Insulin resistance and Type 1 Diabetes: Double diabetes ?

ผศ. ดร. นพ. นพดล เกียรติศิริโรจน์
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม สาขาวิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

ความเป็นมาและการวินิจฉัยภาวะ Double Diabetes

คำว่า Double diabetes ถูกเสนอครั้งแรกในปี ค.ศ. 1991 โดย Teupe และ Bergis ซึ่งใช้เรียกผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีประวัติครอบครัวสายตรงเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ซึ่งมีการควบคุมระดับน้ำตาลได้ไม่ดี โดยต้องใช้ขนาดของอินซูลินสูง และมีน้ำหนักตัวมากกว่ากลุ่มที่ไม่มีประวัติครอบครัวสายตรงเป็นเบาหวานชนิดที่ 2¹ อย่างไรก็ดีการใช้เพียงประวัติครอบครัวสายตรงเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 เพียงอย่างเดียว ไม่เพียงพอที่จะใช้วินิจฉัยภาวะ Double Diabetes เนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่มีประวัติครอบครัวสายตรงเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ก็สามารถพัฒนากลายเป็น Double Diabetes ได้ ความพยายามที่จะหาปัจจัยในการวินิจฉัยภาวะ Double Diabetes ในระยะต่อมาได้ใช้การวินิจฉัยภาวะ metabolic syndrome เข้ามาแทนประวัติครอบครัวเบาหวานชนิดที่ 2 เหตุผลหลักคือผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีภาวะ metabolic syndrome มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจหลอดเลือดสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^2-4 แต่การใช้ภาวะ metabolic syndrome ในการวินิจฉัยก็ยังมีข้อจำกัดที่สำคัญคือ เมื่อผู้ป่วยมีภาวะ metabolic syndrome การลดทั้งน้ำหนัก ความดันโลหิต และระดับไขมันในเลือด ให้ลงมาต่ำกว่าเกณฑ์การวินิจฉัย metabolic syndrome ทั้งหมดนั้นทำได้ยาก จึงเท่ากับว่าผู้ที่ได้รับการวินิจฉัย Double Diabetes ด้วยเกณฑ์นี้ ยากที่จะติดตามผลการรักษาว่าภาวะ Double diabetes ดีขึ้นหรือไม่แม้จะได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมแล้ว ซึ่งอาจสร้างความกังวลและทำให้ผู้ป่วยสูญเสียกำลังใจได้

ในปี ค.ศ. 2000 William และคณะ ได้คิดค้นสูตรคำนวณภาวะดื้ออินซูลินทดแทนการทำ hyperinsulinaemic euglycaemic clamp โดยเรียกค่านี้ว่า estimated glucose disposal rate (eGDR) ซึ่งสามารถคำนวณด้วยสูตรดังแสดง:

 eGDR = 24.31 – (12.22 x WHR) – (3.29 x HTN) – (0.57 x HbA1c)

หรือ

eGDR = 21.16 – (0.09 x WC) – (3.41 x HTN) – (0.55 x HbA1c)

หรือ

eGDR = 19.02 – (0.22 x BMI) – (3.26 x HTN) – (0.61 x HbA1c)

โดย WHR = waist-hip-ratio, WC = waist circumference (cm), HTN = ความดันโลหิตมากกว่า/เท่ากับ 140/90 mmHg หรือ กำลังได้รับยาลดความดันโลหิต และ HbA1c = Haemoglobin A1c (%)^5-7 จากสูตรคำนวณจะเห็นได้ว่า eGDR มีความคล้ายคลึงกับภาวะ metabolic syndrome กล่าวคือใช้องค์ประกอบทั้งรอบเอว ความดันโลหิตและระดับน้ำตาลมาเป็นส่วนประกอบ  เนื่องจากค่า eGDR ทึ่คำนวณได้เป็นค่าต่อเนื่อง จึงมีความเหมาะสมที่จะใช้ในการติดตามการรักษากว่าภาวะภาวะ metabolic syndrome ที่เป็นค่าแบบ binary (คือ มี หรือ ไม่มี)

ภาวะดื้ออินซูลินกับภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 สัมพันธ์กันอย่างไร

การศึกษาขนาดใหญ่โดยใช้ฐานข้อมูลเบาหวาน Swedish national diabetes registry ในสวีเดน Nystrom และคณะติดตามผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 30 ปี จำนวน 17,050 คน นาน 7.1 ปี ได้แสดงให้เห็นอัตราเสียชีวิตสูงขึ้น ในผู้ป่วยที่มีค่า eGDR ต่ำกว่า 8 mg/kg/min โดยมีค่า adjusted hazard ratio ของ all-cause mortality [95% CI] สำหรับผู้ที่มี eGDR 6.0-7.9, 4.0-5.9 และ <4 mg/kg/min เท่ากับ 1.73 [1.34-2.21], 1.92 [1.49-2.46] และ 2.78 [2.04-3.77] และ adjusted hazard ratio ของ cardiovascular mortality [95% CI] เท่ากับ 2.17 [1.30-3.64], 2.19 [1.31-3.66] และ 3.07 [1.70-5.54] ตามลำดับ⁷ (รูปที่ 1) ในส่วนของภาวะแทรกซ้อนทางตาและไต Linn และ Nystromและคณะ รวบรวมข้อมูลจากฐานข้อมูล Swedish national diabetes registry และ Swedish paediatric registry for diabetes ติดตามผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อน อายุ 30 ปีและเป็นเบาหวานมานานเกิน 10 ปี จำนวน 12,571 คน นานประมาณ 5 ปี พบว่า adjusted hazard ratio ของ retinopathy [95% CI] สำหรับผู้ที่มี eGDR 6.0-7.9, 4.0-5.9 และ <4 mg/kg/min เท่ากับ 1.29 [1.20-1.40], 1.50 [1.31-1.71] และ 1.74 [1.41-2.14] และ adjusted hazard ratio ของ kidney disease เท่ากับ 1.30 [1.11-1.52], 1.58 [1.25-1.99] และ 1.33 [0.95-1.86] ตามลำดับ⁸ (รูปที่ 1) จากสองการศึกษานี้ แสดงให้เห็นว่าภาวะดื้ออินซูลินซึ่งสะท้อนจากค่า eGDR ต่ำนั้น เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด micro และ macrovascular complications ได้อย่างชัดเจน

รูปที่ 1 อัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ในประชากรสวีเดน จำแนกตามค่า estimated glucose disposal rate (eGDR) ภาพซ้าย: อัตราเสียชีวิตจากทุกสาเหตุ และอัตราเสียชีวิตจากโรคหัวใจหลอดเลือด ภาพขวา: อัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางตาและทางไต (ภาพถูกสร้างขึ้นโดยใช้ข้อมูลจากการศึกษาของ Nystrom T และคณะ⁷ และ Linn W และคณะ⁸)  

นอกจากนี้ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะดื้ออินซูลินกับการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 นั้น อยู่นอกเหนือการควบคุมระดับน้ำตาล (beyond glycaemic effect)^{9, 10} กล่าวคือ แม้ว่าผู้ป่วยสามารถการควบคุมระดับน้ำตาลได้ดีแล้วแต่ผู้ป่วยมีลักษณะของภาวะดื้ออินซูลิน การเกิดภาวะแทรกซ้อนจะยังคงสูงกว่าผู้ที่ไม่มีภาวะดื้ออินซูลิน ผู้แต่งได้รวบรวมข้อมูลของผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ในประเทศอังกฤษ จำนวน 2,094 คน เพื่อสังเกตความสัมพันธ์ต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือด โดยนำภาวะดื้ออินซูลิน (วัดด้วยค่า eGDR) และ HbA1c เข้ามาประกอบกัน พบว่าผู้ป่วยที่มีระดับ eGDR >8 mg/kg/min จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่ำที่สุด ไม่ว่าระดับ HbA1c จะมีค่าเท่าไหร่ก็ตาม ในขณะที่ผู้ที่มีระดับ eGDR ลดลง ร่วมกับ HbA1c ที่สูงขึ้น จะยิ่งพบความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดแบบทบทวี (รูปที่ 2)

รูปที่ 2 ความชุกของภาวะแทรกซ้อนทางตา ไต และหัวใจหลอดเลือดในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 จำแนกตามค่า eGDR และ HbA1c (n=2,094). ภาพซ้าย, retinopathy grade>R1; ภาพกลาง, nephropathy; ภาพขวา, cardiovascular disease. *Nephropathy, n=1,270 (ภาพจากนิพนธ์ต้นฉบับของ Helliwell และคณะ ซึ่งผู้แต่งเป็นหนึ่งในคณะทำงาน¹¹ ได้รับอนุญาตทางลิขสิทธิ์ตามข้อกำหนด CC-NY-NC 4.0)

สถานการณ์ของ Double Diabetes ในระดับนานาชาติและประเทศไทย

การที่จะทราบจำนวนผู้ป่วยที่มีภาวะ double diabetes ในปัจจุบันนั้น ยังคงเป็นเรื่องยากอันเนื่องมาจากคำจำกัดความหรือเกณฑ์การวินิจฉัยยังไม่ได้ถูกกำหนดขึ้น อย่างไรก็ดีหากอาศัยเกณฑ์การวินิจฉัยเท่าที่มีการเสนอขึ้นได้แก่ ภาวะอ้วน (BMI >30 kg/m²) metabolic syndrome หรือใช้ค่า eGDR <8 mg/kg/min ภาวะ double diabetes อาจมีสัดส่วนสูงถึง 30 – 50%¹² ของจำนวนผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ทั้งหมด ทั้งนี้ความชุกที่เพิ่มมากขึ้นของภาวะ double diabetes น่าจะเกี่ยวข้องกับสถานการณ์ความอ้วนที่เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้เช่นกัน จากการศึกษา Pittsburgh EDC ติดตามผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 17 ปี จำนวน 658 คน นาน 18 ปี พบว่า จำนวนผู้ที่มีภาวะอ้วน (BMI >30 kg/m²) เพิ่มขึ้นจาก 3.4% เป็น 22.7% และภาวะน้ำหนักเกิน (BMI >25 to 29.9 kg/m²) เพิ่มขึ้นจาก 28.6% ในปี 1986 – 1988 เป็น 42% ในปี 2004 – 2007¹³ อย่างไรก็ตาม การเพิ่มขึ้นของภาวะอ้วนนั้นอาจแตกต่างออกไปในแต่ละพื้นที่และปีที่ทำการศึกษาด้วยด้วยเช่นกัน¹⁴ ในประเทศไทย ความชุกของภาวะอ้วนในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีอายุมากกว่า 18 ปี จากฐานข้อมูล TIDDAR-CN มีสัดส่วน 28.7% ในปี 2015-2016¹⁵ ซึ่งใกล้เคียงกับสัดส่วนในอเมริกา (20% ในปี 2016-2018)¹⁶ และประเทศอังกฤษ (25.3% ในปี 2019-2020)¹⁷ สะท้อนถึงความรุนแรงของสถานการณ์โรคอ้วนในประชากรเบาหวานชนิดที่ 1 ของไทย และอาจหมายถึงโอกาสพบภาวะ double diabetes ที่สูงขึ้นด้วยเช่นเดียวกันกับชาติตะวันตก

แนวทางการรักษา Double Diabetes

แนวทางการรักษาภาวะดื้ออินซูลินในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 นั้น มีหลักการคือ มุ่งเน้นไปที่การคุมน้ำหนักควบคู่ไปกับการลดระดับน้ำตาล คำแนะนำในเรื่องอาหารและการออกกำลังโดยทั่วไปแล้ว มีลักษณะไม่แตกต่างจากผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 แม้ในรายละเอียดจะมีจุดที่ต้องให้ความสนใจเป็นพิเศษ โดยฉพาะเรื่องของการรับประทานอาหารจำพวกคาร์โบไฮเดรตและผลกระทบของการออกกำลังกายต่อระดับน้ำตาลไม่ว่าจะเป็นระดับน้ำตาลที่ลดลงใน aerobic exercise หรือที่เพิ่มขึ้นใน anaerobic exercise^{18, 19} การรับประทานอาหารยังแนะนำให้รับประทานอาหารครบ 5 หมู่ เน้นไปที่อาหารไม่แปรรูป และไขมันไม่อิ่มตัว เพิ่มการรับประทานไฟเบอร์ ควบคู่ไปกับการควบคุมพลังงานที่ได้ในแต่ละวัน ในส่วนของการออกกำลังกาย คำแนะนำคือให้ออกกำลังกายระดับกลางอย่างน้อย 150 นาทีต่อสัปดาห์ อย่างไรก็ดีผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีภาวะดื้ออินซูลินร่วม มักมีกิจกรรมทางกายน้อยและไม่กล้าออกกำลังกายเนื่องจากกลัวภาวะน้ำตาลต่ำ²⁰ การแนะนำให้ผู้ป่วยลุกขึ้นเดินบ่อย ๆ ไม่นั่งนานจนเกินไป อาจมีประโยชน์ในแง่ของการลดระดับน้ำตาลและภาวะดื้ออินซูลินได้เช่นกัน²¹ การใช้ยาควบคุมระดับที่ไม่ใช่อินซูลิน เพื่อช่วยลดน้ำหนักในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ที่มีน้ำหนักเกิน อาจมีประโยชน์เช่นกัน ณ เวลาที่บทความนี้ถูกเขียนขึ้น metformin ยังคงเป็นเพียงยาตัวเดียวที่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 ควบคู่ไปกับการใช้อินซูลิน อย่างไรก็ดีจากการศึกษา REMOVAL นั้นพบว่า ยา metformin สามารถลดระดับน้ำตาลและน้ำหนักได้เพียงเล็กน้อยเท่านั้น²² ยากลุ่มอื่น ๆ เช่น SGLT2 inhibitor หรือ GLP-1 receptor agonist ยังคงไม่ได้รับอนุญาตให้ใช้ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 เนื่องจากข้อมูลเรื่องของประโยชน์และความปลอดภัยยังไม่พียงพอ ซึ่งจำเป็นต้องรอการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคต 

1. Teupe B, Bergis K. Epidemiological evidence for “double diabetes”. Lancet. 1991;337:361-362.
2. Gingras V, Leroux C, Fortin A, Legault L, Rabasa-Lhoret R. Predictors of cardiovascular risk among patients with type 1 diabetes: A critical analysis of the metabolic syndrome and its components. Diabetes & metabolism. 2017;43:217-222.
3. Thorn LM, Forsblom C, Waden J, et al. Metabolic syndrome as a risk factor for cardiovascular disease, mortality, and progression of diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes care. 2009;32:950-952.
4. Davis TM, Bruce DG, Davis WA. Prevalence and prognostic implications of the metabolic syndrome in community-based patients with type 1 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetes research and clinical practice. 2007;78:412-417.
5. Epstein EJ, Osman JL, Cohen HW, Rajpathak SN, Lewis O, Crandall JP. Use of the estimated glucose disposal rate as a measure of insulin resistance in an urban multiethnic population with type 1 diabetes. Diabetes care. 2013;36:2280-2285.
6. Williams KV, Erbey JR, Becker D, Arslanian S, Orchard TJ. Can clinical factors estimate insulin resistance in type 1 diabetes? Diabetes. 2000;49:626-632.
7. Nystrom T, Holzmann MJ, Eliasson B, Svensson AM, Sartipy U. Estimated glucose disposal rate predicts mortality in adults with type 1 diabetes. Diabetes, obesity & metabolism. 2018;20:556-563.
8. Linn W, Persson M, Rathsman B, et al. Estimated glucose disposal rate is associated with retinopathy and kidney disease in young people with type 1 diabetes: a nationwide observational study. Cardiovascular diabetology. 2023;22:61.
9. Miller RG, Costacou T. Cardiovascular Disease in Adults with Type 1 Diabetes: Looking Beyond Glycemic Control. Current Cardiology Reports. 2022;24:1467-1475.
10. Miller RG, Orchard TJ, Costacou T. 30-Year Cardiovascular Disease in Type 1 Diabetes: Risk and Risk Factors Differ by Long-term Patterns of Glycemic Control. Diabetes care. 2022;45:142-150.
11. Helliwell R, Warnes H, Kietsiriroje N, et al. Body mass index, estimated glucose disposal rate and vascular complications in type 1 diabetes: Beyond glycated haemoglobin. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2021;38:e14529.
12. Kietsiriroje N, Pearson S, Campbell M, Ariëns RAS, Ajjan RA. Double diabetes: A distinct high‐risk group? Diabetes, Obesity and Metabolism. 2019;21:2609-2618.
13. Conway B, Miller RG, Costacou T, et al. Temporal patterns in overweight and obesity in Type 1 diabetes. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. 2010;27:398-404.
14. Van der Schueren B, Ellis D, Faradji RN, Al-Ozairi E, Rosen J, Mathieu C. Obesity in people living with type 1 diabetes. The lancet Diabetes & endocrinology. 2021;9:776-785.
15. Dejkhamron P, Santiprabhob J, Likitmaskul S, et al. Type 1 diabetes management and outcomes: A multicenter study in Thailand. J Diabetes Investig. 2021;12:516-526.
16. Foster NC, Beck RW, Miller KM, et al. State of Type 1 Diabetes Management and Outcomes from the T1D Exchange in 2016-2018. Diabetes technology &amp; therapeutics. 2019;21:66-72.
17. National Diabetes Audit, 2019-20, Type 1 Diabetes. NHS Digital 2021; https://digital.nhs.uk/data-and-information/publications/statistical/national-diabetes-audit/national-diabetes-audit-2019-20-type-1-diabetes.
18. Riddell MC, Gallen IW, Smart CE, et al. Exercise management in type 1 diabetes: a consensus statement. The lancet Diabetes & endocrinology. 2017;5:377-390.
19. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Nutrition Therapy for Adults With Diabetes or Prediabetes: A Consensus Report. Diabetes care. 2019;42:731-754.
20. Alobaid AM, Zulyniak MA, Ajjan RA, Broz J, Hopkins M, Campbell MD. Barriers to Exercise in Adults with Type 1 Diabetes and Insulin Resistance. Can J Diabetes. 2023.
21. Alobaid AM, Dempsey PC, Francois M, Zulyniak MA, Hopkins M, Campbell MD. Reducing Sitting Time in Type 1 Diabetes: Considerations and Implications. Can J Diabetes. 2023;47:300-304.
22. Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I, et al. Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2017;5:597-609.