เลนาคาพาเวียร์ (lenacapavir) ตอนที่ 1

ร.อ. นพ. คริส ฟูจิตนิรันดร์
สาขาวิชาอายุรศาสตร์โรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช กรมแพทย์ทหารอากาศ

ปัจจุบันมีการพัฒนายาต้านเอชไอวีแบบฉีดที่ออกฤทธิ์นาน (Long-acting injectable anti-retroviral therapy, LAART) ชนิดใหม่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ตั้งแต่ carbotegravir (CAB) และ rilpivirine (RPV) ได้รับการอนุมัติจาก US FDA ให้ใช้ตั้งแต่ปี 2021 ยา LAART มีประโยชน์มากสำหรับผู้ติดเชื้อที่ poor adherence ต่อยารับประทาน และจากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าผู้ติดเชื้อส่วนหนึ่งต้องการยาฉีด เพราะต้องการลดความรู้สึกถูกตีตราจากการต้องรับประทานยาทุกวัน⁽¹⁾ จนในปี 2022 US FDA ได้อนุมัติยาอีกชนิดคือ lenacapavir (LEN) เพื่อใช้รักษาผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ผ่านการรักษามาอย่างมาก (heavily treatment-experienced, HTE) และมีเชื้อดื้อยาหลายขนาน (multidrug resistant HIV-1) เพิ่มเติมจาก ibalizumab (ออกฤทธิ์โดยยับยั้ง CD4) ที่ได้รับอนุมัติเมื่อปี 2018 และ fostemsavir (ออกฤทธิ์โดยยับยั้ง gp120) ที่ได้รับอนุมัติเมื่อปี 2020⁽²⁾ โดยวิธีใช้ LEN ที่แนะนำสำหรับการรักษามี 2 วิธีคือ วิธีที่ 1 คือ วันที่ 1 ให้ LEN 600 mg (รับประทาน) + 927 mg (ฉีดใต้ผิวหนัง) วันที่ 2: 600 mg (รับประทาน) วิธีที่ 2 คือ วันที่ 1 และ 2 ให้ LEN 600 mg (รับประทาน), วันที่ 8: 300 mg (รับประทาน), วันที่ 15: 927 mg (ฉีดใต้ผิวหนัง) ทั้งสองวิธีให้ตามด้วย LEN แบบฉีดใต้ผิวหนังทุก 6 เดือน⁽³⁾ บทความนี้จะกล่าวถึง กลไกการออกฤทธิ์ เภสัชลนศาสตร์ เภสัชพลศาสตร์ รวมถึงการดื้อยา LEN เป็นสำคัญ

กลไกการออกฤทธิ์⁽²⁾

เปลือกโปรตีนที่ห่อหุ้ม RNA ของไวรัสเอชไอวี หรือ capsid core ถูกประกอบสร้างขึ้นระหว่างการพัฒนาเป็นไวรัสที่สมบูรณ์ (maturation) โดยเกิดตามหลังการตัดแบ่ง (cleavage) โปรตีน Gag ออกเป็นส่วนย่อย ได้แก่ matrix protein (MA), capsid protein (CA), nucleocapsid protein (NC), และ p6 domain โดย CA จะเป็น monomer ที่จะประกอบกอบเป็น capsid core ข้อมูลปัจจุบันพบว่า CA มีบทบาทสำคัญในหลายขั้นตอนของวงจรชีวิตไวรัสเอชไอวี ได้แก่ 1) การนำสารพันธุกรรมเข้าสู่นิวเคลียสของเซลล์ (nuclear transport) ทำให้ไม่เกิด reverse transcription และ integration ของ HIV-DNA ตามมา 2) การประกอบสร้าง capsid (capsid assembly) และ 3) การประกอบสร้างเป็นตัวไวรัสและการออกจากเซลล์ (virus assembly and release) LEN ซึ่งออกฤทธิ์โดยจับกับ CA จึงออกฤทธิ์ยับยั้งที่หลายกระบวนการของไวรัส⁽²⁾ ดังรูปที่ 1รูปที่ 1 กลไกการออกฤทธิ์ของ LEN ทั้งกระบวนการ nuclear transport, virus release และ capsid and virus assembly ปัจจุบันพบว่า capsid core มีความสำคัญในการนำ RNA เข้าสู่นิวเคลียสของ CD4 lymphocyte โดย capsid core จะผ่านเข้าทาง nuclear pore complex โดยอาศัยโปรตีนสำคัญของมนุษย์ ได้แก่ cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 6 (CPSF6) และ nucleoporin 153 (Nup153)⁽⁴⁾ (รูปจาก Hitchcock AM, KufelWD, Dwyer KAM, SidmanEF. Lenacapavir: A novel injectable HIV-1 capsid inhibitor. International journal of antimicrobial agents. 2024)

เภสัชลนศาสตร์ (pharmacokinetics, PK) และปฏิกิริยาระหว่างยา (drug Interaction)

สำหรับ LEN แบบฉีดใต้ผิวหนัง ให้ระดับยาสูงสุด (C_max) เพิ่มขึ้นตามขนาดยาที่ฉีด โดยระยะเวลาตั้งแต่ฉีดยาถึงได้ระดับยาสูงสุด (T_max) คือ 11 – 12 สัปดาห์ บ่งถึงการเพิ่มขึ้นอย่างช้า ๆ ของระดับยาและความจำเป็นของการใช้ยาแบบรับประทานก่อนเริ่มฉีดยา (oral lead in) ค่าครึ่งชีวิต (T_1/2) ของ LEN ขนาด 927 mg คือประมาณ 8 – 12 สัปดาห์ โดยมีค่าความเข้มข้นยาต่ำสุด (C_trough) ที่ 6 เดือนหลังฉีดยาเป็น 29.2 ng/mL สำหรับการใช้ยาวิธีที่ 1 และ 35.1 ng/mL สำหรับวิธีที่ 2 ซึ่งค่าดังกล่าวยังคงสูงกว่า 24 ng/mL ซึ่งเป็นค่า target plasma concentration และสูงกว่าค่า half-maximum effective concentration (EC50) ของไวรัสเอชไอวีมาก สำหรับ LENแบบรับประทาน มีค่า absolute bioavailability ร้อยละ 6 – 10, T_max 4 ชั่วโมงและT_1/2 10 – 12 วัน^{(2, 3)}

LEN ถูกขจัดทางอุจจาระเป็นหลัก (ร้อยละ 76) โดยร้อยละ 33 ของ LEN ในอุจจาระเป็น LEN ที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง (unchanged) พบการขจัดยาทางไตน้อยกว่า ร้อยละ 1 ประมาณร้อยละ 69 ของ LEN ในพลาสมาก็อยู่ในรูปที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง LEN ถูกย่อยสลาย (metabolize) ใน phase I metabolism ผ่าน cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) และ UDP-glucoronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) และphase II metabolism ผ่านกระบวนการ glucuronidation และ hexose, pentose และ glutathione conjugation⁽²⁾ แม้ LEN จะไม่ได้ถูกย่อยสลายด้วย CYP3A4และ UGT1A1 อย่างมากนัก แต่ก็ถือว่า LEN เป็น substrate ของเอ็นไซม์ทั้งสองชนิดรวมถึง P-glycoprotein (P-gp) ด้วย ทั้งยังเป็น moderate inhibitor ของ CYP3A4 ยาอื่น ๆ ที่สามารถกระตุ้นหรือยับยั้งเอ็นไซม์เหล่านี้ หรือย่อยสลายด้วยเอ็นไซม์เหล่านี้ จึงอาจมี drug Interaction กับ LEN จึงมีข้อห้ามใช้ (contraindication) LEN ร่วมกับ strong CYP3A inducers เช่น carbamazepine, phenytoin, rifampicin และ St. John’s wort⁽⁵⁾ สำหรับยาต้านไวรัสเอชไอวีชนิดอื่น ๆ มักสามารถใช้ร่วมกับ LEN ได้อย่างปลอดภัย แต่ที่ควรระวังและหลีกเลี่ยง ได้แก่ atazanavir/cobicistat และatazanavir/ritonavir เนื่องจากเพิ่มปริมาณ LEN และ efavirenz, nevirapine และ tipranavir/ritonavir เนื่องจากลดปริมาณ LEN⁽³⁾ สำหรับยาอื่น ๆ สามารถศึกษาเพิ่มได้จากเอกสารอ้างอิงลำดับที่ 5

สำหรับผู้ป่วยที่ไตบกพร่อง (creatinine clearance <30 mL/min) พบว่า AUC และ C_max ของ LEN สูงกว่ากลุ่มควบคุมที่สุขภาพดี 1.84 และ 2.62 เท่าตามลำดับ อย่างไรก็ตามจากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า ผู้ป่วยยังคงสามารถทนต่อ LEN ได้ดี แม้จะได้รับในขนาดสูงจน C_max และ AUC สูงกว่าระดับที่ใช้ในการรักษาทั่วไปถึง 9 และ 15 เท่าตามลำดับ ในทำนองเดียวกัน ผู้ป่วยที่มีภาวะตับบกพร่อง (Child- Pugh B: score 7-9) พบว่า AUC และ C_maxของ LEN สูงกว่ากลุ่มควบคุมที่สุขภาพดี 1.5 และ 2.6 เท่าตามลำดับ⁽⁶⁾ ปัจจุบันจึงยังไม่มีคำแนะนำให้ปรับลดขนาดยาในผู้ป่วยทั้งสองกลุ่มนี้ นอกจากนี้ ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูล PK ของ LEN ในผู้ป่วยที่อ้วนมาก หญิงตั้งครรภ์ และเด็ก⁽⁵⁾

เภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics) และการดื้อยา LEN 

การศึกษาแบบ in vitro พบว่า LEN มีฤทธิ์ต่อ HIV-1 ที่ติดเชื้อใน macrophage/monocyte และ CD4 lymphocyte โดยมีค่าเฉลี่ยของ EC50 เป็น 56 picomolar (pM) และ 32 pM⁽⁷⁾ ตามลำดับ สำหรับความเข้มข้นของ LEN ที่มีพิษต่อเซลล์ peripheral blood mononuclear นั้นหากคิดเป็น half-maximum cytotoxic concentration (CC50) จะได้ค่าสูงกว่า 50 µM ซึ่งสูงกว่าค่า EC50 มากคิดเป็นค่า therapeutic index (CC50/EC50) >1,000,000⁽⁸⁾ เมื่อเปรียบเทียบค่า EC50 ของ LEN กับยาอื่น ๆ พบว่า LEN มี EC50 ต่ำกว่ายาหลายชนิด ได้แก่ rilpivirine, efavirenz, dolutegravir, bictegravir, atazanavir, darunavir และ tenofovir alafenamide⁽⁷⁾ บ่งว่า LEN มีpotency สูงในการฆ่าเชื้อ โดย LEN มีฤทธิ์ต่อ HIV-1 ทั้ง group M, N และ O รวมถึง subtypes ต่าง ๆ ได้แก่ A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G และ H ด้วยนอกจากนี้ LEN ยังมีฤทธิ์ต่อ HIV-2 หากแต่มีค่า EC50 สูงกว่า HIV-1 หลายเท่า^{(2, 3)}

จากการศึกษาหาการกลายพันธุ์ที่สัมพันธ์กับการดื้อ LEN (LEN resistance mutation, LEN-RM) ในปี 2020 ในผู้ติดเชื้อ 1,500 คน ซึ่งเป็นผู้ติดเชื้อที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน (treatment naive) 500 คน ผู้ติดเชื้อที่เคยได้รับการรักษามาก่อน แบ่งเป็นผู้ที่เคยได้ PIs และไม่เคยได้ PIs อีกกลุ่มละ 500 คน ปรากฏว่าไม่พบ LEN-RM⁽⁹⁾ แต่กลับมีรายงานว่า พบ LEN-RM ได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีการรักษาล้มเหลวขณะได้รับ LEN อยู่⁽¹⁰⁾ โดยการกลายพันธุ์ของ CA ที่ทำให้ไวรัสเอชไอวีดื้อต่อ LEN ได้แก่ L56I, M66I, Q67HYNK, K70NHRS และ N74DS การกลายพันธุ์เหล่านี้จะลดความไวต่อ LEN ลงอย่างมาก เรียกว่าเป็น major resistance mutation นอกจากนี้ยังมีการกลายพันธุ์อื่น ๆ ที่ลดความไวต่อ LEN ลงบ้าง ได้แก่ N57S, A105TSE และT107NSA การกลายพันธุ์เหล่านี้จัดเป็น accessory resistant mutation มักทำให้เกิดการดื้อยาในระดับสูงเมื่อพบร่วมกับการกลายพันธุ์แบบอื่น ๆ ไวรัสที่มี LEN-RM เหล่านี้มักมีความสามารถในการติดเชื้อ (infectivity) และความสามารถในการเพิ่มจำนวน (replication capacity) ลดลงยกเว้นการกลายพันธุ์บางชนิด เช่น Q67H⁽¹¹⁾ ผู้ป่วยที่เกิดการดื้อยา LEN ระหว่างการรักษามักเป็นผู้ป่วยที่รับประทานยาไม่ต่อเนื่องหรือขาดยาชนิดรับประทาน ทำให้เสมือนว่าได้รับ LEN เป็นยารักษาเพียงชนิดเดียว (functional monotherapy)⁽¹⁰⁾ ส่วนการดื้อยาชนิดอื่น ๆ ทั้ง NRTIs, NNRTIs, INSTIs และ PIs มาก่อนไม่พบว่าสัมพันธ์กับการดื้อข้าม (cross resistant) มายัง LEN⁽²⁾

โดยสรุป LEN เป็นยาที่มีฤทธิ์ต่อไวรัสเอชไอวีทั้ง wild type และที่ดื้อยาชนิดอื่น ๆ มาก่อน มี therapeutic index สูง ผู้ใช้ยาสามารถทนต่อยาได้ดี ไม่ต้องปรับยาในผู้ป่วยที่ตับหรือไตบกพร่อง แม้มีค่าครึ่งชีวิตยาวนานจนสามารถฉีดทุก 6 เดือนได้ แต่ยังคงต้องการการรับประทานยาก่อนฉีด (oral lead in) และยังเกิดการดื้อยาได้หากเกิดภาวะ functional monotherapy อย่างไรก็ตามไวรัสที่มี LEN-RM มักมีความสามารถในการติดเชื้อหรือเพิ่มจำนวนได้แย่กว่า wild type ในฉบับต่อไปจะนำเสนอประสิทธิภาพทางคลินิกของ LEN ทั้งในการรักษาผู้ติดเชื้อและการป้องกันการติดเชื้อไวรัสเอชไอวี

1. Toska E, Zhou S, Chen-Charles J, Gittings L, Operario D, Cluver L. Factors Associated with Preferences for Long-Acting Injectable Antiretroviral Therapy Among Adolescents and Young People Living with HIV in South Africa. AIDS and behavior. 2023;27(7):2163-75.
2. Hitchcock AM, Kufel WD, Dwyer KAM, Sidman EF. Lenacapavir: A novel injectable HIV-1 capsid inhibitor. International journal of antimicrobial agents. 2024;63(1):107009.
3. Sciences G. SUNLENCA (lenacapavir) [prescribing information] 2024 [updated 7/2024; cited 2024 November, 5]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/215973s005,215974s007lbl.pdf.
4. DrugBank. 2024 [updated November 1, 2023; cited 2024 November 5]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB15673.
5. Marzolini C, Gibbons S, Seddon D, Khoo S. Drug-drug interactions potential with the HIV-1 capsid inhibitor lenacapavir. Expert opinion on drug metabolism & toxicology. 2024:1-12.
6. Jogiraju V, Weber E, Hindman J, West S, Ling J, Rhee M, et al. Pharmacokinetics of long-acting lenacapavir in participants with hepatic or renal impairment. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2024;68(4):e0134423.
7. Link JO, Rhee MS, Tse WC, Zheng J, Somoza JR, Rowe W, et al. Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule. Nature. 2020;584(7822):614-8.
8. Bester SM, Wei G, Zhao H, Adu-Ampratwum D, Iqbal N, Courouble VV, et al. Structural and mechanistic bases for a potent HIV-1 capsid inhibitor. 2020;370(6514):360-4.
9. Marcelin AG, Charpentier C, Jary A, Perrier M, Margot N, Callebaut C, et al. Frequency of capsid substitutions associated with GS-6207 in vitro resistance in HIV-1 from antiretroviral-naive and -experienced patients. The Journal of antimicrobial chemotherapy. 2020;75(6):1588-90.
10. Margot NA, Naik V, VanderVeen L, Anoshchenko O, Singh R, Dvory-Sobol H, et al. Resistance Analyses in Highly Treatment-Experienced People With Human Immunodeficiency Virus (HIV) Treated With the Novel Capsid HIV Inhibitor Lenacapavir. The Journal of infectious diseases. 2022;226(11):1985-91.
11. Stanford University HIV Drug Resistance Database. CAI Resistance Comments 2024 [cited 2024 November 6]. Available from: https://hivdb.stanford.edu/dr-summary/comments/CAI/.