เรื่องที่แพทย์สาขาต่อมไร้ท่อ …ควรติดตาม เดือน พ.ค. – ส.ค. 2567

.

พล.ต. หญิง รศ. พญ. อภัสนี บุญญาวรกุล
แผนกต่อมไร้ท่อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

The Basis for Weekly Insulin Therapy  

อินซูลินหลั่งเป็น pulsatile ทุก 5 ถึง 15 นาที ในภาวะที่ไม่ได้รับประทาน (fasted state) การหลั่งอินซูลินจะลดลงและมีลักษณะเป็นแบบอินซูลินพื้นฐาน (basal insulin) ในกรณีที่รับประทาน (fed-state) การหลั่งอินซูลินจะเพิ่มขึ้น เพื่อลดการสร้างกลูโคสจากตับ (hepatic glucose production) และเพิ่มการใช้กลูโคสในเนื้อเยื่อต่าง ๆ โดยตับอ่อนจะหลั่งอินซูลินร้อยละ 50 เป็นอินซูลินพื้นฐาน ร้อยละ 50 เป็น postprandial period

ในช่วง 25 ปีที่ผ่านมา การพัฒนา basal insulin analogues ได้เพิ่มประสิทธิผล และความปลอดภัยของการใช้อินซูลินเมื่อเทียบกับอินซูลินเดิม ปัจจุบัน basal insulin analogues เป็นอินซูลินที่พัฒนาขึ้นสามารถให้สัปดาห์ละครั้ง ได้แก่ Insulin icodec (บริษัท Novo Nordisk) และ insulin efsitora alfa (บริษัท Eli Lilly)

Insulin icodec ปรับเปลี่ยนโครงสร้างจาก human insulin โดยมีการเปลี่ยน amino acid ใน 3 ตำแหน่งดังรูปที่ 1 (TyrA14Glu, TyrB16His และ PheB25His) เพื่อเพิ่ม stability และลด insulin receptor (IR) affinity มีการเติม C20 icosane diacid with spacer เพื่อให้การจับ human serum albumin HAS ดีขึ้นและจับแบบ reversible ทำให้ plasma half-life นานขึ้น การดูดซึมยาจากใต้ผิวหนังช้าลง เนื่องจากต้องมี hexameric dissociation และมีการจับของ monomers กับ human serum albumin นอกจากนี้การกระจายตัวใน plasma เป็นแบบ HSA-bound state เป็นหลัก

รูปที่ 1 Icodec structure

Insulin efsitora alfa เป็น insulin receptor agonist ประกอบด้วย novel single-chain variant ของ insulin รวมกับ IgG2 Fc domain (รูปที่ 2) ในโมเลกุลของอินซูลินมีการเปลี่ยนแปลง amino acid ส่งผลต่อ IR (insulin receptor) affinity และ ลด postreceptor clearance

รูปที่ 2 efsitora structure

ผลของการลด IR affinity ของทั้ง icodec และ efsitora ส่งผลให้การจับ insulin receptor ของยาต้องใช้ระดับความเข้มข้นสูงขึ้นเพื่อให้มีการ engagement ของ IR ทำให้ควบคุม glucose uptake ในส่วนเนื้อเยื่อ (parenchyma) ได้ดีขึ้น

Insulin Icodec half life 196 ชั่วโมง (∼8 วัน) Insulin efsitora half life 17 วัน การศึกษา phase 3 ของ insulin icodec (ONWARDS trials) ศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานทั้งชนิดที่ 1 และ 2 พบว่า insulin icodec สามารถลดระดับน้ำตาลได้ไม่แตกต่าง หรือดีกว่า basal insulin analog อื่น ในกลุ่มเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ไม่เคยใช้อินซูลินมาก่อน ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำไม่แตกต่างกัน ข้อดีของการฉีดยาสัปดาห์ละครั้งสามารถเพิ่ม adherence ของการใช้ยา สำหรับ Efsitora เริ่มการศึกษา phase 3 trials (QWINT trials) อยู่ในระหว่างทำการศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 และ 2 ทั้งเคยและไม่เคยได้รับอินซูลินมาก่อน

1. Julio Rosenstock,Rattan Juneja, John M. Beals,Julie S. Moyers, Liza Ilag, and Rory J. McCrimmon. The Basis for Weekly Insulin Therapy: Evolving Evidence With Insulin Icodec and Insulin Efsitora Alfa. Endocrine Reviews, 2024, 00, 1–35
2. Bergenstal RM,Philis-Tsimikas A,Wysham C, Carr MC, Bue-Valleskey JM.  Once-weekly insulin efsitora alfa: Design and rationale for the QWINT phase 3 clinical development programme.  Diabetes Obes Metab 2024 Apr 28. doi: 10.1111/dom.15604

No more NAFLD! Steatotic Liver Disease is the overarching term; NAFLD is now MASLD. 

Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) เป็นคำที่ใช้แทน Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ตั้งแต่ปี 2020 โดยมีจุดประสงค์เพื่อทำให้การวินิจฉัยที่ดีขึ้นและนำไปสู่การรักษา ต่อมาในปี 2023 มีข้อสรุปจากหลายสมาคมใช้คำว่า metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) ข้อมูลปัจจุบันพบว่า MASLD เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดน้ำตาลในเลือดสูง ไขมันผิดปกติ และ β-cell dysfunction นำไปสู่ภาวะดื้อต่ออินซูลินและเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด การเกิดโรคไตเรื้อรัง ภาวะ sarcopenia และการเกิดมะเร็งหลายชนิดเช่น gallbladder cancer, kidney cancer, endometrial cancer และ breast cancer เป็นต้น ดังนั้นการวินิจฉัยที่ดีขึ้น เร็วขึ้น และนำไปสู่การรักษาจะส่งผลดีต่อการรักษา

ภาวะ Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) ประกอบด้วย การมี Hepatic steatosis จาก imaging หรือ biopsy ร่วมกับ มี 1 ใน 5 ข้อดังต่อไปนี้ BMI > 25 (  > 23 kg/m² in Asian) หรือ waist circumference > 94 cm in men, > 80 cm in women, or ethnicity adjusted, Fasting serum glucose  > 100 mg/dL or 2-hour post-load glucose level >  140 mg/dL or HbA1c > 5.7% or on specific drug treatment , Blood pressure >  130/85 mmHg or specific drug treatment , Plasma triglycerides >  150 mg/dL or specific drug treatment, plasma HDL cholesterol < 40 mg/dL for men and < 50 mg/dL for women or specific drug treatment

ตารางที่ 1 Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), Metabolic associated fatty liver disease (MAFLD), metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and Alcohol-related fatty liver disease (ALD)*Hepatic steatosis detected either by imaging techniques, blood biomarkers/scores, หรือ liver history ร่วมกับ มีภาวะน้ำหนักเกิน เบาหวานชนิดที่ 2 หรือมี metabolic risk abnormalities ตั้งแต่ 2 อย่างขึ้นไป [(เส้นรอบเอว > 102/ 88 cm ในคนผิวขาวเพศชายและหญิง หรือ เส้นรอบเอว > 90/ 80 cm ในชาวเอเชียเพศชายและหญิงตามลำดับ) ความดันโลหิต > 130/ 85 mmHg หรือได้ยารักษา ไขมัน triglyceride >150 mg/dL ไขมัน HDL cholesterol < 40 mg/dL ในเพศชาย และ < 50 mg/dL ในเพศหญิง มีภาวะ prediabetes มี HOMA-IR > 2.5 มี Plasma hs-CRP level > 2 mg/L]

การรักษา ประกอบด้วยการปรับพฤติกรรม การลดน้ำหนัก 5% ทำให้ steatosis ดีขึ้น hepatic insulin resistance ดีขึ้น ลดน้ำหนัก 7-10% ลดกระบวนการอักเสบ และทำให้ steatohepatitis ดีขึ้น และลดน้ำหนัก >10% พบว่า fibrosis ดีขึ้น

Resmetirom: oral thyroid hormone receptor beta-selective agonist เป็นยาชนิดแรกที่ US. FDA approved ให้ใช้ในการรักษาภาวะ MASLD และ moderate to advanced liver fibrosis (stage F2 and F3 disease) ร่วมกับการปรับพฤติกรรม จากผลการศึกษา phase 3 MAESTRO-NASH trial กลุ่มได้ยาดีกว่ากลุ่มยาหลอก

หลักเกณฑ์ที่ US FDA approved ยารักษา MASLD ได้แก่ ในการมี resolution ของภาวะ steatohepatitis และ liver fibrosis ไม่แย่ลง และ/ หรือ fibrosis ดีขึ้นอย่างน้อย 1 stage ร่วมกับ steatohepatitis ไม่แย่ลง

การรักษาภาวะที่พบร่วม เช่น การประเมินความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด (รูปที่ 1) การรักษาภาวะไขมันในเลือด การรักษาเบาหวานในผู้ป่วย MASLD กรณีการรักษาเบาหวาน พิจารณายาที่มีผลดีต่อภาวะไขมันพอกตับ (ตารางที่ 2) ยาที่มีผลลดน้ำหนักที่กำลังอยู่ในการศึกษา เช่น [GLP-1 RA/gastric inhibitory polypeptide (e.g., tirzepatide) analogs และ GLP-RA/glucagon agonists (e.g., cotadutide, survodutide)] ยาอื่นๆ ในกลุ่ม fibroblast growth factor 21 เช่น pegozafermin, efruxifermin เป็นต้น

รูปที่ 1 Flow diagram describing a pragmatic approach to the assessment and management of CVD risk in people with MASLDCACS, Coronary Artery Calcium Score;

ตารางที่ 2 Effects of anti-hyperglycemic drugs on metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease

• ENDO 2024  |  1 – 4 June 2024  Boston, MA, United States