Type 2 Diabetes Remission: A New Mission in Diabetes Care

ศ.คลินิก นพ. วีระศักดิ์ ศรินนภากร
งานต่อมไร้ท่อ กลุ่มงานอายุรศาสตร์
โรงพยาบาลราชวิถี

สรุปจากวารสาร Diabetes Care 2024;47:47-49 | https://doi.org/10.2337/dci23-0062

ความชุกของโรคเบาหวานเพิ่มขึ้นทั่วโลก ⁽¹⁾ ในอดีตมีความเชื่อว่าโรคเบาหวานเป็นแล้วไม่หาย ^(2-4) การรักษาคือ การควบคุมระดับน้ำตาลผ่านการให้ความรู้และการใช้ยา แต่อย่างไรก็ตามการควบคุมระดับน้ำตาลก็ยังไม่ประสบความสำเร็จในผู้เป็นเบาหวานส่วนมาก ซึ่งโรคเบาหวานชนิดที่ 2 จะสัมพันธ์กับความอ้วนและไขมันในตับและตับอ่อน ^(5-6) การเพิ่มขึ้นของน้ำหนักตัวจะสัมพันธ์กับการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และการลดน้ำหนักตัวจะสัมพันธ์กับ diabetes remission (เบาหวานระยะสงบ) ในกรณีที่ไม่มี intervention จะพบระยะสงบในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ได้ไม่บ่อย ประมาณ 1.6% แต่อาจจะเพิ่มเป็น 4.6% ในเบาหวานที่เป็นมาน้อยกว่า 2 ปี ⁽⁷⁾ ในประเทศอังกฤษพบระยะสงบในเบาหวานเพียง 1.7% ⁽⁸⁾ แต่จะเพิ่มขึ้นในรายที่เป็นเบาหวานน้อยกว่า 1 ปี

การหายจากเบาหวานภายหลังการทำผ่าตัด metabolic/bariatric surgery (MBS) ซึ่งจะมีน้ำหนักลดลงอย่างมาก มีผลทำให้ระดับฮอร์โมนและน้ำตาลกลับสู่ปกติ ^(9,10) ปัจจัยที่ทำนายการหายจากเบาหวานโดยการทำผ่าตัด ได้แก่ อายุน้อย การควบคุมเบาหวานได้ดี การใช้ยาไม่มากนัก ไม่ได้ใช้อินซูลิน และสามารถลดน้ำหนักได้มาก ข้อมูลจากการศึกษา Alliance of Randomized Trials of Medicine Versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes (ARMMS-T2D) พบว่ามีระยะสงบจากเบาหวาน 37.5% ในผู้ทำผ่าตัด MBS ⁽¹¹⁾

ปัจจุบันได้มีความสนใจในการลดน้ำหนักโดยใช้ intensive lifestyle interventions (ILI) เพื่อให้ลดน้ำหนักและเกิดเบาหวานระยะสงบ จากการศึกษา Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) พบว่าสามารถลดน้ำหนักในกลุ่ม intervention เทียบกับกลุ่มควบคุม มีความแตกต่างในการลดน้ำหนัก 7.9% ในปีแรก และ 3.9% ในปีที่ 4 แต่พบเบาหวานระยะสงบ 2% ในกลุ่มควบคุม และในกลุ่มที่ทำ intervention 11.5% ในปีแรก และ 7.3% ในปีที่ 4 ซึ่งลักษณะผู้ที่เข้าร่วมในวิจัยมีอายุเฉลี่ยประมาณ 60 ปี ผิวขาว และเป็นเบาหวานเฉลี่ยประมาณ 5 ปี

การศึกษา Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT) ซึ่งให้รับประทานอาหารจำกัดแคลอรี่ประมาณ (∼850 kcal/วัน) และต่อด้วยระยะการให้อาหารเพื่อควบคุมน้ำหนักตัว ซึ่งผู้เข้าร่วมส่วนใหญ่เป็นคนผิวขาวและระยะเวลาที่เป็นเบาหวานประมาณ 3 ปี ซึ่งพบว่าการลดน้ำหนักประมาณ 10% จะพบว่ามี เบาหวานระยะสงบ 46% ในปีแรก แต่พบเบาหวานระยะสงบเพียง 4% ในกลุ่มควบคุม

การศึกษา Diabetes Intervention Accentuating Diet and Enhancing Metabolism (DIADEM-I) ซึ่งทำการศึกษาใน Middle East และ North Africa ^{(14, 15)} ซึ่งให้การรับประทานอาหารตามการศึกษา DiRECT พบว่า ลดน้ำหนักประมาณ 12% จะพบว่ามีเบาหวานระยะสงบ 61% ในปีแรก แต่พบเบาหวานระยะสงบเพียง 12% ในกลุ่มควบคุม และมี 33% ในกลุ่มทดลองที่มีระดับน้ำตาลปกติ โดยตัวอย่างที่เข้าร่วมมีอายุน้อยกว่าการศึกษาใน DiRECT ประมาณ 10 ปี และระยะเวลาที่เป็นเบาหวานน้อยกว่า 3 ปี

Hocking และคณะ ⁽¹⁶⁾ ได้รายงานการศึกษา  nonrandomized open-label ใน primary care จากประเทศออสเตรเลีย (DiRECT-Aus) โดยใช้วิธีการเช่นเดียวกับ DiRECT และ DIADEM-I. ลักษณะผู้เข้าร่วมในการศึกษา DiRECT-Aus มีอายุใกล้เคียงกับการศึกษา DiRECT และมีระยะเวลาที่เป็นเวลา 2.8 ปี โดยกลุ่มที่ให้การจำกัดอาหารมีน้ำหนักลดลงตามเป้าหมาย 11.2% และใช้คำจำกัดความของ T2DM remission เช่นเดียวกับการศึกษา DIADEM-I พบว่าที่เวลา 1 ปี มี 55% จากอาสาสมัคร 155 ราย ใน intention-to-treat analysis มี remission แต่มีบางรายที่มีน้ำหนักตัวกลับเพิ่มขึ้นหลังจาก 6 เดือน โดยข้อจำกัดของการศึกษาดังกล่าวคือทำการศึกษาในช่วงที่มีการระบาดของโรคโควิดซึ่งเป็นปัญหาในการควบคุมน้ำหนักตัว

การศึกษา South Asian Diabetes Remission Feasibility Trial (STANDby) ซึ่งทำในผู้เข้าร่วม 25 ราย ที่เป็น U.K.-based South Asians พบว่ามี  T2DM remission จำนวน 43% ที่ 4 เดือน ⁽¹⁷⁾

ซึ่งจากการศึกษาทั้งหมดมีความสัมพันธ์ระหว่างน้ำหนักตัวที่ลดลงและระยะสงบจากโรคเบาหวาน นอกจากนี้มีการศึกษาที่พบว่ารูปร่าง morphology และปริมาณตับอ่อนดีขึ้นจากการศึกษาโดยการทำ MRI ในกลุ่มที่ควบคุมอาหารอย่างเข้มงวด ⁽¹⁸⁾

คำจำกัดความของ T2DM remission มีความแตกต่างกันในแต่ละการศึกษา ปัจจุบันการวินิจฉัย T2DM remission จะใช้ HbA1c <6.5% อย่างน้อยเป็นเวลา 3 เดือน โดยที่ไม่ไต้องใช้ยาเบาหวาน ^{(19, 20)}

ยาเบาหวานชนิดใหม่ ๆ ที่สามารถลดน้ำหนัก ที่ออกฤทธิ์ผ่าน glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor, GLP-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptors (dual agonists), and GLP-1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon receptors (triagonists), combination therapy targeting GLP-1 และ amylin receptors พบว่าสามารถลดน้ำหนักได้มาก และระดับ HbA1c อยู่ในช่วงระยะสงบจากโรคเบาหวาน ⁽²¹⁾ ซึ่งอาจจะเป็นที่ถกเถียงกันว่ามีระยะสงจากโรคเบาหวานแต่มีการใช้ยาหรือไม่เนื่องจากโรคเบาหวานเป็นโรคเรื้อรัง

จากการศึกษา DiRECT-Aus สนับสนุนการที่มี T2DM remission ผ่านการลดน้ำหนักโดยการปรับเปลี่ยนอาหารอย่างเข้มงวด พบว่ามี  T2DM remission เพิ่มมากขึ้น ปัจจุบันเป็นที่ยอมรับในแนวทางการรักษา โดยผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่วินิจฉัยไม่นานและพร้อมจะทำการลดน้ำหนักให้มากกว่า 10% ส่วนใหญ่จะมีเบาหวานระยะสงบ และการลดน้ำหนักที่ได้ในเวลา 1 ปี จะสัมพันธ์กับการลดอัตราการเสียชีวิตลง 21% ในการศึกษา Look AHEAD ⁽²²⁾ นอกจากนี้ผลศึกษาใน DiRECT และ DIADEM-I พบว่าการลดน้ำหนักที่มากกว่า 10% จะสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงจากโรคหัวใจและหลอดเลือด 19.1% และ 33.4% ตามลำดับ ⁽²³⁾

ในการศึกษา DiRECT ได้มีการติดตามที่ 2 ปี พบว่าผู้ที่มีเบาหวานระยะสงบลดลงเหลือ 36% ⁽²⁴⁾ ซึ่งอาจจะเนื่องจากไม่ได้ส่งเสริมให้มีการคงน้ำหนักตัวที่ลดลง แต่อย่างไรก็ตามการทำให้เกิดเบาหวานระยะสงบในระยะยาวจะลดการเกิดโรคและภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวาน การทำให้เกิดเบาหวานระยะสงบในระยะแรกที่เป็นเบาหวานจะสัมพันธ์กับการดีขึ้นของเบต้าเซลล์จากตับอ่อน ในขณะที่ภาวะเบาหวานระยะสงบจะมุ่งที่ระดับน้ำตาล แต่การควบคุมติดตามระดับความดันและระดับไขมันเป็นสิ่งสำคัญที่ต้องทำร่วมกันไปด้วย ซึ่งจะต้องนำหลักฐานเชิงประจักษ์นำไปใช้ให้แพร่หลาย การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม การออกกำลังกาย การพักผ่อนที่เพียงพอ ⁽²⁵⁾ และการติดตามซึ่งอาจจะรวมถึงการใช้ digital technologies มาช่วย เพื่อให้สามารถติดต่อกับทีมแพทย์พยาบาล โดยถ้าจำเป็นอาจจะพิจารณายารักษาเบาหวานที่ลดน้ำหนักและมีประโยชน์ต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด ซึ่งการทำให้เกิดเบาหวานระยะสงบผ่านการเปลี่ยนแปลงพฤติกรรมอย่างเข้มงวด อาจจะเป็นภาระกิจการรักษาเบาหวานที่สำคัญในปัจจุบันเนื่องจากจำนวนผู้เป็นเบาหวานเพิ่มจำนวนมากขึ้นเรื่อย ๆ

1. GBD 2021 Diabetes Collaborators. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet 2023;402:203–234.
2. Choudhury S, Hussain S, Yao G, Hill J, Malik W, Taheri S. The impact of a diabetes local enhanced service on quality outcome framework diabetes outcomes. PLoS One 2013;8:e83738.
3. Dallosso H, Mandalia P, Gray LJ, et al. The effectiveness of a structured group education programme for people with established type 2 diabetes in a multi-ethnic population in primary care: a cluster randomised trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2022;32:1549–1559.
4. Nandiwada S, Manca DP, Yeung RO, Lau D. Achievement of treatment targets among patients with type 2 diabetes in 2015 and 2020 in Canadian primary care. CMAJ 2023;195:E1–E9.
5. Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Weight as a risk factor for clinical diabetes in women. Am J Epidemiol 1990;132:501–513.
6. Taylor R, Al-Mrabeh A, Zhyzhneuskaya S, et al. Remission of human type 2 diabetes requires decrease in liver and pancreas fat content but is dependent upon capacity for β cell recovery. Cell Metab 2018;28:547–556.e3.
7. Karter AJ, Nundy S, Parker MM, Moffet HH, Huang ES. Incidence of remission in adults with type 2 diabetes: the diabetes & aging study. Diabetes Care 2014;37:3188–3195.
8. Holman N, Wild SH, Khunti K, et al. Incidence and characteristics of remission of type 2 diabetes in England: a cohort study using the National Diabetes Audit. Diabetes Care 2022;45:1151–1161.
9. Klein S, Seeley RJ.. Weight versus weight-independent effects of Roux-en-Y gastric bypass on type 2 diabetes. Nat Metab 2023;5:912–914.
10. Leong WB, Taheri S.. The role of bariatric surgery in the treatment of type 2 diabetes mellitus. J R Coll Physicians Edinb 2012;42:194–198.
11. Kirwan JP, Courcoulas AP, Cummings DE, et al. Diabetes remission in the Alliance of Randomized Trials of Medicine Versus Metabolic Surgery in Type 2 Diabetes (ARMMS-T2D). Diabetes Care 2022;45:1574–1583.
12. Gregg EW, Chen H, Wagenknecht LE, et al; Look AHEAD Research Group. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA 2012;308:2489–2496.
13. Lean ME, Leslie WS, Barnes AC, et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet 2018;391:541–551.
14. Taheri S, Zaghloul H, Chagoury O, et al. Effect of intensive lifestyle intervention on bodyweight and glycaemia in early type 2 diabetes (DIADEM-I): an open-label, parallel-group, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:477–489.
15. Zaghloul H, Chagoury O, Elhadad S, et al. Clinical and metabolic characteristics of the Diabetes Intervention Accentuating Diet and Enhancing Metabolism (DIADEM-I) randomised clinical trial cohort. BMJ Open 2020;10:e041386.
16. Hocking SL, Markovic TP, Lee CMY, Picone TJ, Gudorf KE, Colagiuri S.. Intensive lifestyle intervention for remission of early type 2 diabetes in primary care in Australia (DiRECT-Aus). Diabetes Care 2024;47:66–70.
17. Sattar N, Welsh P, Leslie WS, et al. Dietary weight-management for type 2 diabetes remissions in South Asians: the South Asian diabetes remission randomised trial for proof-of-concept and feasibility (STANDby). Lancet Reg Health Southeast Asia 2023;9:100111.
18. Al-Mrabeh A, Hollingsworth KG, Shaw JAM, et al. Two-year remission of type 2 diabetes and pancreas morphology: a post-hoc analysis of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:939–948.
19. Riddle MC, Cefalu WT, Evans PH, et al. Consensus report: definition and interpretation of remission in type 2 diabetes. Diabetes Care 2021;44:2438–2444.
20. Taheri S. Defining type 2 diabetes remission: KISS goodbye to confusion? Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:806–808.
21. Lingvay I, Agarwal S. A revolution in obesity treatment. Nat Med 2023;29:2406–2408
22. Look AHEAD Research Group. Effects of intensive lifestyle intervention on all-cause mortality in older adults with type 2 diabetes and overweight/obesity: results from the Look AHEAD study. Diabetes Care 2022;45:1252–1259.
23. Sattar N, Taheri S, Astling DP, et al. Prediction of cardiometabolic health through changes in plasma proteins with intentional weight loss in the DiRECT and DIADEM-I randomized clinical trials of type 2 diabetes remission. Diabetes Care 2023;46:1949–1957.
24. Lean MEJ, Leslie WS, Barnes AC, et al. Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:344–355.
25. Taheri S.. Sleep and cardiometabolic health-not so strange bedfellows. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11:532–534.