การใช้ยา rituximab สำหรับผู้ป่วยโรคไตโกลเมอรูลัสในผู้ใหญ่

พญ. ประภา พัตราภรณ์พิศุทธิ์
อายุรแพทย์โรคไต
สถาบันโรคไตภูมิราชนครินทร์

Rituximab (RTX) เป็น murine-human monoclonal antibody ออกฤทธิ์หลักโดยการจับ CD20 antigen บน lymphocytes ทำให้เกิด B-cell depletion และลดการสร้าง pathogenic antibodies เช่น anti-PLA2R, ANCA, anti-nephrin ที่เป็นสาเหตุของโรคไตโกลเมอรูลัส นอกจากนี้ ยายังไปจับ sphingomyelin-phosphodiesterase-acid-like-3b protein (SMPDL3B) ที่อยู่บนผิว podocytes ทำให้ proteinuria ลดลง โดยผ่านทาง non-immune pathway ได้อีกด้วย

RTX ได้รับความสนใจมากขึ้นเรื่อย ๆ ในโรคไตโกลเมอรูลัส เนื่องจากยามีประสิทธิภาพสูงในการรักษา ผลข้างเคียงน้อย ทำให้ผู้ป่วยทนต่อยาได้ดี ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดคือ infusion-related reactions ซึ่งส่วนใหญ่อาการไม่รุนแรง ผลข้างเคียงที่ค่อนข้างจำเพาะต่อ RTX ได้แก่ hypogammaglobulinemia, late-onset neutropenia, hepatitis virus B (HBV) reactivation และการเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด progressive multifocal leukoencephalopathy (PML)

• ANCA-associated vasculitis (AAV)
• Membranous nephropathy (MN)
• Podocytopathies: minimal change disease (MCD), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)
• Lupus nephritis (LN)
• HCV-associated glomerulonephritis

ANCA-associated vasculitis (AAV)

Initial therapy
KDIGO แนะนำให้ใช้ glucocorticoids ร่วมกับ RTX หรือ cyclophosphamide (CYC) ในช่วงแรกของการรักษา new-onset AAV ด้วยคำแนะนำระดับ 1B โดยแนะนำ RTX เหนือกว่า CYC กรณีผู้ป่วยต้องการมีบุตร, ผู้ป่วยสูงอายุเปราะบาง, ผู้ป่วยที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือเป็น PR3-ANCA disease ถ้าผู้ป่วยมี serum creatinine (SCr) > 4mg/dL KDIGO จะแนะนำให้ใช้ CYC มากกว่า RTX อย่างไรก็ตามข้อมูลจาก observational studies พบว่า RTX ให้ผลไม่ต่างกับ CYC แม้ผู้ป่วยมีการทำงานของไตลดลงอย่างมากหรือได้รับการบำบัดทดแทนไต

RTX ให้ทางหลอดเลือดดำ ขนาดยาที่ใช้คือ 1g ห่างกัน 2 สัปดาห์รวม 2 ครั้ง หรือ 375 mg/m²/สัปดาห์ รวม 4 ครั้ง ยาถูกกำจัดออกจากร่างกายอย่างมีนัยสำคัญผ่านการทำ therapeutic plasma exchange (TPE) จึงแนะนำให้เว้นการทำ TPE หลังให้ RTX อย่างน้อย 48 ชั่วโมง ยาถูกกำจัดออกบางส่วนทาง peritoneal dialysis อย่างไรก็ตามยาไม่ถูกขับออกทาง hemodialysis จึงไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยา

Maintenance therapy
KDIGO แนะนำให้ใช้ RTX หรือ azathioprine (AZA) ร่วมกับ glucocorticoids ขนาดต่ำ หลังจากรักษาในช่วงแรกจนโรคสงบ ด้วยคำแนะนำระดับ 1C โดยแนะนำ RTX เหนือกว่า AZA ในกรณีแพ้ AZA, ผู้ป่วยสูงอายุเปราะบาง, ผู้ป่วยที่โรคกลับเป็นซ้ำหรือเป็น PR3-ANCA disease หรือต้องการหยุดยา glucocorticoids   KDIGO จะแนะนำให้ใช้ AZA มากกว่า RTX ถ้าผู้ป่วยมี baseline IgG < 300 mg/dL หรือติดเชื้อ HBV ขนาดยาที่นิยมใช้อ้างอิงมาจาก MAINRITSAN study โดยให้ทางหลอดเลือดดำ 500 mg ห่างกัน 2 สัปดาห์ 2 ครั้งเมื่อเริ่ม maintenance therapy หลังจากนั้นให้ 500 mg ห่างกัน 6 เดือนจนครบ 18 เดือน

Membranous nephropathy (MN)

ปัจจุบันการรักษา MN จะเลือกใช้ยาตามความเสี่ยงของการสูญเสียการทำงานของไต KDIGO แนะนำRTX ในการรักษาผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงปานกลาง (การทำงานของไตปกติร่วมกับมีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 3.5 กรัมต่อวันและไม่ลดลงเกิน 50% หลังได้ยากลุ่ม ACEi/ARB) และกลุ่มเสี่ยงสูง (eGFR <60 ml/min/1.73m² หรือมีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 8 กรัมต่อวันนานเกิน 6 เดือน, หรือกรณีการทำงานของไตปกติแต่มีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 3.5 กรัมต่อวันและไม่ลดลงเกิน 50% หลังได้ยากลุ่ม ACEi/ARB ร่วมกับ serum albumin < 2.5 g/dL หรือ anti-PLA2R titer > 50 RU/mL) นอกจากนี้ RTX ยังเป็นทางเลือกในการรักษากรณีโรคกลับมาเป็นซ้ำหลังได้ยากลุ่มอื่นจนโรคสงบ

RTX ให้ทางหลอดเลือดดำ ขนาดยาที่ใช้คือ 1g ห่างกัน 2 สัปดาห์รวม 2 ครั้ง หรือ 375 mg/m²/สัปดาห์ รวม 4 ครั้ง พิจารณาให้ยาซ้ำหลัง 6 เดือนถ้ายังมี persistent nephrotic syndrome หรือ anti-PLA2R ยังให้ผลบวก และการทำงานของไตยังปกติ

Podocytopathies: minimal change disease (MCD), focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)

MCD
KDIGO แนะนำ RTX เป็นหนึ่งในทางเลือกการรักษาผู้ป่วย frequently-relapsing หรือ steroid-dependent MCD ในกรณีที่เคยได้รับยา CYC มาก่อนหรือผู้ป่วยปฏิเสธการใช้ยา CYC โดยมีประสิทธิภาพทำให้โรคสงบได้ถึงประมาณ 70% ผู้ป่วย 20% สามารถหยุดยากดภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ได้ทั้งหมด ในขณะที่อีก 50% สามารถลด ยากดภูมิได้เหลือเพียง 1 ตัว ผู้ป่วยมีระยะเวลาเฉลี่ยระหว่างที่โรคกำเริบนานขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจาก 4.5 เดือน เป็น 21 เดือน  

RTX ให้ทางหลอดเลือดดำ ขนาดยาที่ใช้คือ 1g ห่างกัน 2 สัปดาห์รวม 2 ครั้ง หรือ 375 mg/m²/สัปดาห์ รวม 4 ครั้ง หรือ 375 mg/m² 1 ครั้งแล้วให้ซ้ำใน 1 สัปดาห์หากพบว่า CD19 >5/mm³, พิจารณาให้ยาซ้ำถ้าโรคกำเริบ ขนาดยาที่ใช้คือ 1g หรือ 375 mg/m² 1 ครั้ง อย่างไรก็ตาม CD19 ไม่ได้เป็นตัวทำนายการเกิดโรคกำเริบที่ดี เนื่องจากพบว่า โรคกำเริบได้ทั้งที่ยังมี B-cell depletion และโรคยังสงบได้แม้มี B-cell reconstitution

FSGS
RTX มีบทบาทในการรักษา FSGS กรณี steroid-sensitive primary FSGS ที่มีอาการกำเริบคล้ายกับการรักษา MCD ดังที่กล่าวมาข้างต้น อย่างไรก็ตาม การใช้ RTX ในผู้ป่วย FSGS มีประสิทธิภาพที่ด้อยกว่าการใช้ในผู้ป่วย MCD และมีโอกาสโรคกลับมาเป็นซ้ำสูงกว่า ปัจจัยที่มีผลต่อการตอบสนองที่ไม่ดี ได้แก่ steroid-resistant FSGS, eGFR < 60 ml/min/1.73m² หรือ proteinuria > 5g/24h

สำหรับ steroid-resistant FSGS ที่ไม่สามารถใช้ยากลุ่ม calcineurin inhibitors (CNI) ได้ KDIGO แนะนำในส่วน practical point ว่า อาจพิจารณาใช้ RTX เป็นทางเลือกหนึ่งในการรักษา แต่ยังไม่มีหลักฐานจากการศึกษาที่มีคุณภาพมาสนับสนุน  

Lupus nephritis (LN)

สำหรับ LN class III หรือ IV + V RTX ได้รับคำแนะนำจาก KDIGO ในกรณี refractory case หรือต้องการทำ steroid minimization ขนาดยาที่ใช้คือ 1g ห่างกัน 2 สัปดาห์รวม 2 ครั้ง สำหรับ LN class V นั้น RTX เป็นหนึ่งในทางเลือกของยากดภูมิคุ้มกันร่วมกับยา steroids นอกเหนือไปจาก mycophenolic acid analogs, CYC, AZA หรือ CNI

HCV-associated glomerulonephritis

KDIGO แนะนำ RTX เป็นการรักษาอันดับแรกในกรณีผู้ป่วยมาด้วย rapidly progressive glomerulonephritis, มี cryoglobulinemic flare และไม่ตอบสนองต่อการใช้ยาต้านไวรัส

การใช้ยา RTX ในเวชปฏิบัติ

ผู้ป่วยควรได้รับการเตรียมพร้อมก่อนให้ยา โดยการตรวจหาการติดเชื้อที่อาจแฝงอยู่ เช่น HBsAg, anti-HBc Ab, anti-HBs Ab, anti-HCV, anti-HIV, CXR หรือการตรวจอุจจาระเพื่อหาพยาธิ รวมถึงฉีดวัคซีนที่จำเป็น

ก่อนเริ่มต้นให้ยา แนะนำให้ paracetamol, anti-histamine และ glucocorticoids เพื่อป้องกัน infusion-related reactions วัดสัญญาณชีพอย่างใกล้ชิดระหว่างการให้ยาโดยเฉพาะในช่วงแรก เริ่มต้นให้ยาในขนาดต่ำก่อน แล้วค่อย ๆ เพิ่มยาเมื่อพบว่าผู้ป่วยมีอาการปกติ ถ้ามีอาการแพ้ให้รีบหยุดยาทันที ให้ยารักษาตามอาการ เมื่อหายเป็นปกติแล้ว จึงค่อยเริ่มยาใหม่ในขนาดครึ่งหนึ่งก่อนหยุดยา

ความท้าทายในการใช้ยา RTX ในประเทศไทย

ราคายังคงเป็นอุปสรรคสำคัญในการเข้าถึงยาของผู้ป่วยไทยส่วนใหญ่ ถึงแม้ราคาจะถูกลงมากหลังจากมี biosimilars รวมถึงไม่สามารถเบิกได้จากระบบประกันสุขภาพจากภาครัฐ นอกจากนี้ยังขาดการศึกษาที่มีคุณภาพขนาดใหญ่เปรียบเทียบขนาดและความถี่ของการให้ยาในโรคไตโกลเมอรูลัสชนิดต่าง ๆ

สรุป

RTX เป็นทางเลือกที่ได้รับความสนใจมากขึ้นเรื่อย ๆ ในการรักษาโรคไตโกลเมอรูลัส เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา ลดผลข้างเคียงเมื่อเทียบกับยาที่ใช้ในปัจจุบันและเพิ่มความร่วมมือของผู้ป่วยในการรักษา, ในปัจจุบัน RTX จัดเป็นการรักษามาตรฐานแล้วในผู้ป่วย AAV และ MN และยังให้ผลดีใน MCD และ FSGS ราคายายังคงเป็นความท้าทายที่สำคัญในการจำกัดการเข้าถึงยานี้ในผู้ป่วยไทยส่วนใหญ่