บทบาทของยากลุ่ม Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors

นพ. กรกฏ โตวชิราภรณ์
ศูนย์โรคหัวใจสมเด็จพระบรมราชินีนาถ
ณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

ภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (acute myocardial infarction – AMI) ยังคงเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วย และเสียชีวิต (morbidity and mortality) ในประชากรทั่วโลก⁽¹⁾ ผู้ป่วยที่รอดชีวิตจากการเกิด AMI ยังคงมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะหัวใจวาย (heart failure – HF) ในเวลาต่อมา⁽²⁾ มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยโรคเบาหวานมีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่า และมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากภาวะ AMI รวมถึงมีอัตราการเสียชีวิต (mortality rate) ที่มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้มีโรคเบาหวาน⁽³⁾

จากการศึกษา cardiovascular outcome trials เพื่อความปลอดภัยในการใช้ยาลดระดับน้ำตาล ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดกลุ่มโรคหัวใจและหลอดเลือดจากภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD) ทำให้พบประโยชน์ทางคลินิกของยากลุ่ม sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) ต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular system)^(4-7) ซึ่งนำไปสู่การศึกษาของกลุ่มยา SGLT2i ระดับ randomized controlled trials (RCTs) ขนาดใหญ่ ที่แสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของยาในกลุ่ม SGLT2i สำหรับการดูแลรักษาผู้ป่วย HF ทั้งที่เป็นเบาหวาน และไม่เป็นเบาหวาน นอกจากนี้ ผลการศึกษายังพบว่า ยากลุ่ม SGLT2i ยังส่งผลดีทางคลินิกต่อผู้ป่วย ไม่ว่าผู้ป่วยจะมีการบีบตัวของหัวใจห้องล่างซ้าย (left ventricular ejection fraction – LVEF) เป็นอย่างไร ^(8-11) อีกทั้งผลการศึกษายังแสดงถึงประโยชน์ทางคลินิกด้านระบบหัวใจและไต (cardiorenal system) ทั้งในเรื่องการชะลอการเสื่อมของไต ตลอดจนการลด mortality rate ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease) อีกด้วย ^{(12, 13)}

จากเหตุผลข้างต้น จึงได้มีผู้ตั้งสมมติฐานว่า ยากลุ่ม SGLT2i อาจจะมีประโยชน์ในการรักษาผู้ป่วย AMI จึงนำไปสู่การศึกษาเรื่องการใช้ยากลุ่ม SGLT2i สำหรับใช้ในการรักษาผู้ป่วยภาวะ AMI โดยมีการศึกษาทั้งในผู้ป่วยเบาหวาน และในผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นเบาหวานร่วมด้วย

การศึกษาเรื่องความปลอดภัยของการใช้ยา SGLT2i ในผู้ป่วย AMI

การศึกษาชื่อ EMMY (empagliflozin in acute myocardial infarction) ⁽¹⁴⁾ เป็น multicenter, randomized (1:1 ratio), double-blind, and placebo-controlled trial ทำการศึกษาในผู้ป่วย AMI จำนวน 463 ราย ที่ได้รับการรักษาโดยสายสวนหัวใจ (percutaneous coronary intervention – PCI) โดยผู้ป่วยจะได้รับยา empagliflozin 10 มิลลิกรัมต่อวัน (n = 231) หรือยาหลอก (placebo) ภายใน 72 ชั่วโมง หลังได้รับการ PCI โดยกลุ่มประชากรที่เข้าร่วมทำการศึกษา ประกอบไปด้วยผู้ป่วยเบาหวานจำนวนประมาณ 13% ของผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมด

การศึกษานี้มีเป้าหมายหลักของการศึกษา (primary endpoint) คือ ศึกษาการเปลี่ยนแปลงของระดับ N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) เมื่อติดตามการรักษาไป 26 สัปดาห์ พบว่า กลุ่มที่ได้ยา empagliflozin มีการลดลงของระดับ NT-proBNP อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (95% confidence interval [95% CI] – 4.4% to – 23.6%; p = 0.026) เมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo นอกจากนี้ยังพบว่าในกลุ่มที่ได้รับยา empagliflozin มีค่าการตรวจคลื่นสะท้อนหัวใจ (echocardiographic parameters) เช่น LVEF, Mean E’/e, Left ventricular end systolic volume และ left ventricular end diastolic volume ซึ่งเป็นเป้าหมายรองของการศึกษา (secondary endpoint) ที่ดีขึ้น ทั้งนี้ไม่พบความแตกต่างของผลการศึกษา ระหว่างกลุ่มย่อยที่เริ่มยา empagliflozin ภายใน 24 ชั่วโมง, ระหว่าง 24 ถึง < 48 ชั่วโมง และ เวลา 48 – 72 ชั่วโมง

คณะผู้ทำการศึกษาจึงสรุปว่า การใช้ยา empagliflozin แต่เนิ่น ๆ (early initiation) ในผู้ป่วย AMI ที่ได้รับการ PCI มีความปลอดภัย และส่งผลให้ผู้ป่วยได้รับประโยชน์ทางคลินิก แต่อย่างไรก็ตาม การศึกษา EMMY ยังมีข้อจำกัดบางประการ เช่น มีประชากรในการศึกษาไม่มาก และเป็นการวัดผลการศึกษาโดยอ้อม (surrogate endpoint) เช่น ใช้ระดับ NT-proBNP และ echocardiographic parameters

การศึกษาเรื่องผลทางคลินิกของยากลุ่ม SGLT2i ในผู้ป่วย AMI

การศึกษาแบบ retrospective study

การศึกษาของ Kwon O และคณะ ⁽¹⁵⁾ ทำการศึกษาแบบ retrospective study ที่ประเทศเกาหลี ในประชากรผู้ป่วยเบาหวาน ที่เป็น AMI และได้รับการรักษาโดยการ PCI ระหว่างปี ค.ศ. 2014 ถึง 2018 จำนวน 28,671 ราย โดยเป็นการเปรียบเทียบระหว่าง กลุ่มที่ได้รับยา SGLT2i (938 ราย) กับกลุ่มที่ไม่ได้รับยา (27,573 ราย) แบบ 1:2 propensity score matching โดยประชากรกลุ่มแรก หมายถึง ผู้ที่ได้รับการรักษาด้วยยา SGLT2i ภายใน 14 วัน ติดต่อกันอย่างน้อย 7 วัน หลังเกิด AMI
การศึกษานี้มี primary endpoint คือ ผลรวม (composite endpoint) ระหว่างอุบัติการณ์การเกิด all-cause mortality และ hospitalizations for heart failure (HHF) และมี secondary endpoint คือ การเกิด major adverse cardiac events (MACEs) อันประกอบไปด้วย all-cause death, non-fatal MI และ ischemic stroke
เมื่อติดตามการรักษาไปนาน 2.1 ปี และใช้ 1:2 propensity score matching ในการวิเคราะห์ทางสถิติ พบว่า กลุ่มที่ได้รับยา SGLT2i (938 ราย) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยา (1,876 ราย) มีอุบัติการณ์การเกิด primary endpoint [9.8% เทียบกับ 13.9%; adjusted hazard ratio [HR], 0.68 (95% CI, 0.54–0.87); p = 0.002] และ secondary end point [9.1% เทียบกับ 11.6%; adjusted HR, 0.77 (95% CI, 0.60–0.99); p = 0.04] น้อยกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับยา อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนี้ยังพบว่า กลุ่มที่ได้รับยา ยังเกิดอุบัติการณ์ของ all-cause mortality และ HHF ต่ำกว่า อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติอีกด้วย
คณะผู้ทำการวิจัย จึงสรุปว่า การเริ่มให้รักษาผู้ป่วย AMI ที่มีโรคประจำตัวเป็นเบาหวาน และได้รับการ PCI ด้วยยากลุ่ม SGLT2i ตั้งแต่เนิ่น ๆ สามารถลดอุบัติการณ์การเกิดผลแทรกซ้อนทางระบบหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular events – CV events) ได้
การศึกษาของ Kanaoka K และคณะ ⁽¹⁶⁾ ทำการศึกษาในประเทศญี่ปุ่น โดยเป็นการศึกษาในผู้ป่วย Acute coronary syndrome (ACS) ที่อายุตั้งแต่ 20 ปีขึ้นไป ที่มารับการรักษาตั้งแต่เดือนเมษายน ค.ศ.2014 ถึงเดือนมีนาคม ค.ศ. 2021 จำนวน 388,185 ราย โดยแบ่งเป็นผู้ป่วยที่มีอาการ heart failure ร่วมด้วย 115,612 ราย และไม่มี heart failure จำนวน 272,573 ราย โดยมี primary endpoint คือ composite endpoint ระหว่าง อัตราการเกิด all-cause mortality ร่วมกับ อัตราการนอนโรงพยาบาลซ้ำ จากภาวะ HF หรือ ACS (HF/ACS rehospitalization) โดยเป็นการใช้วิธี 1:1 propensity score matching ในการวิเคราะห์ทางสถิติ
การศึกษานี้พบว่ากลุ่มที่มี severe HF ได้รับการรักษาด้วย SGLT2i ภายใน 14 วัน เนื่องจากข้อบ่งชี้ด้าน HF มีอุบัติการณ์การเกิด primary endpoint น้อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ [HR, 0.83 (95% CI 0.76–0.91); p < 0.001] แต่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ในกลุ่ม non-severe HF [HR, 0.92 (95% CI: 0.82–1.03); p = 0.16] นอกจากนี้ยังพบว่า ในผู้ป่วย ACS ที่มีภาวะเบาหวาน การใช้ SGLT2i สามารถลดอุบัติการณ์การเกิด primary endpoint ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาลดระดับน้ำตาลกลุ่ม dipeptidyl peptidase 4 inhibitor (DPP4i) [HR: 0.83, (95% CI: 0.69–1.00); p = 0.049] คณะผู้ทำการวิจัย จึงสรุปว่า การใช้ SGLT2i ในผู้ป่วย ACS มีประโยชน์ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการ severe HF ร่วมด้วย

การศึกษาแบบ Multicenter RCTs

การศึกษา DAPA-MI (dapagliflozin in patients with myocardial infarction) ⁽¹⁷⁾ ทำการศึกษาในผู้ป่วย AMI จำนวน 4,017 ราย (72% เป็นผู้ป่วย ST-segment elevation myocardial infarction – STEMI) ที่มี LVEF ต่ำกว่าปรกติ (LVEF 30-49% จำนวนประมาณ 67% ของประชากร) หรือคลื่นไฟฟ้าหัวใจ แสดงภาวะ Q-wave MI ที่ไม่ได้เป็นเบาหวาน รวมถึงไม่มีภาวะ chronic heart failure โดยเป็นการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการใช้ dapagliflozin 10 มิลลิกรัมต่อวัน (n = 2019) กับ ยา placebo (n = 1998)
การศึกษานี้พบว่า dapagliflozin สามารถลด hierarchical composite primary endpoint ซึ่งคือ อุบัติการณ์การเกิด cardiometabolic events อันประกอบไปด้วย death, HHF, non-fatal MI, atrial fibrillation/flutter events, new diagnosis of type2 DM, New York Heart Association (NYHA) functional classification และน้ำหนักตัวลดลงมากกว่าหรือเท่ากับ 5% อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ [win ratio 1.34; (95% CI, 1.20-1.50); p < 0.001] แต่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอุบัติการณ์การเกิด composite CV events ที่ประกอบไปด้วย composite endpoint ระหว่าง CV death และ HHF (2.5% เทียบกับ 2.6%; HR, 0.95 [95% CI, 0.64-1.40] และไม่พบความแตกต่างของอุบัติการณ์การเกิด MACEs (MI, stroke หรือ CV death) [4.1% เทียบกับ 4.3% ; HR, 0.94 (95% CI, 0.67-1.31)]
ทั้งนี้ การศึกษา DAPA-MI มีการเปลี่ยนแปลงจาก composite primary endpoint ดั้งเดิม คือ CV death และ HHF มาเป็น hierarchical win-ratio analysis โดยใช้ combined endpoint กลุ่มใหม่ เนื่องจากอุบัติการณ์การเกิด composite primary endpoint ดั้งเดิม เกิดต่ำมาก ในช่วง 12 เดือนแรกของการศึกษา
การศึกษา EMPACT-MI (empagliflozin on hospitalization for heart failure and mortality in patients with acute myocardial infarction) เปรียบเทียบระหว่างการใช้ empagliflozin 10 mg ต่อวัน (3,260 ราย) กับ การใช้ placebo (3,262 ราย) ในการรักษาผู้ป่วย AMI (74.3% เป็นผู้ป่วย STEMI) ⁽¹⁸⁾ ที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด HF ตามที่กำหนด อย่างน้อย 1 ข้อ เช่น อายุตั้งแต่ 65 ปีขึ้นไป, เบาหวาน, atrial fibrillation หรือ ตรวจพบระดับ NT-proBNP มากกว่าเกณฑ์ เป็นต้น ร่วมกับมีอาการ HF ที่ต้องได้รับการรักษา หรือมี newly diagnosis LVEF < 45% (มีผู้ป่วยในการศึกษา 57% ที่ได้รับการรักษา HF , มี 78% ที่มี LVEF ไม่เกิน 45% และมีผู้ป่วยประมาณ 35.6% มีทั้ง 2 ปัจจัย) ทั้งนี้ผู้ป่วยจะถูกตัดออกจาการศึกษาถ้าเคยมีประวัติ chronic HF หรือกล้ามเนื้อหัวใจห้องล่างซ้ายบีบตัวผิดปรกติ (left ventricular systolic dysfunction – LV dysfunction) มาก่อน ⁽¹⁹⁾ โดยมี composite primary endpoint เป็น time-to-first events ของอุบัติการณ์การเกิด HHF หรือ การเกิด death form any cause
เมื่อติดตามการศึกษาไป 17.9 เดือน การศึกษานี้ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ระหว่างกลุ่มที่ได้รับยา empagliflozin (267 ราย – 8.2%) กับการใช้ placebo (298 ราย – 9.1%) [HR, 0.90 (95% CI,0.76-1.06); p = 0.21] ทั้งนี้เมื่อพิจารณา individual outcome ของ composite primary endpoint พบว่ากลุ่ม empagliflozin สามารถลดอุบัติการณ์การเกิด HHF ได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยพบอุบัติการณ์ของ HHF ในกลุ่ม empagliflozin จำนวน 118 ราย (3.6%) และจำนวน 153 patients (4.7%) ในกลุ่ม placebo [HR, 0.77 (95% CI,0.60 – 0.98)] แต่ไม่พบความแตกต่างในอุบัติการณ์การเกิด death from any cause 169 ราย (5.2%) ระหว่างกลุ่ม empagliflozin (169 ราย – 5.2%) และกลุ่ม placebo (178 ราย – 5.5% ) [HR, 0.96 (95% CI, 0.78 – 1.19)]
นอกจากนี้ใน prespecified secondary analyses ที่ทำการวิเคราะห์เรื่อง HF outcomes พบว่า กลุ่ม empagliflozin มีอุบัติการณ์การเกิด HHF ครั้งแรก (first HHF) และ ผลรวมของการเกิด HHF (total HHF) ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับกลุ่ม placebo [first HHF: HR, 0.77 (95% CI 0.60 – 0.98), p = 0.031 และ total HHF: RR, 0.67 (95% CI 0.51 – 0.89), p =0.006] คณะผู้ทำการวิจัยจึงสรุปว่า empagliflozin สามารถลดปัจจัยเสี่ยงการเกิด heart failure ในผู้ป่วย AMI ที่มี LV dysfunction หรือมีภาวะ congestion ได้ ⁽²⁰⁾

สรุป

ยากลุ่ม SGLT2i เป็นยากลุ่มหลักสำหรับใช้รักษาผู้ป่วย HF ไม่ว่าผู้ป่วยจะมี LVEF เป็นอย่างไร รวมถึงผู้ป่วยจะมีโรคเบาหวานร่วมด้วยหรือไม่ จากการศึกษาเรื่องการใช้ยากลุ่ม SGLT2i สำหรับผู้ป่วย AMI ซึ่งจัดเป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด HF ตามมา อาจสรุปได้ว่า ยากลุ่มนี้น่าจะมีบทบาทในการลดการเกิด HHF ได้ แต่ยังไม่ได้ส่งผลด้านการลดอัตราตาย ทั้งนี้ยังคงต้องมีการศึกษา RCTs เพิ่มเติมในบางประเด็น เช่น เวลาที่เหมาะสมสำหรับการเริ่มยากลุ่ม SGLT2i ในผู้ป่วย AMI ควรจะเป็นเมื่อใด รวมถึง ลักษณะของผู้ป่วย AMI ที่น่าจะได้รับประโยชน์สูงสุดจากการรักษาด้วยยากลุ่ม SGLT2i คือ ประชากรกลุ่มใด

เอกสารอ้างอิง

Aso S, Imamura H, Sekiguchi Y, Iwashita T, Hirano R, Ikeda U, et al. Incidence and mortality of acute myocardial infarction. A population-based study including patients with out-of-hospital cardiac arrest. Int Heart J. 2011;52(4):197-202.
Velagaleti RS, Pencina MJ, Murabito JM, Wang TJ, Parikh NI, D’Agostino RB, et al. Long-term trends in the incidence of heart failure after myocardial infarction. Circulation. 2008;118(20):2057-62.
Jacoby RM, Nesto RW. Acute myocardial infarction in the diabetic patient: pathophysiology, clinical course and prognosis. J Am Coll Cardiol. 1992;20(3):736-44.
Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7):644-57.
Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-57.
Ferro EG, Michos ED, Bhatt DL, Lincoff AM, Elshazly MB. New Decade, New FDA Guidance for Diabetes Drug Development: Lessons Learned and Future Directions. J Am Coll Cardiol. 2020;76(21):2522-6.
McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008.
Solomon SD, McMurray JJV, Claggett B, de Boer RA, DeMets D, Hernandez AF, et al. Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2022;387(12):1089-98.
Packer M, Anker SD, Butler J, Filippatos G, Pocock SJ, Carson P, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med. 2020;383(15):1413-24.
Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Bohm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021;385(16):1451-61.
Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.
The E-KCG, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-27.
von Lewinski D, Kolesnik E, Aziz F, Benedikt M, Tripolt NJ, Wallner M, et al. Timing of SGLT2i initiation after acute myocardial infarction. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):269.
Kwon O, Myong JP, Lee Y, Choi YJ, Yi JE, Seo SM, et al. Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors After Acute Myocardial Infarction in Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Investigation. J Am Heart Assoc. 2023;12(14):e027824.
Kanaoka K, Iwanaga Y, Nakai M, Nishioka Y, Myojin T, Kubo S, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor use in early-phase acute coronary syndrome with severe heart failure. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023;9(5):444-52.
James S, Erlinge D, Storey RF, McGuire DK, de Belder M, Eriksson N, et al. Dapagliflozin in Myocardial Infarction without Diabetes or Heart Failure. NEJM Evid. 2024;3(2):EVIDoa2300286.
Harrington J, Udell JA, Jones WS, Anker SD, Bhatt DL, Petrie MC, et al. Baseline characteristics of patients enrolled in the EMPACT-MI trial. Eur J Heart Fail. 2023;25(9):1708-15.
Harrington J, Udell JA, Jones WS, Anker SD, Bhatt DL, Petrie MC, et al. Empagliflozin in patients post myocardial infarction rationale and design of the EMPACT-MI trial. Am Heart J. 2022;253:86-98.
Hernandez AF, Udell JA, Jones WS, Anker SD, Petrie MC, Harrington J, et al. Effect of Empagliflozin on Heart Failure Outcomes After Acute Myocardial Infarction: Insights from the EMPACT-MI Trial. Circulation. 2024.