Podocytopathies: Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis

พ.อ. ศ. นพ. บัญชา สถิระพจน์
แผนกโรคไต กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

Minimal change nephropathy (MCD) หรือเรียกว่า lipoid nephrosis เป็นโรคโกลเมอรูลัส เมื่อตรวจพยาธิสภาพไตด้วยเทคนิค light microscopy และ immunofluorescense ไม่พบรอยโรค ดังนั้นการวินิจฉัยโรคอาศัยการตรวจด้วยเทคนิค electron microscopy พบการบวมของ epithelial foot processes ของ glomerular capillary wall เรียกว่า foot process effacement หรือ fusion¹           

กลไกการเกิดโรค เชื่อว่าการเกิดจากความผิดปกติของการทำงานของ lymphocytes ในระบบ cell mediated immunity เกิดการสร้าง circulating factor และ glomerular factor โดยปัจจุบันตรวจพบ nephrin autoantibodies ทำให้เกิดพยาธิสภาพบนผนังโกลเมอรูลัสคือ การหลุดลอกของ podocytes เกิด foot process fusion การสูญเสีย heparin sulfate negative-charge barrier และการบาดเจ็บของเซลล์ endothelium ของผนังโกลเมอรูลัสจึงสูญเสียประสิทธิภาพการกรอง แล้วเกิดการรั่วของโปรตีนในปัสสาวะตามมา²

การวินิจฉัย MCD ตามสาเหตุของโรค แบ่งเป็นกลุ่ม primary MCD พบเป็นส่วนใหญ่ร้อยละ 80 – 90 กับ secondary MCD พบร้อยละ 10 – 20 โดยมีสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากการใช้ยา non-steroidal anti-inflammatory drugs และ immune checkpoint inhibitor เกิดหลังได้รับวัคซีนต้านโควิด 19 ชนิด mRNA มะเร็งต่อมน้ำเหลือง และสาเหตุอื่น ๆ ดังในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ภาวะที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดโรค MCD

อาการแสดงทางคลินิก

MCD เป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของ nephrotic syndrome ในเด็กพบประมาณร้อยละ 70 สำหรับในผู้ใหญ่ประมาณร้อยละ 10 – 15 ลักษณะเด่นของโรคคือ อาการบวมแบบรวดเร็ว มีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 3.5 กรัม/1.73 ตารางเมตรต่อวัน ระดับแอลบูมินในเลือดน้อยกว่า 3.0 กรัม/ดล. และไขมันโคเลสเตอรอลในเลือดมากกว่า 200 มล./ดล. ผู้ป่วย MCD ในผู้ใหญ่สามารถพบเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะร้อยละ 29 ความดันโลหิตสูงร้อยละ  40 และเกิดไตวายเฉียบพลันร่วมด้วยได้ร้อยละ 18³ โดยภาวะไตวายเฉียบพลันส่วนใหญ่พบในกลุ่มผู้ป่วยสูงอายุ มีโรคความดันโลหิตสูงร่วม ระดับแอลบูมินในเลือดประมาณ 2.0 กรัม/ดล. โปรตีนในปัสสาวะประมาณ 10 กรัม/วัน และการทำงานของไตลดลงประมาณ 76  มล./นาที/1.73 ตารางเมตร⁴  สามารถสรุปกลไกการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันใน MCD ดังรูปที่ 1⁵รูปที่ 1 สรุปกลไกการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันใน MCD⁵

การรักษาโรค

ยาคอร์ติโคสเตอรอยด์เป็นยาหลักที่มีประสิทธิภาพสูงในการรักษา MCD แนะนำ prednisolone รับประทาน 1.0 มก./กก. ทุกวัน ขนาดสูงสุด 80 มก./วัน หรือ 2.0 มก./กก.วันเว้นวัน ขนาดสูงสุด 120 มก.ต่อครั้ง นานอย่างน้อย 4 สัปดาห์ นานได้ถึง 16 สัปดาห์ หลังจากโรคสงบสามารถลดขนาดยา 5 – 10 มก./สัปดาห์ แล้วหยุดยาในเวลา 24 สัปดาห์¹ โดย MCD ในผู้ใหญ่มีการตอบสนองต่อการรักษาช้ากว่าในผู้ป่วยเด็ก โดยตอบสนองร้อยละ  60 หลักรักษา 8 สัปดาห์ และร้อยละ  80 หลักรักษา 16 – 20 สัปดาห์ ลักษณะการดำเนินโรคของ MCD พบว่ามีโอกาสเกิดโรคซ้ำหลังหยุดการรักษา 6 – 12 เดือน สูงถึงร้อยละ 50 – 75, frequency relapse ร้อยละ 10 – 15  และ steroid dependence ร้อยละ 25 – 30  กรณีผู้ป่วย steroid resistance, steroid dependent และ frequency relapse หรือมีโรคร่วมได้แก่ เบาหวาน ความดันโลหิตสูง กระดูกพรุน ที่เป็นข้อจำกัดของการใช้ยาคอร์ติโคสเตอรอยด์ระยะยาว พิจารณาเลือกใช้ยา cyclophosphamide 2 – 2.5 มก./กก. เป็นระยะเวลา 8 สัปดาห์ หรือ mycophenolate mofetil 500 – 1,000 มก./สองครั้งต่อวัน เป็นระยะเวลา 1 – 2 ปี หรือกลุ่ม calcineurin inhibitors คือ cyclosporine 3-5 มก./กก./วัน และติดตามระดับยาในเลือด 150 – 200 นาโนกรัม/มล. หรือ tacrolimus 0.05 – 0.1 มก./กก./วัน และติดตามระดับยาในเลือด 5 – 7 นาโนกรัม/มล. เป็นระยะเวลา 1 – 2 ปี หรือ rituximab 375 มก./ตารางเมตร ทุกสัปดาห์ 4 ครั้ง หรือ 1 กรัม ทุก 2 สัปดาห์ 2 ครั้ง¹

Focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

จากการตรวจด้วยเทคนิค light microscopy พบพยาธิสภาพไตเพียงบางส่วนของโกลเมอรูลัส หรือเรียกว่า segmental glomerular lesions และพบเพียงบางโกลเมอรูลัส หรือเรียกว่า focal glomerular lesions พยาธิสภาพส่วนใหญ่เกิดบริเวณ corticomedullary junction ของไต แบ่งลักษณะพยาธิสภาพไตออกเป็น 5 แบบ คือ collapsing FSGS, tip lesion FSGS, cellular FSGS, perihilar FSGS และ FSGS not otherwise specified (NOS) จากการตรวจ immunofluorescense พบ C3, C1q และ IgM บริเวณ sclerotic segments ของโกลเมอรูลัส และจากการตรวจ electron microscopy พบพยาธิสภาพไตจากการบวมของ epithelial foot processes เรียกว่า foot process effacement เช่นเดียวกับ MCD ผู้ป่วย FSGS บางรายพบพยาธิสภาพไตเป็นปกติได้ เนื่องจากการเกิดพยาธิสภาพไตของ FSGS พบเพียงบางโกลเมอรูลัสเท่านั้น ทำให้ตรวจไม่พบจากการเจาะชิ้นเนื้อไตได้ ทำให้วินิจฉัยโรคผิดพลาดเป็น MCD

กลไกการเกิดโรค

มีหลากหลายสมมติฐาน โดย primary FSGS จากหลักฐานปัจจุบันเชื่อว่าเกิดจากความผิดปกติของการทำงานของ lymphocytes ในระบบ cell mediated immunity มีการสร้าง glomerular permeability factor เช่นเดียวกับ MCD หรือผลจากสร้าง cytokine mediated overexpression มีผลต่อเซลล์ podocytes อย่างไรก็ตามมีสาเหตุจากความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น Congenital nephrotic syndrome of Finnish type จากความผิดปกติของยีน NPHS1สร้างโปรตีน nephrin เป็นต้น และภาวะ glomerular hyperfiltration ซึ่งเป็นกลไกหลักในผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วนได้⁶  

อาการแสดงทางคลินิก

ผู้ป่วย FSGS ส่วนใหญ่มาด้วยอาการ nephrotic syndrome ประมาณร้อยละ 60 – 75 สามารถตรวจพบความดันโลหิตสูงร่วมด้วยร้อยละ 45 – 65 เม็ดเลือดแดงในปัสสาวะร้อยละ 30 – 50 และการทำงานของไตลดลงร้อยละ 25 – 50 อย่างไรก็ตามผู้ป่วย FSGS แต่ละรายมีอาการแสดงทางคลินิก และการดำเนินโรคแตกต่างกันตามลักษณะของพยาธิสภาพไต โดยเฉพาะ collapsing FSGS พบโปรตีนรั่วจำนวนมากในปัสสาวะ การทำงานของไตลดลงอย่างรวดเร็ว ไม่ตอบสนองต่อการรักษา และการพยากรณ์โรคไม่ดี ⁷ การตรวจพบ tip lesion FSGS พบอาการแสดงทางคลินิกคล้าย MCD ส่วนใหญ่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาคอร์ติโคสเตอรอยด์  และมีพยากรณ์โรคดี⁸

ปัจจุบันแบ่งการวินิจฉัย FSGS ออกเป็น 4 กลุ่มหลัก คือ primary FSGS, genetic FSGS,  secondary FSGS และ FSGS of undertermined cause (FSGS-UC)¹ ซึ่งส่วนใหญ่ของผู้ป่วย secondary FSGS และ FSGS-UC พบโปรตีนรั่วในปัสสาวะแบบ non-nephrotic proteinuria (<3.5 กรัมต่อวัน) ไม่มีอาการบวม การทำงานของไตลดลงอย่างช้า ๆ ระดับแอลบูมินในเลือดปกติ และพบ segmental foot process effacement⁹ โดยสาเหตุส่วนใหญ่ของ secondary FSGS เกิดจากโรคอ้วนสัมพันธ์กับการเกิด  perihilar FSGS  และสาเหตุอื่น ๆ แสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 ภาวะที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดโรค FSGS

การรักษาโรค

แนวทางประเมินและการรักษาในผู้ป่วย FSGS  อ้างอิงตามการวินิจฉัยของแต่ละกลุ่มโรค โดยสรุปแนวทางดังรูปที่  2¹ กลุ่มที่มีอาการของ nephrotic syndrome แนะนำเลือกใช้ยา prednisolone รับประทาน 1.0 มก./กก. ทุกวัน ขนาดสูงสุด 80 มก./วัน หรือ 2.0 มก./กก.วันเว้นวัน ขนาดสูงสุด 120 มก.ต่อครั้ง นานอย่างน้อย 4 สัปดาห์ นานได้ถึง 16 สัปดาห์ แล้วลดขนาดยาอย่างช้า ๆ 5 มก. ต่อ 1 – 2 สัปดาห์ ในเวลา 24 สัปดาห์ เช่นเดียวกับ MCD¹ แต่การตอบสนองต่อการรักษาพบเพียงร้อยละ 28 – 74  กรณีผู้ป่วย steroid resistance, steroid dependent และ frequency relapse หรือมีโรคร่วมได้แก่ เบาหวาน ความดันโลหิตสูง กระดูกพรุน ที่เป็นข้อจำกัดของการใช้ยาคอร์ติโคสเตอรอยด์ระยะยาว ควรพิจารณาเลือกใช้ยากลุ่ม  cyclosporine 3-5 มก./กก./วัน ติดตามระดับยาในเลือด 100 – 175 นาโนกรัม/มล. หรือ tacrolimus 0.05 – 0.1 มก./กก./วัน ติดตามระดับยาในเลือด 5 – 10 นาโนกรัม/มล. ให้ยาอย่างน้อย 4 – 6 เดือน ปรับลดขนาดยาในระยะเวลา 12 เดือน¹ สามารถทำให้โรคสงบทั้งแบบ complete และ partial remissions ร้อยละ 20 – 70 แต่เมื่อหยุดการรักษาโรคกำเริบร้อยละ 60  ซึ่งยากลุ่มนี้เช่วยเพิ่มอัตราการสงบของโรคแบบ complete remissions ประมาณ 2.3 และ complete/partial remissions ประมาณ 1.6 เทียบกับการรักษาอื่น ๆ¹⁰  สำหรับผู้ป่วยกลุ่มที่มีข้อจำกัดของการใช้ cyclosporine/ tacrolimus อาจพิจารณาเลือกใช้ mycofenolate mofetil ร่วมกับ dexamethasone ขนาดสูง หรือ rituximab กรณีผู้ป่วย FSGS เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมของโปรตีนในเซลล์  podocytes ได้แก่ podocin, CD2-associated protein, alpha-actinin-4 จะเป็นกลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน เน้นการรักษาตามอาการ และกรณีผู้ป่วย secondary FSGS แนะนำรักษาตามสาเหตุของโรค

รูปที่  2 แนวทางการประเมินและการรักษาในผู้ป่วย FSGS¹

สรุป

MCD และ FSGS เป็นกลุ่มอาการ nephrotic syndrome ที่พบได้บ่อย อาศัยข้อมูลระบาดวิทยาของโรค และข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วยช่วยในการวินิจฉัยโรค การเจาะชิ้นเนื้อไตช่วยในการวินิจฉัยที่แน่นอน บอกการพยากรณ์โรค และบอกแนวทางการรักษา โดยเลือกใช้ยากดภูมิคุ้มกันเฉพาะ primary nephrotic syndrome และรักษาตามสาเหตุของโรคในกลุ่ม secondary nephrotic syndrome

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Glomerular Diseases Work G. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021; 100: S1-S276.
2. Watts AJB, Keller KH, Lerner G, Rosales I, Collins AB, Sekulic M, et al. Discovery of Autoantibodies Targeting Nephrin in Minimal Change Disease Supports a Novel Autoimmune Etiology. J Am Soc Nephrol. 2022; 33: 238-52.
3. Waldman M, Crew RJ, Valeri A, Busch J, Stokes B, Markowitz G, et al. Adult minimal-change disease: clinical characteristics, treatment, and outcomes. Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 2: 445-53.
4. Maas RJ, Deegens JK, Beukhof JR, Reichert LJ, Ten Dam MA, Beutler JJ, et al. The Clinical Course of Minimal Change Nephrotic Syndrome With Onset in Adulthood or Late Adolescence: A Case Series. Am J Kidney Dis. 2017; 69: 637-46.
5. Meyrier A, Niaudet P. Acute kidney injury complicating nephrotic syndrome of minimal change disease. Kidney Int. 2018; 94: 861-69.
6. Shabaka A, Tato Ribera A, Fernandez-Juarez G. Focal Segmental Glomerulosclerosis: State-of-the-Art and Clinical Perspective. Nephron. 2020; 144: 413-27.
7. Detwiler RK, Falk RJ, Hogan SL, Jennette JC. Collapsing glomerulopathy: a clinically and pathologically distinct variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 1994; 45: 1416-24.
8. Stokes MB, Markowitz GS, Lin J, Valeri AM, D’Agati VD. Glomerular tip lesion: a distinct entity within the minimal change disease/focal segmental glomerulosclerosis spectrum. Kidney Int. 2004; 65: 1690-702.
9. Praga M, Morales E, Herrero JC, Perez Campos A, Dominguez-Gil B, Alegre R, et al. Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration. Am J Kidney Dis. 1999; 33: 52-8.
10. Hodson EM, Sinha A, Cooper TE. Interventions for focal segmental glomerulosclerosis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2022; 2: CD003233.