Statin Intolerance, How to Deal with?

นพ. กฤษณ์ ลีมะสวัสดิ์
หน่วยวิชาระบบหัวใจและหลอดเลือด ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

Statin intolerance definition

จาก NLA2022⁽¹⁾ ให้นิยามของ statin intolerance ว่าเป็นการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ (adverse effect) ที่สัมพันธ์กับการใช้ statin ตั้งแต่ 1 ชนิดขึ้นไป โดยอาการสามารถดีขึ้นได้จากการลดขนาดยาหรือหยุดยา สามารถจำแนกได้เป็น complete intolerance คือไม่สามารถทนการใช้ statin ได้เลย และ partial intolerance คือสามารถใช้ยาได้บ้าง แต่ในขนาดที่ไม่บรรลุเป้าหมายของการรักษา การที่จะระบุว่าผู้ป่วยมีภาวะ statin intolerance ได้ ควรต้องผ่านความพยายามที่จะใช้ statin 2 ตัว และมีหนึ่งตัวในขนาดต่ำสุดต่อวันที่ได้รับการรับรอง

ทำไมต้องให้ความสำคัญกับ statin intolerance?

เพราะเรารู้อยู่แล้วว่า statin เป็นยาที่มีประโยชน์ สามารถลดการเกิด atherosclerotic cardiovascular disease ได้อย่างชัดเจน แต่สิ่งที่เราต้อง trade-off ก็คืออาการไม่พึงประสงค์ อันได้แก่ liver disease, new onset of diabetes และ statin-associated muscle symptoms (SAMS) ซึ่งพบได้มากถึงร้อยละ 10-30 ใน retrospective observational study และร้อยละ 1-2 ใน RCT⁽²⁾ นอกจากจะพบได้บ่อยแล้ว myalgia ยังเป็นสาเหตุหลักประมาณร้อยละ 60 ที่ทำให้ผู้ป่วยต้องหยุดยา ปัจจุบันยังไม่ทราบกลไกที่ชัดเจน ลักษณะอาการของ SAMS ที่พบได้บ่อยจะเป็นการปวดเมื่อยหรืออ่อนแรง โดยมักจะ symmetry และเกิดอาการใน large และ proximal muscle ค่า creatine kinase (CK) มักจะไม่เพิ่มขึ้น แต่ถ้า CK เพิ่มสูงขึ้นจะเป็นกลุ่ม myopathy หรือ rhabdomyolysis

แล้วถ้าเกิดอาการไม่พึงประสงค์จาก statin จะไม่ใช้ได้หรือไม่?

คำตอบก็คือ ไม่ควร การศึกษาจากฐานข้อมูล Medicare⁽³⁾ พบว่าหากนำกลุ่มผู้ป่วยที่เป็น MI hospitalization มาแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม 1) statin intolerance 2) high adherence (มีอัตราการบริหารยาเกินร้อยละ 80) to high-intensity statin มาดู outcome หลังจากเป็น MI พบว่ากลุ่มที่เป็น statin intolerance มีโอกาสการเกิด CV event ซ้ำ มากขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มที่สามารถใช้ statin และมี adherence ค่อนข้างดี แปลว่า statin intolerance ที่เกิดขึ้นแล้วไม่ยอมกินยา หรือกินยาได้อย่างไม่เหมาะสม จะเกิดปัญหาในการป้องกัน cardiovascular disease ในอนาคตได้

Is statin-induced myopathy a myth?

จาก STOMP study⁽⁴⁾ ทำการศึกษาผลของ statin กับ skeletal muscle function โดยนำอาสาสมัคร healthy volunteer (N=420) มา randomized ให้กิน atorvastatin 80 mg (high-dose) เทียบกับ placebo เมื่อทำการวัด muscle strength ปรากฏว่าทั้งสองกลุ่มไม่แตกต่างกัน แต่กลุ่มที่ได้ statin มี complain ในเรื่องของ myalgia มากกว่า และ CK ก็เพิ่มขึ้นเช่นเดียวกัน แปลว่าในความเป็นจริงแล้ว high-dose statin ทำให้เกิด skeletal muscle injury จริง เพียงแต่อาจพบได้ไม่มากหรืออาการไม่รุนแรงนัก โรคหรือภาวะใดที่ทำให้ metabolism ของ skeletal muscle ผิดปกติไป ก็อาจทำให้ผู้ป่วยที่ได้รับ statin มีอาการผิดปกติได้เช่นกัน ดังนั้นจึงควรมองหาและแก้ไข ก่อนโทษว่าเป็นผลของ statin ทั้งหมด จาก NLA2022 ระบุไว้ว่า เมื่อใดก็ตามที่พบว่าผู้ป่วยเป็น statin intolerance ต้องมองหา modifiable factors⁽¹⁾ ทุกครั้ง ได้แก่ hypothyroidism, potential drug-to-drug interaction, alcohol use, strenuous exercise, vitamin D deficiency, obesity และ diabetes มีข้อมูลว่าหาก factor เหล่านี้ได้รับการแก้ไขอาจทำให้ผู้ป่วย tolerate ต่ออาการไม่พึงประสงค์ของ statin ได้ดีขึ้น

Statin และ nocebo effects

Nocebo มาจากภาษาละติน ‘nocere’ ที่แปลว่า to harm คือการที่ผู้ป่วยรับรู้และมองหาว่าการรักษานั้น ๆ จะทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ต่อตัวเขา แล้วมันส่งผลกับ statin แค่ไหน? คำตอบคือ ส่งผลเป็นอย่างมาก จากการศึกษา SAMSON⁽⁵⁾ นำเอาผู้ป่วยที่ระบุว่าตนเป็น statin intolerance และเกิดอาการ myalgia ภายใน 2 สัปดาห์หลังจากเริ่ม statin มา 60 ราย จากนั้นสุ่มให้ยากับผู้ป่วย 12 กล่อง ซึ่งประกอบไปด้วย atorvastatin 20 mg (4 กล่อง) placebo (4 กล่อง) และกล่องเปล่า (4 กล่อง) ให้ผู้ป่วยรับประทานเรียงลำดับตามกล่องที่กำหนดให้ และประเมินว่าการรายงานการเกิด myalgia สัมพันธ์กับกล่องยาหรือไม่ สิ่งที่เกิดขึ้นคือ เมื่อผู้ป่วยไม่ได้รับประทาน statin (กล่องเปล่า) จะมี visual analogue score (VAS) ของ average symptom score ที่น้อยที่สุด แต่เมื่อผู้ป่วยได้รับ intervention ทั้ง placebo และ atorvastatin กลับมี VAS ที่เท่ากันทั้งสองกลุ่ม นำไปสู่การหยุดยาหลังจากที่รับประทานไปแล้วภายใน 1 เดือน ก็ไม่แตกต่างกัน นั่นแปลผลได้ว่า หากพูดถึง statin intolerance แล้ว nocebo effect จะส่งผลเป็นอย่างมาก แม้ว่าจะบอกไม่ได้ว่าผู้ป่วยเป็น true statin intolerance หรือ nocebo effect ก็ตาม

หากผู้ป่วยไม่สามารถใช้ statin ได้ มีทางเลือกใดบ้าง ที่จะทำให้ผู้ป่วยบรรลุเป้าหมายในการรักษา?

1. Re-challenging หรือเปลี่ยนชนิดของ statin อาจจะทำให้ tolerate ได้มากขึ้น
   • GAUSS-3 Trial, Phase A⁽⁶⁾ นำเอาผู้ป่วย 492 คนที่ระบุว่าตนเองมีอาการของ statin intolerance โดยที่รับประทาน statin มาแล้วอย่างน้อย 2 – 3 ตัว แล้วไม่สามารถ tolerate ได้ โดยคำว่า 2 ตัวขึ้นไป จะรวมถึงผู้ป่วยที่เคยได้รับ atorvastatin 20 mg มาก่อนหน้านี้แล้วไม่สามารถทนได้ ส่วน 3 ตัวขึ้นไป คือไม่เคยได้รับ atorvastatin มาก่อน มีการสุ่มแล้วให้ intervention แบบ crossover โดย 3 เดือนแรกจะให้ atorvastatin หรือ placebo แล้ว crossover กันอีก 3 เดือน ติดตามว่าการรายงาน muscle pain จะสัมพันธ์กับยาที่ได้รับอย่างไร สิ่งที่เกิดขึ้นคือร้อยละ 50 ที่รายงานสัมพันธ์กับ atorvastatin อย่างตรงไปตรงมา แต่ร้อยละ 30 ไม่สัมพันธ์กับ statin โดยพบว่าผู้ป่วยรายงานเรื่อง pain ตลอดเวลา ไม่ว่าจะ crossover อย่างไร และที่น่าสนใจ คือ ผู้ป่วยอีกร้อยละ 17 ไม่รายงานเรื่อง pain เลย นั่นสามารถแปลผลได้ว่า หากแพทย์พิจารณาใช้การพูดคุยกับผู้ป่วย จะมีโอกาสสูงถึงร้อยละ 50 ที่ผู้ป่วยจะ tolerate ต่อ statin ได้
2. Intermittent dosing
   • Retrospective study จาก Cleveland clinic⁽⁷⁾ (n=1605) นำข้อมูลผู้ป่วยที่ระบุว่า statin intolerance แบ่งตามการรักษาออกเป็น 3 กลุ่ม คือ 1) statin daily dose (n=1014) อาศัยการพูดคุยจนกระทั่งผู้ป่วย tolerate ต่อ statin 2) intermittent dose (n=149) คือการลด dose ลง เช่น รับประทานวันเว้นวัน หรือ วันเว้นสองวัน 3) statin discontinued (n=442) พบว่าร้อยละ 5 ของผู้ป่วยสามารถ tolerate ต่อ statin ได้ นั่นแปลว่าหากให้คำแนะนำในการใช้ยาที่ดีแก่ผู้ป่วย ผู้ป่วยก็อาจมีแนวโน้มที่จะอยู่กับยาได้ และหากผู้ป่วยไม่สามารถใช้ statin daily dose ได้ เมื่อพิจารณาให้ intermittent dosing ก็พบว่าสามารถลด LDL-C ได้ถึงร้อยละ 21 เมื่อเทียบกับ daily dose ที่ร้อยละ 27 และสังเกตได้ว่ากลุ่มที่ได้รับ statin จะมีแนวโน้มของ survival ดีกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับ statin (p=0.08)
3. Non-statin therapies: สำหรับกลุ่มผู้ป่วยที่ complete statin intolerance ก็สามารถที่จะ switching ไปใช้ modality อื่นในการควบคุม LDL-C ได้
   • Ezetimibe combination therapy: RACING trial⁽⁸⁾ การศึกษา combination ของ ezetimibe กับ moderate intensity statin เทียบกับ high intensity statin เป็นการศึกษาที่ไม่ได้ทำในกลุ่มผู้ป่วย statin intolerance ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่เลือก combination therapy สามารถ control LDL-C ได้ achieve target มากกว่ากลุ่มที่มีความพยายามจะให้ high intensity statin และเกิดอาการไม่พึงประสงค์จนกระทั่งต้องหยุดยาน้อยกว่าอย่างชัดเจน โดยการศึกษานี้ทำเปรียบเทียบดู non-inferiority ว่ากลุ่ม combination therapy จะเกิด event น้อยกว่าหรือเทียบเท่ากลุ่มที่ให้ high intensity statin หรือไม่ ผลลัพธ์ของการศึกษาพบว่า non-inferiority หากผู้ป่วยใช้ high-dose intensity statin ไม่ได้ การพิจารณาใช้ low-dose หรือ intermediate dose ของ statin ร่วมกับ ezetimibe ก็เป็นอีกหนึ่งทางเลือกในการรักษาที่ดี ezetimibe มีข้อดีตรงที่ไม่ดูดซึมเข้าสู่ร่างกาย เพราะฉะนั้นอาการไม่พึงประสงค์ของ myopathy ก็ไม่น่าจะพบ แต่เมื่อใช้เป็นการรักษาเดี่ยวจะพบว่า efficacy ไม่ดีนัก
   • PCSK9i สำหรับ statin intolerance: ODYSSEY ALTERNATIVE⁽⁹⁾ หรือ GAUSS-3, Phase B trial⁽⁶⁾ พบว่า การรักษาด้วย ezetimibe โดยไม่ได้รับ statin จะลด LDL-C ลงมาได้ร้อยละ 14-17 และหากเปรียบเทียบกับ alirocumab หรือ evolocumab จะพบว่า PCSK9i สามารถลด LDL-C ได้มากกว่าอย่างชัดเจน หมายความว่าการรักษาด้วย PCSK9i เพียงตัวเดียวก็มีประโยชน์ในการลดระดับ LDL-C ค่อนข้างมาก
   • Bempedoic acid สำหรับ statin intolerance: CLEAR outcome trial⁽¹⁰⁾ ยายับยั้ง pathway ที่อยู่เหนือ HMG-CoA reductase คือ adenosine triphosphate-citrate lyase (ACL) ทำการศึกษาในผู้ป่วย 13,970 ราย ที่เป็น high risk for CVD หรือ established ASCVD ที่ไม่ประสงค์จะใช้ statin หรือไม่สามารถใช้ statin ได้ พบว่าการให้ bempedoic acid สามารถลด LDL-C ได้ เมื่อเทียบกับ placebo อย่างมีนัยสำคัญ และสามารถลด 4-MACE ได้ด้วย เพราะฉะนั้นหากพบว่าผู้ป่วยเกิด statin intolerance แล้วอยากพิจารณาการใช้ยาที่มี CV outcome หรือ CV benefit ก็จะพบว่า bempedoic acid เป็นยาที่มีข้อมูลค่อนข้างชัดเจน โดย trade-off เรื่องของ myalgia ไม่ต่างกับ placebo หรือ discontinuation อันเนื่องมาจาก myalgia น้อยมาก
   • Inclisiran in statin intolerance: ORION-10 and ORION-11 trial⁽¹¹⁾ ทำการศึกษาในผู้ป่วย 252 รายที่เป็น established ASCVD มาให้ inclisiran เทียบกับ placebo พบว่า inclisiran ไม่เพิ่มอัตราการเกิด myalgia และสามารถลด LDL-C ประมาณร้อยละ 45

How to deal with statin intolerance?

อันดับแรกต้องถามตัวเองก่อนว่า definition ของผู้ป่วยดังกล่าวใช่ statin intolerance จริงหรือไม่ เมื่อพบว่าผู้ป่วยเป็น statin intolerance ให้หา modifiable factors เพื่อแก้ไขให้ผู้ป่วยสามารถ tolerance ต่อ statin ได้ดีขึ้น และพึงระลึกไว้ว่าผู้ป่วยอาจจะเป็น nocebo effect หลังจากนั้นค่อยพิจารณาดูว่าผู้ป่วยพอที่จะ tolerate ต่อ statin ได้หรือไม่ ผู้ป่วยอาจอยู่ในกลุ่ม partial intolerance โดยพูดคุยกับผู้ป่วย แล้วให้ทดลอง rechallenge หรืออาจเปลี่ยนชนิดของยา รวมไปถึงการให้ intermittent dosing แล้วประเมินว่าผู้ป่วยสามารถ achieve target LDL-C ได้หรือไม่ ถ้าไม่ ค่อยพิจารณา add non-statin therapies เข้าไป แต่ในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็น complete intolerance ที่ไม่สามารถให้ statin ได้เลย คงต้องพิจารณา non-statin therapies เป็นหลัก โดยเป้าหมายของการรักษายอ้างอิงตามคำแนะนำในการรักษามาตรฐานเป็นหลัก ว่า LDL-C target⁽¹²⁾ ควรลงไปจนถึงเท่าใด ตามความเสี่ยงของผู้ป่วย (รูปที่ 1)รูปที่ 1. How to deal with statin intolerance?

Cost-effectiveness ในบริบทของประเทศไทยเหมาะสมมากน้อยเพียงใด?

จาก cost-effectiveness study⁽¹³⁾ ของ ezetimibe +/- PCSK9i on top high intensity statin ในประเทศจีน ที่มี GDP per capita มากกว่าประเทศไทย 2 เท่า ยาตัวเดียวที่ cost-effectiveness คือ ezetimibe ส่วนตัวอื่นเพิ่ม cost ในการรักษา ดังนั้นการเลือกรักษาควรคำนึงถึงบริบทและความเหมาะสมของประเทศไทยด้วย

1. Cheeley MK, Saseen JJ, Agarwala A, et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. J Clin Lipidol. 2022;16(4):361-375.
2. Adhyaru BB, Jacobson TA. Safety and efficacy of statin therapy. Nat Rev Cardiol. 2018;15(12):757-769.
3. Serban MC, Colantonio LD, Manthripragada AD, et al. Statin Intolerance and Risk of Coronary Heart Events and All-Cause Mortality Following Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1386-1395.
4. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation. 2013;127(1):96-103.
5. Howard JP, Wood FA, Finegold JA, et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol. 2021;78(12):1210-1222.
6. Nissen SE, Stroes E, Dent-Acosta RE, et al. Efficacy and Tolerability of Evolocumab vs Ezetimibe in Patients With Muscle-Related Statin Intolerance: The GAUSS-3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(15):1580-1590.
7. Mampuya WM, Frid D, Rocco M, et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J. 2013;166(3):597-603.
8. Kim BK, Hong SJ, Lee YJ, et al. Long-term efficacy and safety of moderate-intensity statin with ezetimibe combination therapy versus high-intensity statin monotherapy in patients with atherosclerotic cardiovascular disease (RACING): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10349):380-390.
9. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol. 2015;9(6):758-769.
10. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-1364.
11. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519.
12. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice [published correction appears in Eur Heart J. 2022 Nov 7;43(42):4468]. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337.
13. Xiang Y, Gan L, Du H, et al. Cost-effectiveness of adding ezetimibe and/or PCSK9 inhibitors to high-dose statins for secondary prevention of cardiovascular disease in Chinese adults. Int J Technol Assess Health Care. 2023;39(1):e53. Published 2023 Aug 31.