ่งเป็นวิธีการทางรังสีวิทยานิวเคลียร์เพื่อแยกว่าเป็นความผิดปกติแบบ focal form หรือ diffuse form การตรวจด้วยวิธีนี้ยังช่วยระบุตำแหน่งของรอยโรคเพื่อใช้วางแผนการผ่าตัด
    2. GLUD118 เป็นยีนที่กำหนดการสร้างเอนไซม์ glutamate dehydrogenase (ภาพที่ 2) ซึ่งทำหน้าที่สลาย glutamate ให้ได้ alpha-ketoglutarate และแอมโมเนีย ซึ่ง alpha-ketoglutarate จะถูกนำเข้า Krebs (tricarboxylic acid, TCA) cycle และช่วยในกระบวนการสร้าง ATP จึงเพิ่มอัตราส่วนของ ATP:ADP ส่งผลให้ K-ATP channel ปิดและมีการหลั่งอินซูลิน ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของเอนไซม์ชนิดนี้จะมี  hyperinsulinism ที่มักไม่ค่อยรุนแรงร่วมกับมีระดับแอมโมเนียสูงขึ้นในเลือดไม่มาก (ประมาณ 100-200 µmol/L) จึงมีชื่อเรียกอีกอย่างว่า hyperinsulinism hyperammonemia syndrome นอกจากนี้ hyperinsulinism ชนิดนี้อาจมีอาการแย่ลงหรือเป็นมากขึ้นเมื่อรับประทานอาหารที่มีโปรตีนสูง อายุที่ผู้ป่วยแสดงอาการมีได้ตั้งแต่แรกเกิดจนถึง 2 ปี ความผิดปกติชนิดนี้ตอบสนองดีต่อ diazoxide
    3. HNF1A และ HNF4A16 เป็นยีนที่กำหนดการสร้าง hepatocyte nuclear factor-1A และ hepatocyte nuclear factor-4A ตามลำดับ มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับการเจริญพัฒนาของเซลล์ตับ ไต และเบต้าเซลล์ กลไกการเกิด hyperinsulinism เชื่อว่ามาจาก HNF1A และ HNF4A ที่ผิดปกติจะควบคุมการแสดงออกของยีนอื่นๆที่เกี่ยวข้องกับการหลั่งอินซูลินให้ผิดปกติ ผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของยีนทั้งสองชนิดนี้มักเกิดมาตัวโตกว่าอายุครรภ์ hyperinsulinism มักดีขึ้นได้เองใน 2-3 เดือน เมื่อผู้ป่วยโตขึ้นจะกลายไปเป็นโรคเบาหวานชนิด maturity-onset diabetes in the young (MODY) 3 และ 1 ตามลำดับ.

      ภาพที่
      2 ขั้นตอนการหลั่งอินซูลินของเบต้าเซลล์ hyperinsulinemic-hypoglycemiaภาพแสดงขั้นตอนการหลั่งอินซูลินดังนี้  1) กลูโคสที่ได้จากการสลายคาร์โบไฮเดรตเข้าสู่เบต้าเซลล์ทาง glucose transporter-1 (GLUT1)  2) จากนั้นจะเข้ากระบวนการ glycolysis ได้ pyruvates ซึ่งต่อมาจะสลายเป็น acetyl-CoA และเข้า Krebs หรือ tricarboxylic acid (TCA) cycle  3) ATP ที่ได้จาก Krebs cycle จะทำให้สัดส่วน ATP:ADP เพิ่มขึ้นและ  4) ไปยังยั้ง K-ATP channel ให้ปิด  5) ทำให้โพแทสเซียม (K) สะสมมากขึ้นในเซลล์และเกิด depolarization ซึ่งต่อมาจะไป  6) กระตุ้นให้ calcium (Ca) channel เปิดและ Ca ผ่านเข้าสู่เซลล์  7) Ca ที่เข้ามาจะส่งสัญญาณให้ insulin vesicle เคลื่อนตัวชิดผนังเซลล์เกิด exocytosis และหลั่งอินซูลิน (ดัดแปลงจากภาพในเอกสารอ้างอิงลำดับที่16)
Hyperinsulinism ที่เกิดขึ้นในภายหลัง
  1. Insulinoma19 เป็นเนื้องอกของเบต้าเซลล์ที่มักเกิดขึ้นในเด็กที่มีอายุมากกว่า 4 ปีขึ้นไป อุบัติการณ์มีประมาณ 1-4:1,000,000 โดยก้อนเนื้องอกที่พบมักเป็นก้อนเดี่ยวขนาดน้อยกว่า 2 ซม. และส่วนใหญ่มักไม่ใช่มะเร็ง ในเด็กร้อยละ 40 ที่เป็น insulinoma เกิดจาก multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) ดังนั้นในเด็กทุกรายที่เป็น insulinoma จึงควรส่งตรวจความผิดปกติของยีน MEN1 ด้วยเสมอ อาการของน้ำตาลต่ำในเลือดมักเกิดขึ้นเป็นรอบๆ เป็นได้ทั้งในขณะอดอาหาร ภายหลังรับประทานอาหาร หรือขณะออกกำลังกาย การวินิจฉัยโรคนี้ทำได้โดยการส่งตรวจ critical blood sample ร่วมกับการส่งตรวจภาพถ่ายรังสีของตับอ่อน เช่น MRI, CT scan, ultrasound หรือ 18F-DOPA PET/CT scan เพื่อระบุตำแหน่งก้อนและช่วยวางแผนผ่าตัด
  2. Hyperinsulinism ที่เกิดขึ้นหลังการผ่าตัดกระเพาะ การผ่าตัดกระเพาะในเด็กที่เป็นสาเหตุให้เกิด hyperinsulinism ได้บ่อย คือ Nissen fundoplication ที่ใช้รักษาโรคกรดไหลย้อน และ gastric bypass ที่ใช้รักษาโรคอ้วน20 ภายหลังการผ่าตัดดังกล่าวจะทำให้มีการเคลื่อนตัวของอาหารอย่างรวดเร็วจากกระเพาะไปยังลำไส้เล็กซึ่งจะกระตุ้นการหลั่ง glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ซึ่งต่อมาจะกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน ส่งผลให้เกิดภาวะน้ำตาลต่ำในเลือด20


การรักษา hyperinsulinism

การรักษาไม่จำเพาะ
  1. การให้สารละลายกลูโคส ภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดเป็นภาวะที่ต้องให้การรักษาอย่างเร่งด่วน ในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการทางระบบประสาท เช่น สับสน ซึม หรือ ชัก ถือเป็นภาวะฉุกเฉิน ให้เริ่มการรักษาด้วย 10% dextrose in water (DW) ปริมาณ 2 – 4 มล./กก. ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำ หลังจากนั้นให้การรักษาต่อด้วย 10% DW หยดเข้าหลอดเลือดดำด้วย GIR 6-8 มก./กก./นาที และติดตามระดับน้ำตาลในเลือดใน 15 – 30 นาทีต่อมา เป้าหมายเพื่อรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้มากกว่า 70 มก./ดล.4, 21 หากระดับน้ำตาลในเลือดยังคงมีค่าต่ำแต่ผู้ป่วยไม่มีอาการให้เพิ่ม GIR ครั้งละ 2 มก./กก./นาที ทุก 30 – 60 นาที เมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเริ่มคงที่แล้วจึงให้เริ่มกินทางปากและลดอัตราการให้สารละลายกลูโคสลง ในกรณีที่ต้องให้สารละลายกลูโคสที่มีความเข้มข้นสูงเกินกว่า 12.5% DW จำเป็นต้องให้ทางสายสวนหลอดเลือดดำใหญ่ ในกรณีที่ผู้ป่วยรู้สึกตัวดีไม่มีอาการทางระบบประสาทสามารถให้การรักษาด้วยการกินสารละลายกลูโคสทางปากในขนาด 15 – 30 กรัม ในเด็กเล็กอาจให้กินนมแทนได้และติดตามระดับน้ำตาลในเลือดอย่างใกล้ชิด
การรักษาจำเพาะ
  1. Diazoxide22เป็นยามาตรฐานที่ใช้ในการรักษา hyperinsulinism มีกลไกการออกฤทธิ์โดยไปจับกับ SUR ส่งผลให้มีการเปิดของ K-ATP channel โพแทสเซียมที่อยู่ในเซลล์จึงเคลื่อนตัวออกนอกเซลล์ทำให้ลดการหลั่งอินซูลิน ขนาดยาที่ใช้คือ 5 – 15 มก./กก./วัน แบ่งให้วันละ 2 – 3 ครั้ง ผลข้างเคียงของยาที่พบบ่อย ได้แก่ ขนขึ้นดก มีการคั่งของสารน้ำในร่างกายและอาจทำให้เกิดหัวใจวายได้ซึ่งป้องกันได้โดยการให้ยาขับปัสสาวะกลุ่ม thiazide ร่วมด้วย ผลข้างเคียงอื่นๆที่พบได้แต่น้อย เช่น เม็ดเลือดขาวต่ำ ภาวะความดันหลอดเลือดแดงในปอดสูง และระดับกรดยูริกสูงในเลือด เป็นต้น ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อยาดี ก่อนจำหน่ายผู้ป่วยจำเป็นต้องทำการทดสอบให้ผู้ป่วยอดอาหารประมาณ 6 – 18 ชั่วโมง (ขึ้นกับอายุของเด็ก) เพื่อให้แน่ใจว่าหากผู้ป่วยไม่ได้รับนมหรืออาหารตามมื้อจะไม่เกิดอันตราย ผู้ป่วยที่ได้รับ diazoxide ขนาดสูงสุดเป็นระยะเวลา 5 วัน แล้วระดับน้ำตาลในเลือดยังผิดปกติจัดเป็นผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ diazoxide จำเป็นต้องใช้ยาตัวอื่นหรือได้รับการผ่าตัดตับอ่อน
  2. Somatostatin analog เช่น octreotide, lanreotide และ sandostatin LAR ออกฤทธิ์โดยการจับกับ somatostatin receptor บนผิวของเบต้าเซลล์ซึ่งต่อมาจะส่งสัญญาณยับยั้งการทำงานของช่องรับแคลเซียม ส่งผลให้แคลเซียมเคลื่อนตัวผ่านเข้าสู่เบต้าเซลล์ลดลงจึงยับยั้งการหลั่งอินซูลิน23 ในทางปฏิบัตินิยมให้ octreotide เพื่อช่วยรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้เป็นปกติก่อนทำการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ diazoxide  ขนาดยาที่ให้คือ 5 – 25 มคก./กก./วัน แบ่งให้ทุก 8 ชั่วโมง การใช้ยานี้นิยมให้ในระยะเวลาสั้นๆเนื่องจากยามีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก ได้แก่ ลำไส้ขาดเลือด ตับอักเสบ นิ่วในถุงน้ำดี ถุงน้ำดีอักเสบ หัวใจเต้นผิดจังหวะ และกดการหลั่งฮอร์โมนเจริญเติบโตและไทรอยด์ฮอร์โมน ในปัจจุบันมีการใช้ somatostatin analog เพื่อรักษา hyperinsulinism ในระยะยาวมากขึ้น โดยเฉพาะยา lanreotide และ sandostatin LAR ที่ฉีดเดือนละครั้ง มีงานวิจัยที่พบว่ายาทั้งสองตัวนี้มีความปลอดภัย24 ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ไม่เป็นอัตรายถึงชีวิต อย่างไรก็ตามจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม
  3. กลูคากอน เป็นยาที่ช่วยเพิ่มระดับกลูโคสในเลือดได้อย่างรวดเร็ว จึงนิยมใช้เป็นยาช่วยชีวิตในผู้ป่วยที่มีระดับน้ำตาลต่ำในเลือดรุนแรง ขนาดยาที่ให้คือ 1 มิลลิกรัมฉีดเข้ากล้าม ยานี้ยังสามารถให้ทางหลอดเลือดแบบหยดต่อเนื่องในขนาด 1 มิลลิกรัมใน 24 ชั่วโมงในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อ diazoxide ในขณะที่รอการผ่าตัด25
  4. การผ่าตัด ในผู้ป่วยที่เป็น hyperinsulinism ที่ไม่ตอบสนองต่อยา diazoxide และมีพยาธิสภาพแบบ diffuse form จำเป็นต้องผ่าตัดตับอ่อนเกือบทั้งหมดออก (near total pancreatectomy) หรือตัดออกประมาณร้อยละ 98 ของตับอ่อนทั้งหมด จากข้อมูลการศึกษาของ Children’s Hospital Philadelphia ในผู้ป่วยเด็กจำนวนประมาณ 200 คนพบว่าหลังผ่าตัดทันทีมีผู้ป่วยจำนวนร้อยละ 31 มีระดับน้ำตาลในเลือดปกติ ผู้ป่วยร้อยละ 20 มีน้ำตาลสูงในเลือด และร้อยละ 50 ยังคงมีภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดที่ต้องได้รับการรักษาด้วยวิธีการอื่นต่อไป26 ภาวะแทรกซ้อนภายหลังการผ่าตัด เช่น ท่อน้ำดีบาดเจ็บหรืออุดตัน ลำไส้เล็กส่วนดูโอดีนัมขาดเลือด มีภาวะพร่องน้ำย่อยจากตับอ่อน เป็นต้น ในผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของโรคแบบ focal form หรือเป็น insulinoma จะมีการผ่าตัดเฉพาะในบริเวณที่มีความผิดปกติออกไป หลังผ่าตัดผู้ป่วยมักมีระดับน้ำตาลในเลือดกลับมาเป็นปกติและภาวะแทรกซ้อนต่างๆน้อยกว่าการผ่าตัดตับอ่อนเกือบทั้งหมดออก


สรุป

Hyperinsulinism เป็นภาวะที่ทำให้น้ำตาลต่ำในเลือดแบบคงอยู่นานที่พบได้บ่อยในเด็ก สาเหตุของภาวะนี้ที่พบได้บ่อยที่สุด คือ ภาวะเครียดระหว่างและภายหลังการคลอด รองลงมาคือความผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องในกระบวนการหลั่งอินซูลินโดยเฉพาะยีนที่ควบคุมการสร้าง K-ATP channel ภาวะน้ำตาลต่ำในเลือดถือเป็นภาวะเร่งด่วนที่ต้องรีบให้การรักษาเนื่องจากส่งผลเสียต่อสมองและพัฒนาการ ยาที่ใช้ในการรักษาจำเพาะลำดับแรกในภาวะนี้คือ diazoxide ซึ่งออกฤทธิ์ยับยั้งการหลั่งอินซูลิน อย่างไรก็ตามมีความผิดปกติของ K-ATP channel บางชนิดที่ทำให้ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อยา diazoxide ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดตับอ่อน

 

เอกสารอ้างอิง
  1. Skovrlj R, Marks SD, Rodd C. Frequency and etiology of persistent neonatal hypoglycemia using the more stringent 2015 pediatric endocrine society hypoglycemia guidelines. Paediatr Child Health. 2019;24(4):263-9.
  2. Lord K, Radcliffe J, Gallagher PR, Adzick NS, Stanley CA, De León DD. High risk of diabetes and neurobehavioral deficits in individuals with surgically treated hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(11):4133-9.
  3. Brown LR. Whipple’s triad: The often-overshadowed legacy of Allen oldfather Whipple. British Journal of Surgery. 2021;108(2):e76-e.
  4. Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, et al. Recommendations from the pediatric endocrine society for evaluation and management of persistent hypoglycemia in neonates, infants, and children. J Pediatr. 2015;167(2):238-45.
  5. Stark J, Simma B, Blassnig-Ezeh A. Incidence of hypoglycemia in newborn infants identified as at risk. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(18):3091-6.
  6. Pershad J, Monroe K, Atchison J. Childhood hypoglycemia in an urban emergency department: Epidemiology and a diagnostic approach to the problem. Pediatr Emerg Care. 1998;14(4):268-71.
  7. Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, Montravers F, Brassier A, Valayannopoulos V, et al. Congenital hyperinsulinism: Current trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:63.
  8. Gerich JE. Physiology of glucose homeostasis. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2000;2(6):345-50.
  9. Aronoff SL, Berkowitz K, Shreiner B, Want L. Glucose metabolism and regulation: Beyond insulin and glucagon. Diabetes Spectrum. 2004;17(3):183-90.
  10. De Leon DD, Thornton P, Stanley CA, Sperling MA. 7 – hypoglycemia in the newborn and infant. In: Sperling MA, ed. Sperling pediatric endocrinology (fifth edition). Philadelphia: Elsevier; 2021:175-201.
  11. Steiner P. Brain fuel utilization in the developing brain. Annals of Nutrition and Metabolism. 2020;75(Suppl. 1):8-18.
  12. Pagliara AS, Karl IE, Haymond M, Kipnis DM. Hypoglycemia in infancy and childhood. I. J Pediatr. 1973;82(3):365-79.
  13. Steinkrauss LJ. Defense against hypoglycemia: Normal fasting adaptation in children. J Pediatr Nurs. 2021;58:110-1.
  14. Ferrara C, Patel P, Becker S, Stanley CA, Kelly A. Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children. J Pediatr. 2016;168:212-9.
  15. Zenker M, Mohnike K, Palm K. Syndromic forms of congenital hyperinsulinism. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1013874.
  16. Rosenfeld E, Ganguly A, De Leon DD. Congenital hyperinsulinism disorders: Genetic and clinical characteristics. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2019;181(4):682-92.
  17. Saint-Martin C, Arnoux JB, de Lonlay P, Bellanné-Chantelot C. KATP channel mutations in congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20(1):18-22.
  18. Zeng Q, Sang Y-M. Glutamate dehydrogenase hyperinsulinism: Mechanisms, diagnosis, and treatment. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):21.
  19. Melikyan M, Gubaeva D, Shadrina A, Bolmasova A, Kareva M, Tiulpakov A, et al. Insulinoma in childhood: A retrospective review of 22 patients from one referral centre. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1127173.
  20. Malik S, Mitchell JE, Steffen K, Engel S, Wiisanen R, Garcia L, et al. Recognition and management of hyperinsulinemic hypoglycemia after bariatric surgery. Obes Res Clin Pract. 2016;10(1):1-14.
  21. Yorifuji T, Horikawa R, Hasegawa T, Adachi M, Soneda S, Minagawa M, et al. Clinical practice guidelines for congenital hyperinsulinism. Clin Pediatr Endocrinol. 2017;26(3):127-52.
  22. Banerjee I, Salomon-Estebanez M, Shah P, Nicholson J, Cosgrove KE, Dunne MJ. Therapies and outcomes of congenital hyperinsulinism-induced hypoglycaemia. Diabetic Medicine. 2019;36(1):9-21.
  23. Haris B, Saraswathi S, Hussain K. Somatostatin analogues for the treatment of hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Ther Adv Endocrinol Metab. 2020;11:2042018820965068.
  24. van der Steen I, van Albada Mirjam E, Mohnike K, Christesen Henrik T, Empting S, Salomon-Estebanez M, et al. A multicenter experience with long-acting somatostatin analogues in patients with congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2017;89(2):82-9.
  25. Ackermann AM, Palladino AA. Managing congenital hyperinsulinism: Improving outcomes with a multidisciplinary approach. Res Rep Endocrine Dis. 2015;5:103-17.
  26. Adzick NS, De Leon DD, States LJ, Lord K, Bhatti TR, Becker SA, et al. Surgical treatment of congenital hyperinsulinism: Results from 500 pancreatectomies in neonates and children. J Pediatr Surg. 2019;54(1):27-32.

 

 

 

เราใช้คุกกี้เพื่อพัฒนาประสิทธิภาพ และประสบการณ์ที่ดีในการใช้เว็บไซต์ของคุณ คุณสามารถศึกษารายละเอียดได้ที่ นโยบายความเป็นส่วนตัว และสามารถจัดการความเป็นส่วนตัวเองได้ของคุณได้เองโดยคลิกที่ ตั้งค่า

Privacy Preferences

คุณสามารถเลือกการตั้งค่าคุกกี้โดยเปิด/ปิด คุกกี้ในแต่ละประเภทได้ตามความต้องการ ยกเว้น คุกกี้ที่จำเป็น

ยอมรับทั้งหมด
Manage Consent Preferences
  • คุกกี้ที่จำเป็น
    Always Active

    ประเภทของคุกกี้มีความจำเป็นสำหรับการทำงานของเว็บไซต์ เพื่อให้คุณสามารถใช้ได้อย่างเป็นปกติ และเข้าชมเว็บไซต์ คุณไม่สามารถปิดการทำงานของคุกกี้นี้ในระบบเว็บไซต์ของเราได้

  • คุกกี้เพื่อการวิเคราะห์

    คุกกี้ประเภทนี้จะทำการเก็บข้อมูลการใช้งานเว็บไซต์ของคุณ เพื่อเป็นประโยชน์ในการวัดผล ปรับปรุง และพัฒนาประสบการณ์ที่ดีในการใช้งานเว็บไซต์ ถ้าหากท่านไม่ยินยอมให้เราใช้คุกกี้นี้ เราจะไม่สามารถวัดผล ปรับปรุงและพัฒนาเว็บไซต์ได้

  • คุกกี้เพื่อปรับเนื้อหาให้เข้ากับกลุ่มเป้าหมาย

    คุกกี้ประเภทนี้จะเก็บข้อมูลต่าง ๆ รวมทั้งข้อมูลส่วนบุคคลเกี่ยวกับตัวคุณ เพื่อเราสามารถนำมาวิเคราะห์ และนำเสนอเนื้อหา ให้ตรงกับความเหมาะสมกับความสนใจของคุณ ถ้าหากคุณไม่ยินยอมเราจะไม่สามารถนำเสนอเนื้อหาและโฆษณาได้ไม่ตรงกับความสนใจของคุณ

บันทึก