Progressive Multifocal Leucoencephalopathy (PML) ในผู้ติดเชื้อ HIV

ร.อ. นพ. คริส ฟูจิตนิรันดร์
สาขาวิชาอายุรศาสตร์โรคติดเชื้อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลภูมิพลอดุลยเดช กรมแพทย์ทหารอากาศ

ผู้ป่วยหญิงไทย อายุ 37 ปี มาด้วยอาการเคลื่อนไหวร่างกายซีกซ้ายได้ลำบากมา 2 เดือนก่อนมาโรงพยาบาล อาการเป็นมากขึ้นเรื่อย ๆ ประมาณ 1 เดือนก่อนมาโรงพยาบาลผู้ป่วยเดินได้ลดลงและเซไปด้านซ้าย เริ่มพูดไม่ชัด และนอนติดเตียง ผู้ป่วยไม่มีไข้ ไม่มีอาการปวดหัว รู้ตัวปกติ ไม่มีตามัวหรือเห็นภาพซ้อน 1เดือนก่อนเริ่มมีอาการ ผู้ป่วยไปพบแพทย์เพราะมีตุ่มคันเรื้อรังตามตัวและผอมลง ผล anti-HIV: positive, CD4 T-lymphocyte: 50 cells/μL และได้รับการรักษาด้วย tenofovir/emtricitabine/efavirenz (300/200/600 mg) 1 tab PO OD และ cotrimoxazole (80/400 mg) 2 tab PO OD ผู้ป่วยรับประทานยาทุกวัน การตรวจร่างกายทางระบบประสาท และ เอกซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) สมอง ดังแสดง

• Cranial nerve: left facial palsy              
• Muscle power: grade V all
• Cerebellar signs: dysarthria, dysmetria of upper/lower limbs, ataxia to the left
• Tone: increased tone of left upper/lower limbs
• Eye ground: normal
• Stiff neck: negative
• DTR: 3+ on left side

แนวทางการวินิจฉัย

ผู้ป่วยติดเชื้อ HIV มาด้วยอาการเคลื่อนไหวลำบาก ต่อมาพูดไม่ชัด และเดินเซไปทางซ้าย ไม่มีไข้ ปวดศีรษะ หรือความรู้สึกตัวผิดปกติ ตรวจร่างกายพบความผิดปกติของ cerebellum และ brainstem บ่งว่ารอยโรคอยู่ในเนื้อสมองและอาจเกิดขึ้นในหลายบริเวณ จึงควรคิดถึงโรคที่สามารถเกิดรอยโรคในเนื้อสมองได้หลาย ๆ ที่ เช่น progressive multifocal leucoencephalopathy (PML), primary CNS lymphoma (PCNSL), multiple brain tumor, toxoplasmosis, multiple tuberculoma และ multiple cryptococcoma (สองโรคหลังนี้อาจคิดถึงน้อยกว่าเนื่องจากมักมีอาการปวดศีรษะจาก meningitis ร่วมด้วย)

MRI สมองของผู้ป่วยรายนี้พบรอยโรคเป็น hypointense lesion ใน T1-weighted image และ hyperintense ทั้งใน T2-weighted และ FLAIR image บริเวณ brainstem, cerebellar peduncle และ cerebellum มี gadolinium enhancement เล็กน้อย ไม่มีการเบียดบริเวณข้างเคียง (mass effect) และรอยโรคไม่เป็นก้อน ลักษณะเหล่านี้เข้าได้กับ PML มากที่สุด โดยทั่วไป PML มักไม่พบ gadolinium enhancement แต่พบได้ในผู้ป่วย PML-immune reconstitution inflammatory syndrome (PML-IRIS) เข้าได้กับการเกิดโรคหลังการได้ยาต้านไวรัสในผู้ป่วยรายนี้ ผลการตรวจน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยรายนี้ปกติ ทั้งเซลล์ โปรตีน และ กลูโคส แต่พบ DNA ของ JC virus ซึ่งยืนยันการวินิจฉัย ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัส HIV และ dexamethasone

Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)

PML เกิดจากการ reactivation ของ JC virus (John-Cunningham virus, JCV) ซึ่งแยกเชื้อได้ครั้งแรกจากชิ้นเนื้อสมองของผู้ป่วย Hodgkin’s disease ชื่อ J.C. ที่เสียชีวิตจาก PML เมื่อปี ค.ศ. 1971⁽¹⁾ เป็น double-stranded DNA virus ไม่มี envelop จัดอยู่ในวงศ์ Polyomaviridae สกุล (genus) Betapolyomavirus และมีชื่อ สปีชีส์ว่า Betapolyomavirus secuhominis อย่างไรก็ตามยังคงสามารถเรียกว่า JC polyomavirus (JCPyV) หรือ JC virus ได้⁽²⁾ สันนิษฐานว่ามนุษย์ติดเชื้อ JCV ตั้งแต่วัยเด็กทางการหายใจ⁽³⁾ ร้อยละ 40-86 ของผู้ใหญ่เคยติดเชื้อ JCV มาก่อน⁽⁴⁾ โดยไวรัสจะแฝงในเซลล์บุท่อหน่วยไต (renal tubular cell) ในไขกระดูก และสมอง เมื่อภูมิต้านทานของร่างกายอ่อนลงจะเกิด reactivation ของ JCV จนเกิดพยาธิสภาพของ oligodendrocyte และ astrocyte เกิด demyelination ของระบบประสาทส่วนกลางและอาการของ PML⁽⁴⁾

ความเสี่ยงสำคัญต่อการเกิด PML ได้แก่ การติดเชื้อ HIV ที่มี CD4 lymphocyte ต่ำ (น้อยกว่า 200 cells/µL) และการได้รับยา immunomodulator บางชนิด เช่น  natalizumab, rituximab, efalizumab, infliximab, adalimumab, etarnecept, ruxolitinib และ mycophenolate mofetil^{(5, 6)}

อาการและอาการแสดง   

1. JCV granule cell neuronopathy; เกิดจากการติดเชื้อใน granule cell ของ cerebellum ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการเดินเซ (ataxia) การเคลื่อนไหวผิดปกติ (incoordination) และพบ cerebellar atrophy
2. JCV encephalopathy; เกิดจากการติดเชื้อ JC virus ใน pyramidal neurons ผู้ป่วยมักมาด้วย global cognitive decline และ aphasia มากกว่า focal neurodeficit
3. JCV meningitis; ผู้ป่วยมาด้วยอาการปวดหัว คอแข็ง เหมือน meningitis ทั่วไป

การวินิจฉัย PML

ผู้ป่วยสงสัย PML ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติม เช่น การตรวจทางรังสีวิทยา การตรวจน้ำไขสันหลัง หรือการตรวจทางพยาธิวิทยา ระดับการวินิจฉัย PML ดังตารางที่ 1⁽⁷⁾

ตารางที่ 1 ระดับการวินิจฉัย PML (โดยไม่ใช้ผลจุลพยาธิวิทยา), ND = not done หรือ ผลไม่แน่นอน, + = positive, – =negative

ใน CT สมองมักพบ hypodensity lesion บริเวณ white matter และมักไม่มี contrast enhancement การทำ MRI สมองมีความไวในการวินิจฉัย PML มากกว่า โดยจะพบ hypointense lesions ใน T1-weighted, hyperintense lesions ใน T2-weighted และ fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) images ส่วน contrast enhancement พบได้ไม่บ่อย (5% – 10% ของผู้ป่วย PML ที่ติดเชื้อ HIV) แต่พบได้ใน PML-IRIS⁽⁷⁾ รอยโรค PML มักมีลักษณะเป็น hyperintense lesions ใน diffusion-weighted imaging (DWI) โดยเฉพาะรอยโรคที่เป็นไม่นานหรือบริเวณขอบของรอยโรค และพบ normal หรือ hypointense lesions ใน apparent diffusion coefficient (ADC) image⁽¹⁰⁾ (เช่นเดียวกับผู้ป่วยรายนี้) รอยโรคมักไม่มี mass effect (อาจพบใน PML-IRIS) ไม่สมมาตร (asymmetry) มักพบที่ frontal lobes และบริเวณ parieto-occipital ได้บ่อยที่สุด การพบที่ตำแหน่งอื่น ๆ เช่น basal ganglia, external capsule และ posterior fossa structures (cerebellum และ brainstem) ก็มีรายงาน ทั้งที่พบเดี่ยว ๆ หรือร่วมกับรอยโรคบริเวณ fronto-parieto-occipital⁽⁷⁾ สามารถศึกษาการตรวจทางรังสีวิทยาวิธีใหม่ ๆ ได้จากเอกสารอ้างอิงหมายเลข 7 และ 10

การตรวจน้ำไขสันหลัง (CSF) จำเป็นอย่างยิ่ง เพื่อแยกโรคอื่น ๆ จากรายงานลักษณะ CSF ของผู้ป่วยในอดีต 67 ราย พบว่ามักมีเซลล์เม็ดเลือดขาวใน CSF (CSF pleocytosis) น้อยกว่า 20 cells/mm³ โดยค่ามัธยฐานและค่าเฉลี่ยคือ 2 และ 7.7 cells/mm³ ตามลำดับ มีผู้ป่วยเพียง 1 รายที่มากกว่า 200 cells/mm³ โปรตีนใน CSF มักสูงเล็กน้อย ค่าเฉลี่ย 58 mg/dL (17 ถึง 180 mg/dL) มีผู้ป่วยเพียงร้อยละ 13.4 ที่มีน้ำตาลใน CSF ต่ำกว่า 45 mg/dL (hypoglycorrhachia)⁽¹¹⁾ การตรวจหา JCV-DNA ใน CSF ด้วยวิธี conventional PCR (polymerase chain reaction) มีความไวและความจำเพาะร้อยละ 74 และ 95.8% ตามลำดับ⁽¹²⁾ ปัจจุบันการใช้วิธี ultrasensitive PCR มีความไวสูงขึ้นถึงมากกว่าร้อยละ 95⁽⁷⁾

ลักษณะจุลพยาธิวิทยาพบลักษณะสำคัญ ได้แก่ multifocal demyelination, ความผิดปกติของ oligodendroglial cell (hyperchromatic และ enlarged nuclei) และ ความผิดปกติของ astrocytes (enlarged bizarre cell และ lobulated hyperchromatic nuclei) สามารถพบ JCV ใน oligodendroglial cells ด้วยวิธี immunohistochemistry หรือการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเลกตรอน ในผู้ป่วยบางรายอาจพบ JCV antigen ใน astrocytes, macrophages และ cerebellar granule cells มักไม่พบ inflammatory cells ในรอยโรคยกเว้นใน PML-IRIS⁽⁷⁾

การรักษา PML

ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาจำเพาะสำหรับ PML ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV การรักษาหลักคือการให้ยาต้านไวรัส HIV สูตรมาตรฐานอย่างเร็วที่สุด เพื่อฟื้นฟูภูมิต้านทานในการควบคุมการติดเชื้อ JCV⁽¹³⁾ การศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าผู้ป่วย PML ที่เป็น HIV 118 ราย และได้รับยาต้านไวรัส HIV รอดชีวิต 75 ราย (ร้อยละ 63.6) โดยมัธยฐานของการรอดชีวิตคือ 114 สัปดาห์ (2.2 ปี) หลังการวินิจฉัย PML ผู้ป่วย 30 รายหายหรืออาการดีขึ้น 40 รายอาการแย่ลง ความเสี่ยงสำคํญที่เพิ่มโอกาสเสียชีวิตคือ CD4 T-lymphocyte น้อยกว่า 100 cells/μL⁽¹⁴⁾ ยาต้านไวรัส HIV ทำให้ผู้ป่วย PML ในปัจจุบันมีโอกาสรอดชีวิตมากกว่าในอดีตอย่างมาก^{(15, 16)}

สำหรับ PML-IRIS มีรายงานว่าการให้ corticosteroid มีประโยชน์ในผู้ป่วยบางราย ⁽¹⁷⁾ ยังไม่มีขนาดยา มาตรฐานของ corticosteroid สำหรับ PML แต่มีคำแนะนำให้ใช้ methylprednisolone 1 g ให้ทางหลอดเลือดดำ 3 ถึง 5 วัน จากนั้นปรับเป็น prednisolone 60 mg/วัน แล้วปรับลดขนาดยาลงใน 1 ถึง 6 สัปดาห์ โดยควรระมัดระวังผลข้างเคียงเรื่องการกดภูมิต้านทานจากยา และติดตามอาการทางระบบประสาทอย่างใกล้ชิด  ยาอื่น ๆ อาจมีประโยชน์ในการรักษา PML แต่ยังมีข้อมูลการใช้ในผู้ป่วยจำนวนน้อยสามารถศึกษาเพิ่มในเอกสารอ้างอิงหมายเลข 16      

1. Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM, Eckroade RJ, Dessel BH. Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy. Lancet. 1971;1(7712):1257-60.
2. ICTV. Polyomaviridae 2022 [cited 2024 17/Jan/2024]. Available from: https://ictv.global/report/chapter/polyomaviridae/polyomaviridae/betapolyomavirus.
3. Delbue S, Comar M, Ferrante P. Review on the role of the human Polyomavirus JC in the development of tumors. Infect Agent Cancer. 2017;12:10.
4. Tan CS, Koralnik IJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th Edition. Philadelphia: Elsevier; 2020.
5. Ferenczy MW, Marshall LJ, Nelson CD, Atwood WJ, Nath A, Khalili K, et al. Molecular biology, epidemiology, and pathogenesis of progressive multifocal leukoencephalopathy, the JC virus-induced demyelinating disease of the human brain. Clinical microbiology reviews. 2012;25(3):471-506.
6. Lima MA. Progressive multifocal leukoencephalopathy: new concepts. Arquivos de neuro-psiquiatria. 2013;71(9b):699-702.
7. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, Davis L, Koralnik IJ, Sejvar JJ, et al. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology. 2013;80(15):1430-8.
8. Bernal-Cano F, Joseph JT, Koralnik IJ. Spinal cord lesions of progressive multifocal leukoencephalopathy in an acquired immunodeficiency syndrome patient. Journal of neurovirology. 2007;13(5):474-6.
9. Williamson EML, Berger JR. Clinical Neurovirology. 2 ed. Florida: CRC press; 2020.
10. Shah R, Bag AK, Chapman PR, Cure JK. Imaging manifestations of progressive multifocal leukoencephalopathy. Clinical radiology. 2010;65(6):431-9.
11. Berger JR, Pall L, Lanska D, Whiteman M. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with HIV infection. Journal of neurovirology. 1998;4(1):59-68.
12. Fong IW, Britton CB, Luinstra KE, Toma E, Mahony JB. Diagnostic value of detecting JC virus DNA in cerebrospinal fluid of patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Journal of clinical microbiology. 1995;33(2):484-6.
13. Guidelines for the prevention and treatment of opportunistic infections in adults and adolescents with HIV: recommendations from the Centers for Disease Control and Prevention, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America [May, 5 2020]. Available from: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adult_oi.pdf.
14. Berenguer J, Miralles P, Arrizabalaga J, Ribera E, Dronda F, Baraia-Etxaburu J, et al. Clinical course and prognostic factors of progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with highly active antiretroviral therapy. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2003;36(8):1047-52.
15. Lima MA, Bernal-Cano F, Clifford DB, Gandhi RT, Koralnik IJ. Clinical outcome of long-term survivors of progressive multifocal leukoencephalopathy. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2010;81(11):1288-91.
16. Pavlovic D, Patera AC, Nyberg F, Gerber M, Liu M. Progressive multifocal leukoencephalopathy: current treatment options and future perspectives. Therapeutic advances in neurological disorders. 2015;8(6):255-73.
17. Tan K, Roda R, Ostrow L, McArthur J, Nath A. PML-IRIS in patients with HIV infection: clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology. 2009;72(17):1458-64.