แนวทางการให้ยาต้านจุลชีพเพื่อป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรียและเชื้อรา

สมาคมโรคติดเชื้อแห่งประเทศไทย

แนวทางการให้ยาป้องกันการติดเชื้อแบคทีเรีย

ปัจจุบันมีแนวทางเวชปฏิบัติที่แนะนำการใช้ยาต้านแบคทีเรียในการป้องกันภาวะ febrile neutropenia ได้แก่ แนวทางเวชปฏิบัติของ ECIL ที่ตีพิมพ์ ในปี ค.ศ. 2007¹ IDSA ที่ตีพิมพ์ ปีค.ศ. 2011² และ ASCO ตีพิมพ์ ปี ค.ศ. 2012³ ซึ่งทั้ง 3 แนวทางมีคำแนะนำในการให้ยาคล้ายกัน คือ แนะนำการให้ยากลุ่ม fluoroquinolones ในผู้ป่วยที่มี ANC น้อยกว่าหรือเท่ากับ 100 เซลล์/ลบ.มม. เป็นระยะเวลานาน ตั้งแต่ 7 วันขึ้นไปเท่านั้น โดยยาที่่ให้ อาจเป็น ciprofloxacin หรือ levofloxacin (หากมีภาวะ mucositis)

การทบทวนงานวิจัยที่เกี่ยวข้องกับการให้ยาต้านจุลชีพในการป้องกันภาวะ febrile neutropenia พบว่า มี meta-analysis ซึ่งรวบรวมงานวิจัยตั้งแต่ปี ค.ศ. 1973 – 2010 พบว่า การให้ยาป้องกันสามารถลดทั้งอัตราตายโดยรวม อัตราตายจากการติดเชื้อ ภาวะติดเชื้อทั้งที่มีและไม่มีหลักฐานทางจุลชีววิทยา⁴ การศึกษาแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (RCT) เปรียบเทียบระหว่างการใช้ levofloxacin และยาหลอก เพื่อป้องกันการติดเชื้อในผู้ป่วย neutropenia ที่ยังไม่มีไข้พบว่า levofloxacin ช่วยลดอัตราการติดเชื้อซึ่งรวมถึงการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดแต่ไม่ลดอัตราตาย⁵ซึ่งผลดังกล่าวพบทั้งในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์และมะเร็งต่อมน้ำเหลือง นอกจากนี้ยังมีงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่าการให้ยา fluoroquinolones เพื่อป้องกันกานติดเชื้อนั้นไม่ได้เพิ่มการติดเชื้อหรือ colonization ของแบคทีเรียที่ดื้อยา fluoroquinolones⁶

อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันพบเชื้อแบคทีเรียดื้อยาเพิ่มมากขึ้นโดยเฉพาะการดื้อยาในกลุ่ม fluoroquinolones ทำให้มีความกังวลว่าการใช้ยากลุ่มดังกล่าวในการป้องกัน febrile neutropenia อาจไม่ได้ผลโดยเฉพาะ หากมีอัตราการดื้อยา fluoroquinolones มากกว่าร้อยละ 20³ โดยได้มีการเก็บข้อมูลงานวิจัยตั้งแต่ช่วงหลังปี ค.ศ. 2006 เป็นต้นมา พบว่าการให้ fluoroquinolones เพื่อป้องกัน febrile neutropenia ไมได้ลดอัตราตายแต่ยังช่วยลดอัตราการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดและการเกิดไข้ได้^{7, 8} นอกจากนี้เมื่อดูข้อมูลในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์ที่ได้รับ consolidation chemotherapy และผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง พบว่าการให้ levofloxacin สามารถลดการนอนโรงพยาบาลเมื่อเทียบกับยาหลอด^9,10

คำแนะนำ

กรณีที่ให้ induction chemotherapy สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์หรือโรคไขกระดูกเสื่อมเอ็มดีเอส และมีอุบัติการณ์แบคทีเรียดื้อยา fluoroquinolones น้อยกว่าร้อยละ 20 แนะนำให้ใช้ยากลุ่ม fluoroquinolones เพื่อป้องกันภาวะ febrile neutropenia
กรณีที่ให้ induction chemotherapy สำหรับมะเร็งเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์หรือไขกระดูกเสื่อมเอ็มดีเอส และมีอุบัติการณ์แบคทีเรียดื้อยา fluoroquinolones มากกว่าร้อยละ 20 อาจพิจารณาเฝ้าระวังโดยไม่ให้ยาต้านจุลชีพป้องกัน
กรณีที่ให้ consolidation chemotherapy สำหรับมะเร็งเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์ หรือ chemotherapy ของมะเร็งต่อมน้ำเหลือง โดยคาดว่าจะมี ANC น้อยกว่า 100 เซลล์/ลบ.มม. เป็นระยะเวลานานตั้งแต่ 7 วันขึ้นไป และมีอุบัติการณ์แบคทีเรียดื้อยา fluoroquinolones น้อยกว่าร้อยละ 20 ควรพิจารณาให้ fluoroquinolones เพื่อป้องกันภาวะ febrile neutropenia
ยาต้านจุลชีพที่แนะนำให้ใช้ ได้แก่ levofloxacin 500 มก. รับประทานวันละ 1 ครั้ง หรือ ciprofloxacin 500 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้ง ให้จนกว่า ANC มากกว่า 1,000 เซลล์/ลบ.มม.

แนวทางการให้ยาป้องกันการติดเชื้อรา

การติดเชื้อราแบบรุกรานในผู้ป่วยที่มีเม็ดเลือดขาวต่ำ พบได้กรณีที่มี ANC น้อยกว่าหรือเท่ากับ 100 เซลล์/ลบ.มม. เป็นระยะเวลานานกว่า 10 – 15 วัน โดยโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยาแต่ละชนิดจะมีความเสี่ยงในการติดเชื้อราต่างกัน จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์หรือไขกระดูกเสื่อมเอ็มดีเอส มีอุบัติการณ์ติดเชื้อราแบบรุกรานสูงที่สุด คือ ประมาณ ร้อยละ 8¹¹ โดยอุบัติการณ์การติดเชื้อราสายมากกว่ายีสต์ การทดลองเปรียบเทียบการใช้ยาต้านเชื้อราระหว่าง posaconazole, fluconazole หรือ itraconazole ในมะเร็งเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์หรือไขกระดูกเสื่อมเอ็มดีเอสที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดเพื่อ induction โดยให้ตั้งแต่วันแรกของยาเคมีบำบัดหากไม่มี anthracycline หรือ 24 ชั่วโมงหลัง anthracycline ครั้งสุดท้าย และให้จนกระทั่งเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลล์อยู่ในเกณฑ์ปกติ พบว่ากลุ่มที่ได้รับ posaconazole มีอัตราการติดเชื้อราแบบรุกรานต่ำกว่าโดยเฉพาะอย่างยิ่งเชื้อรากลุ่ม Aspergillus รวมถึงมีอัตราการตายที่ลดลง¹²หลังจากนั้นมีการศึกษาแบบ meta-analysis รวบรวม randomized clinical trial ทั้งหมด 69 การศึกษาพบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ posaconazole มีอัตราการติดเชื้อราแบบรุกรานโดยเฉพาะ Aspergillus ลดลงเมื่อเทียบกับยาต้านเชื้อราชนิดอื่น¹³ในขณะที่ voriconazole นั้นมีข้อมูลการศึกษาทางคลินิกน้อยกว่า posaconazole

สำหรับผู้ป่วยที่เคยมีภาวะติดเชื้อราแบบรุกรานเมื่อได้รับยาเคมีบำบัดซ้ำหรือได้รับ conditioning regimen ก่อนการปลูกถ่ายไขกระดูก พบว่ามีอัตราการติดเชื้อราซ้ำประมาณร้อยละ 30-50 จึงได้มีการรวบรวมข้อมูลแบบย้อนหลังพบว่า กลุ่มที่ได้รับยาต้านเชื้อราแบบทุติยภูมิ (secondary prophylaxis) มีอัตราการเกิดการติดเชื้อราซ้ำลดลงร้อยละ 30 เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยาป้องกัน¹⁴

คำแนะนำ

ผู้ป่วยมะเร็งเลือดขาวเฉียบพลันชนิดมัยอีลอยด์หรือไขกระดูกเสื่อมเอ็มดีเอส ที่ได้รับ induction chemotherapy ในสถาบันที่มีอุบัติการณ์ของการติดเชื้อราสายแบบรุกรานมากกว่าร้อยละ 8 แนะนำให้ posaconazole ขนาด 300 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งในวันแรกตามด้วย 300 มก.รับประทานวันละครั้ง โดยเริ่มหลังได้ anthracycline ครั้งสุดท้ายเป็นเวลา 24 ชั่วโมง กรณีไม่สามารถใช้ยา posaconazole อาจพิจารณาใช้ยา voriconazole ขนาด 6 มก./กก. รับประทานวันละ 2 ครั้งในวันแรกตามด้วย 4 มก./กก.รับประทานวันละ 2 ครั้ง
กรณีไม่สามารถใช้ยา posaconazole หรือ voriconazole ได้ อาจพิจารณาให้ยา itraconazole รูปแบบ oral solution ขนาด 200 มก. รับประทานวันละ 3 ครั้งเป็นเวลา 3 วัน ตามด้วย 200 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้ง
กรณีไม่สามารถรับประทานยาที่ออกฤทธิ์ต่อราสายข้างต้นได้ ควรพิจารณาใช้ยา fluconazole 400 มก. รับประทานวันละครั้ง เพื่อป้องกันการติดเชื้อ Candida ร่วมกับการติดตามอาการและอาการแสดงของการติดเชื้อราสายแบบรุกรานอย่างใกล้ชิด
สำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งทางโลหิตวิทยาอื่น ๆ ได้แก่ มะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันชนิดลิมฟอยด์ มะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดมัยอีลอยด์ มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดมัยอิโลมา หรือ มะเร็งต่อมน้ำเหลืองไม่แนะนำการให้ยาต้านเชื้อราสายเพื่อป้องกัน แต่อาจพิจารณาใช้ยา fluconazole 400 มก. รับประทานวันละครั้งในช่วง neutropenia
สำหรับผู้ที่เคยมีหลักฐานว่ามีการติดเชื้อราสายแบบรุกรานมาก่อนและรักษาหายแล้ว ควรพิจารณาให้ยาต้านเชื้อราแบบทุติยภูมิ (secondary antifungal prophylaxis) ในช่วง neutropenia โดยเลือดชนิดของยาตามการติดเชื้อของผู้ป่วยครั้งก่อน
ควรพิจารณาตรวจวัดระดับยาต้านเชื้อราในกระแสเลือดในกรณีที่ให้ร่วมกับยาอื่นที่มีอันตรกิริยาหรือคาดว่ามีผลข้างเคียงจากยาต้านเชื้อรา โดยควรให้มีระดับ posaconazole อย่างน้อย 0.7 มก./ล. หรือระดับ voriconazole ระหว่าง 1-5.5 มก./ล.

เอกสารอ้างอิง

Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovici L, Menichetti F. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high risk neutropenic patients. Eur J Cancer Supp 2007;(Suppl 5):5–12.
Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh MJ, Ito JI, Mullen CA, et al; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2011 Feb 15;52(4):e56-93.
Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, Karten C, Gleason C, Hawley DK, et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2013 Feb 20;31(6):794-810.
Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Vidal L, Lawrie TA, van de Wetering MD, et al. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1(1):CD004386.
Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, Martino P, Dionisi MS, Martinelli G, et al; Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell’Adulto (GIMEMA) Infection Program. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with cancer and neutropenia. N Engl J Med. 2005 Sep 8;353(10):977-87.
Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici L. Effect of quinolone prophylaxis in afebrile neutropenic patients on microbial resistance: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2007 Jan;59(1):5-22.
Mikulska M, Averbuch D, Tissot F, Cordonnier C, Akova M, Calandra T, et al; European Conference on Infections in Leukemia (ECIL). Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines. J Infect. 2018 Jan;76(1):20-37.
Alexander S, Fisher BT, Gaur AH, Dvorak CC, Villa Luna D, Dang H, et al; Children’s Oncology Group. Effect of Levofloxacin Prophylaxis on Bacteremia in Children with Acute Leukemia or Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 Sep 11;320(10):995-1004.
Cullen M, Steven N, Billingham L, Gaunt C, Hastings M, Simmonds P, et al; Simple Investigation in Neutropenic Individuals of the Frequency of Infection after Chemotherapy +/- Antibiotic in a Number of Tumours (SIGNIFICANT) Trial Group. Antibacterial prophylaxis after chemotherapy for solid tumors and lymphomas. N Engl J Med. 2005 Sep 8;353(10):988-98.
Lee SSF, Fulford AE, Quinn MA, Seabrook J, Rajakumar I. Levofloxacin for febrile neutropenia prophylaxis in acute myeloid leukemia patients associated with reduction in hospital admissions. Support Care Cancer. 2018 May;26(5):1499-1504.
Pagano L, Caira M, Candoni A, Offidani M, Fianchi L, Martino B, et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica. 2006 Aug;91(8):1068-75.
Cornely OA, Maertens J, Winston DJ, Perfect J, Ullmann AJ, Walsh TJ, et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007 Jan 25;356(4):348-59.
Wang J, Zhou M, Xu JY, Zhou RF, Chen B, Wan Y. Comparison of Antifungal Prophylaxis Drugs in Patients With Hematological Disease or Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020 Oct 1;3(10):e2017652.
Liu M, Li Y, Zhang Y, Zhao X, Zhai B, Zhang Q, et al. Secondary antifungal prophylaxis in hematological malignancy patients with previous invasive fungal disease: a retrospective analysis. PLoS One. 2014 Dec 22;9(12):e115461.