Anticoagulant for Stable Coronary Heart Disease

นพ. วิพัชร พันธวิมล
อายุรแพทย์โรคหัวใจ ศูนย์หัวใจ โรงพยาบาลตำรวจ

ยาต้านเกล็ดเลือดและยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Atherothrombotic Drug) มีการศึกษามาอย่างยาวนานในการป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ยาทั้งสองกลุ่มได้รับการพิสูจน์ว่าได้ประโยชน์ แต่การให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดนั้นพบว่า มีผลข้างเคียงในการเกิดภาวะเลือดออกสูง ทำให้ยาต้านเกล็ดเลือดได้รับคำแนะนำให้ใช้เป็นยาหลักในการป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ทั้งการป้องกันแบบปฐมภูมิและทุติยภูมิจนถึงปัจจุบัน

การยับยั้งการกระตุ้นและการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด หลังเกิดการแตกของคราบบนผนังหลอดเลือดหัวใจ เป็นกุญแจสำคัญในการป้องกันการเกิดการอุดตันของหลอดเลือดฉับพลัน กระบวนการเกิดขึ้นผ่านทั้งกลไกในเกล็ดเลือดเอง (Platlet Activation and Aggregation Pathway) และกลไกการแข็งตัวของเลือด (Coagulation Cascade) Aspirin ยับยั้งเอนไซม์ Cycloxygenase 1 และ 2 ลดปริมาณการสร้าง Thromboxane A2 ส่งผลยับยั้งการกระตุ้นเกล็ดเลือด ยาต้านเกล็ดเลือดกลุ่มใหม่ที่เป็น Adenosine Diphosphate Receptor (ADP) Antagonist ทั้งกลุ่มที่เป็น Thienopyridine ได้แก่ Clopidogrel, Prasugrel (Ticlopidine ปัจจุบันไม่ได้ใช้แล้วเนื่องจากเพิ่มอุบัติการณ์การเกิด Thrombotic Thrombocytopenic Purpura แม้พบได้ไม่บ่อยแต่รุนแรง) และกลุ่มที่เป็นสารอนุพันธุ์ของ Pyrimidine อย่าง Ticagrelor ยาเหล่านี้ออกฤทธิ์ยับยั้งการจับตัวของเกล็ดเลือดผ่าน P2Y12 receptor บนผิวของเกล็ดเลือด Cangrelor เป็น ATP analogue ที่ออกฤทธิ์โดยตรงผ่าน P2Y12 receptor เช่นกัน แต่บริหารในรูปยาฉีดผ่านหลอดเลือดไม่ใช่ยากิน ในกลไกการแข็งตัวของเลือด Thrombin ที่ได้จากการเปลี่ยน Prothrombin โดย Factor Xa จะกระตุ้นการจับกลุ่มของเกล็ดเลือดผ่าน Glycoprotein IIb/IIIa ที่เป็น integrin complex บนผิวของเกล็ดเลือด

ดังนั้น ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง Thrombin จะมีผลยับยั้งการจับกลุ่มของเกล็ดเลือดได้เช่นกัน ยาต้านการแข็งตัวของเลือดในปัจจุบันมีสองกลุ่มใหญ่ ๆ คือ Vitamin K Antagonist และ Non-Vitamin K Antagonist ซึ่งเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ ยาในกลุ่ม Vitamin K antagonist ที่ใช้ในประเทศไทย คือ Warfarin มีผลยับยั้งการสร้างปัจจัยการแข็งตัวของเลือดที่มี glutamate residues บน amino terminus ซึ่งกระบวนการสร้างในตับจำเป็นต้องอาศัย Vitamin K ได้แก่ Prothrombin, Factor IX, Factor VII และ Factor X ส่งผลให้การสร้าง Thrombin ลดลง ยาในกลุ่ม Non-Vitamin K Antagonist ทั้ง Direct Thrombin Inhinitor และ Factor Xa inhibitor ได้แก่ Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban และ Edoxaban สามารถออกฤทธิ์ต้านการจับตัวของเกล็ดเลือดผ่าน Thrombin ได้เช่นกัน และมีกลไกที่ดูมีความจำเพาะมากกว่า Warfarin¹ 

Aspirin หรือ acetylsalicylic acid (ASA) ใช้ลดอาการปวดลดไข้มาตั้งแต่หลายพันปีก่อน สกัดจากเปลือกของต้นวิลโลว์ ยาแบบสังเคราะห์เริ่มมีใช้ครั้งแรกในปี ค.ศ. 1899 ก่อนที่จะพบฤทธิ์ยับยั้งการกระตุ้นเกล็ดเลือดซะอีก ดังนั้น Aspirin ที่นำมาใช้เพื่อวัตถุประสงค์ในการยับยั้งการกระตุ้นเกล็ดเลือด จึงเป็นแบบสังเคราะห์ การศึกษาเกี่ยวกับบทบาทของ Aspirin ในการป้องกันโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด เกิดขึ้นในช่วงปี ค.ศ. 1970 – 1980 หนึ่งในการศึกษาหลักในยุคแรก ๆ คือ The Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) trial² แสดงให้เห็นว่าการใช้ Aspirin 162.5 mg ต่อวัน ในผู้ป่วย ST-elevation MI ที่ได้รับยา Streptokinase เมื่อเปรียบเทียบเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้รับ Aspirin สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหลอดเลือดจาก 11.8% เป็น 9.4% AntiThrombotic (ATT) collaborative วิเคราะห์ 16 การศึกษาขนาดใหญ่ที่ใช้ Aspirin ในการป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ พบว่า Aspirin สามารถลดการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน และกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดได้ 20% เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ Aspirin หลังจากติดตามไปเป็นเวลา 2 ปี อย่างไรก็ตาม โอกาสเกิดภาวะเลือดออกในสมอง และเลือดออกในทางเดินอาหารก็เพื่มสูงขึ้นด้วยเช่นกัน³ หลังการพัฒนายาต้านเกล็ดเลือดที่ออกฤทธิ์ได้ดีมากขึ้นอย่าง ADP recepotor antagonist มาใช้ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจ ได้แก่ Clopidogrel, Prasugrel และ Ticagrelor การใช้ยากลุ่มนี้ร่วมกับ Aspirin ในผู้ป่วยกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงหลังเกิดการอุดตันของหลอดเลือดหัวใจฉับพลัน พบว่า สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ การเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด และโรคหลอดเลือดสมองลงได้มากกว่าการให้ Aspirin เพียงตัวเดียว แต่ก็ต้องแลกมาด้วยโอกาสเกิดภาวะเลือดออกที่สูงขึ้นเช่นเดียวกัน จากการศึกษา The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events (CURE)⁴, The Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38)⁵ และ the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO)⁶ ตามลำดับ นอกจากนั้น ยังมีการศึกษาการใช้ยาต้านเกล็ดเลือดสองตัวร่วมกัน ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยการอุดตันของหลอดเลือดหัวใจฉับพลันมานานกว่า 12 เดือน พบว่า การให้ยาต้านเกล็ดเลือดสองตัว คือ Aspirin ร่วมกับ Clopidogrel และ Aspirin ร่วมกับ Ticagrelor สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ การเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด และโรคหลอดเลือดสมองลงได้มากกว่าการให้ Aspirin เพียงอย่างเดียว เช่นเดียวกันต้องแลกมาด้วยโอกาสเกิดภาวะเลือดออกที่สูงขึ้น จากการศึกษา The Dual Antiplatelet Therapy beyond one year after drug-eluting coronary stent procedure (DAPT)⁷ และ The Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack using Ticagrelor compared to Placebo on a Background of Aspirin (PEGASUS-TIMI 54)⁸ ตามลำดับ แนวทางการรักษาโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดฉับพลันที่เป็น ST-elevation MI ของสมาคมแพทย์โรคหัวใจทวีปยุโรป ค.ศ. 2017 ให้ระดับคำแนะนำ IIb คุณภาพหลักฐาน B สำหรับการใช้ยาต้านเกล็ดเลือดสองตัว คือ Aspirin และ Ticagrelor ต่อไปอีกจนถึงสามปี เพื่อลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ ป้องกันการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด และโรคหลอดเลือดสมอง ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิฉัยเป็น ST-elevation MI ที่มีความเสี่ยงสูง และได้รับยาต้านเกล็ดเลือดสองตัวเป็นเวลา 12 เดือน โดยไม่มีภาวะเลือดออก⁹

บทบาทของยาต้านการแข็งตัวของเลือด ในการรักษาผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจระยะยาว ทั้งโรคหลอดเลือดหัวใจตีบแบบเรื้อรัง และโรคหลอดเลือดหัวใจตีบฉับพลัน ในการป้องกันการกลับเป็นซ้ำค่อนข้างจำกัด เนื่องจากยาในกลุ่มนี้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออกหากใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือด โดยเฉพาะในผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน มีข้อบ่งชี้ในการให้ยาต้านเกล็ดเลือดสองตัวใน 12 เดือนแรก การศึกษาที่สำคัญรวมถึงการวิเคราะห์อภิมานหลัก สำหรับยาในกลุ่มนี้ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจ ตั้งแต่อดีตจนถึงปัจจุบัน ได้แก่

The Antithrombotics in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT)-II¹⁰ ทำการศึกษาในผู้ป่วยหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน 993 คน แบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับ moderateintensity anticoagulation (target INR 2-2.5) ร่วมกับ low-dose aspirin 80 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สองได้รับ high-intensity anticoagulation (target INR 3-4) กลุ่มที่สามได้รับ low-dose aspirin 80 มก.ต่อวัน ติดตามไปเฉลี่ย 12 เดือน เมื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้รับ moderate-intensity anticoagulation (target INR 2-2.5) ร่วมกับ low-dose Aspirin 80 มก.ต่อวัน กับกลุ่มได้รับ low-dose aspirin 80 มก.ต่อวัน พบว่า อัตราการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง หรืออัตราการเสียชีวิตลดลง 50% และลดลง 40% เมื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้รับ high-intensity anticoagulation (target INR 2-2.5) กับกลุ่มได้รับ low-dose Aspirin 80 มก.ต่อวัน แต่อุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกสูงที่สุดในกลุ่มที่ได้รับ moderate-intensity anticoagulation (target INR 2-2.5) ร่วมกับ low-dose Aspirin 80 มก.ต่อวัน (2.1% เปรียบเทียบกับ 0.9%)

The Balloon Angioplasty and Anticoagulation Study (BAAS)¹¹ ทำการศึกษาในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจที่ได้รับการซ่อมแซมหลอดเลือดหัวใจผ่านสายสวน 1,058 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม ก่อนทำการซ่อมแซมหลอดเลือดหัวใจผ่านสายสวน 6 วัน กลุ่มแรกได้รับ Warfarin (INR 2.1-4.8) ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สองได้รับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน พบว่า อัตราการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง หรือการซ่อมแซมหลอดเลือดซ้ำลดลง 47% หลังจากติดตามไป 30 วัน ในกลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว หลังจากติดตามไป 1 ปี พบว่า ลดลง 29% แต่อุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin (3.2% เปรียบเทียบกับ 1%)

The Combination Hemotherapy And Mortality Prevention (CHAMP)¹² ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดฉับพลัน 5,059 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับ Warfarin (INR 1.5 – 2.5) ร่วมกับ Aspirin 81 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สองได้รับ Aspirin อย่างเดียว 162 มก.ต่อวัน เริ่มยาภายใน 14 วันหลังเกิดกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดฉับพลัน หลังจากติดตามไปเฉลี่ย 2.7 ปี พบว่า กลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin มีอัตราการเสียชีวิตรวมไม่แตกต่างจากกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว (17.6% เปรียบเทียบกับ 17.3%, p = 0.76) อัตราการกลับเป็นซ้ำของโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด ไม่แตกต่างจากลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว (13.3% เปรียบเทียบกับ 13.1%, p = 0.78) อัตราการเกิดโรคหลอดเลือดสมอง ไม่แตกต่างจากลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว (3.1% เปรียบเทียบกับ 3.5%, p = 0.52) ในขณะที่อุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin (1.28 เปรียบเทียบกับ 0.72 ต่อ 100 ประชากรต่อปี, p = 0.001)

The Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS)-II¹³ ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน ที่เป็น Unstable Angina 3,712 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่มภายใน 12 – 48 ชั่วโมงหลังได้รับการวินิจฉัย กลุ่มแรก ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด Warfarin หรือ Dicumarol ร่วมกับ high-dose Aspirin 325 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สองได้รับ Aspirin 325 มก.ต่อวัน อย่างเดียว ติดตามการรักษาไป 5 เดือน พบว่า กลุ่มที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกับ Aspirin 325 มก.ต่อวัน มีอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมองน้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับ Aspirin เพียงอย่างเดียว 10% อย่างไรก็ตาม อุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดร่วมกับ Aspirin (2.7% เปรียบเทียบกับ 1.3%)

The Warfarin-Aspirin ReInfarction-II Study (WARIS-II)¹⁴ ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดฉับพลัน 3,600 คน ที่ได้รับยาละลายลิ่มเลือดประมาณครึ่งหนึ่งของประชากรทั้งหมด แบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับ Warfarin (INR 2-2.5) ร่วมกับ Aspirin 75 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สองได้รับ Warfarin (INR 2.8-4.2) กลุ่มที่สาม Aspirin 160 มก.ต่อวัน หลังจากติดตามการรักษาไป 4 ปี พบว่า กลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin มีอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ การกลับเป็นซ้ำของโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมองลดลง 29% เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับ Warfarin อย่างเดียวมีอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ การกลับเป็นซ้ำของโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมองลดลง 19% เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว อุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกของกลุ่มที่ได้รับ Warfarin ร่วมกับ Aspirin และกลุ่มที่ได้รับ Warfarin สูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียว (0.58% และ 0.52% เปรียบเทียบกับ 0.15% ต่อปีตามลำดับ)

การวิเคราะห์อภิมานจาก 13 การศึกษา¹⁵ รวม 5 การศึกษาข้างต้นเข้าไปในการวิเคราะห์ด้วย เปรียบเทียบระหว่างการให้ Warfarin ร่วมกับ Aspirin และการให้ Aspirin อย่างเดียว ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจประมาณ 20,000 คน พบว่า high-intensity anticoagulation (INR 1.8-4.8) ลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมอง เมื่อเปรียบเทียบกับการให้ Aspirin อย่างเดียว แต่ไม่แตกต่างกันเมื่อเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้รับ low-intensitiy anticoagulation (INR 2.0) กับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin อย่างเดียวโดยมีอุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่า การวิเคราะห์อภิมานอีกหนึ่งชิ้นในผู้ป่วยประมาณ 25,000 คน¹⁶ แสดงให้เห็นผลในทิศทางเดียวกัน การให้ Warfarin ร่วมกับ Aspirin สามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมอง เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ Aspirin อย่างเดียว (OR 0.73, 0.63-0.84) และโอกาสเกิดภาวะเลือดออกสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (OR 2.32, 1.63-3.29)

The Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2 (APPRAISE-2)¹⁷ ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน 7,392 คน ที่มีลักษณะร่วมอื่นที่แสดงถึงความเสี่ยงสูง แบ่งออกเป็น 2 กลุ่มภายใน 7 วัน หลังได้รับการวินิจฉัย กลุ่มแรก ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ Apixaban 5 มก.สองครั้งต่อวัน (ลดขนาดเหลือ 2.5 มก.สองครั้งต่อวัน หากค่า Creatinine Clearance น้อยกว่า 40 มล./นาที) ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดอาจจะเป็น Aspirin อย่างเดียว หรือ Aspirin ร่วมกับ Clopidogrel กลุ่มที่สองได้รับยาต้านเกล็ดเลือดโดยไม่ได้รับ Apixaban ติดตามการรักษาไปเฉลี่ย 240 วัน พบว่า กลุ่มที่ได้รับ Apixaban ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดมีอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมองไม่แตกต่างจากการใช้ยาต้านเกล็ดเลือดอย่างเดียว (HR 0.95, 0.80-1.11) ภาวะเลือดออกในกลุ่มที่ได้รับ Apixaban ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดสูงกว่ากลุ่มที่ได้รับยาต้านเกล็ดเลือดอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (HR 2.59, 1.50-4.46)

Anti-Xa Therapy to Lower Cardiovascular Events in Addition to Standard Therapy in Subjects with Acute Coronary Syndrome–Thrombolysis in Myocardial Infarction 51 (ATLAS ACS-TIMI 51)¹⁸ เป็นการศึกษาในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลัน 15,526 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม ภายใน 7 วันหลังได้รับการวินิจฉัย กลุ่มแรก ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ Rivaroxaban 2.5 มก. หรือ 5 มก.ต่อวัน ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือด Aspirin และยาต้านเกล็ดเลือดกลุ่มที่เป็น Thienopyridine ได้แก่ Clopidogrel หรือ Ticlopidine กลุ่มที่สอง ได้รับยาต้านเกล็ดเลือดอย่างเดียว ติดตามการรักษาไปเฉลี่ย 13.1 เดือน พบว่า กลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban ทั้ง 2.5 มก. และ 5 มก.ต่อวัน ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือด ลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมอง เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาต้านเกล็ดเลือดสองตัวเพียงอย่างเดียว (HR 0.84, 0.74 – 0.96) ผลที่ได้มีแนวโน้มไม่แตกต่างกันในกลุ่มที่เป็น ST-elevation MI Non ST-elevation MI และ Unstable Angina การให้ Rivaroxaban ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดสองตัว มีแนวโน้มลดอัตราการเสียชีวิตรวม และอัตราการเสียชีวิตที่เกิดจากโรคหัวใจ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาต้านเกล็ดเลือดสองตัวโดยไม่ได้รับ Rivaroxaban แต่อุบัติการณ์ของภาวะเลือดออกสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (2.1% เปรียบเทียบกับ 0.6%, HR 3.96,2.46-6.38)

The Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies (COMPASS)^{19, 20} เป็นการศึกษาแรกของการให้ยาต้านเกล็ดเลือด ร่วมกับยาต้านการแข็งตัวของเลือด ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดตีบแบบเรื้อรัง (Stable Atherosclerotic Vascular Disease) ยาต้านการแข็งตัวของเลือดที่ใช้ในการศึกษาเป็นยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ Rivaroxaban และยาต้านเกล็ดเลือดเป็น Aspirin เพียงตัวเดียวเพื่อหวังลดอุบัติการณ์การเกิดภาวะเลือดออกอย่างที่พบในการศึกษา APPRAISE-2 และ ATLAS ACS-TIMI 51 การศึกษา COMPASS เป็น double-blind, double-dummy randomized controlled trial ที่เป็น superiority design รูปแบบเป็น 3 x 2 factorial เลข 3 คือ สามกลุ่มการรักษาด้วย Atherothrombotic Drugs กลุ่มแรก ได้รับ Rivaroxaban 2.5 มก.ต่อวัน ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน กลุ่มที่สอง ได้รับ Rivaroxaban 5 มก.ต่อวัน ร่วมกับ aspirin-matched placebo กลุ่มที่สาม ได้รับ Aspirin100 มก.ต่อวัน ร่วมกับ rivaroxaban-matched placebo เลข 2 คือ pantoprazole ที่เข้าไปสุ่มแบบ 1:1 กับทั้งสามกลุ่ม เลือกผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจ และหลอดเลือดส่วนปลายตีบแบบเรื้อรัง ใน Cohort ที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจตีบแบบเรื้อรัง เกณฑ์การคัดเลือก ต้องเป็นผู้ป่วยที่เคยได้รับการวินิจฉัยโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดฉับพลันภายในระยะเวลา 20 ปี หรือถ้าไม่เคยได้รับการวินิจฉัยดังกล่าวก็จำเป็นต้องมีหลักฐานของหลอดเลือดหัวใจตีบ ≥ 50% จากการฉีดสีหลอดเลือดหัวใจ หรือผลตรวจ Non-Invasive Stress Test เป็นบวก ≥ 2 ischemic territories โดยผู้ป่วยต้องอายุ ≥ 65 ปี ถ้าอายุ < 65 ปี จำเป็นต้องมีโรคของหลอดเลือดอื่นที่ไม่ใช่หลอดเลือดหัวใจอีกหนึ่งตำแหน่ง หรือถ้าไม่มีโรคของหลอดเลือดตำแหน่งอื่นเลย ก็ต้องมีปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดมากกว่า 2 ข้อขึ้นไป

กล่าวโดยสรุป COMPASS เลือกผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบแบบเรื้อรังสูงอายุ หรือมีความเสี่ยงสูงนั่นเอง ตัดกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะเลือดออกสูง ภาวการณ์ทำงานของไตบกพร่องรุนแรง โรคหลอดเลือดสมอง หรือภาวะเลือดออกในสมองออกไป มีระยะเวลาในการ run-in ก่อนเข้าการศึกษา 4 – 14 วัน วิเคราะห์ข้อมูลแบบ intention-to-treat analysis และทำ interim analysis เมื่อเกิด primary event ไปแล้ว 50% และ 75% เลือกหยุดการศึกษาก่อนกำหนดด้วย Haybittle-Peto stopping boundary การศึกษา COMPASS ถูกยุติหลังจากการทำ interim analysis ครั้งแรก (> 4SD, z = −4.592) ติดตามการรักษาไปแล้วเฉลี่ย 23 เดือน อัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด หรือโรคหลอดเลือดสมอง ในกลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban 2.5 มก.ต่อวัน ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน 4.1% กลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban 5 มก. ต่อวัน 4.9% เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน 5.4%

HR 0.76 (0.66 – 0.86) p < 0.001, z = -4.126 (Rivaroxaban 2.5 มก. ต่อวัน ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวันเปรียบเทียบกับ Aspririn 100 มก.ต่อวัน) HR 0.90 (0.79 – 1.03), p = 0.12, z = -1.575 (Rivaroxaban 5 มก.ต่อวัน เปรียบเทียบกับ Aspririn 100 มก.ต่อวัน)

ผลออกมาไปในทางเดียวกันทั้งหมด ในกลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban 2.5 มก.ต่อวัน ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวันเปรียบเทียบกับ Aspirin 100 มก. ต่อวัน ไม่ว่าจะเป็น subgroup analysis ของ primary outcome และ secondary outcome อุบัติการณ์ในการเกิดภาวะเลือดออกสูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban 2.5 มก.ต่อวัน ร่วมกับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน และกลุ่มที่ได้รับ Rivaroxaban 5 มก.ต่อวัน เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Aspirin 100 มก.ต่อวัน (3.1%, 2.8% และ 1.9% ตามลำดับ) ส่วนใหญ่เป็นภาวะเลือดออกในทางเดินอาหาร แต่ภาวะเลือดออกรุนแรงจนเสียชีวิตไม่แตกต่างกัน

การยับยั้งทั้งการกระตุ้นและจับกลุ่มของเกล็ดเลือด ร่วมกับการแข็งตัวของเลือด (Dual Pathway Inbibition) ได้รับการพิสูจน์ว่าได้ประโยชน์ในการป้องกันการเกิดโรคหลอดเลือดซ้ำ ทั้งในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจอุดตันฉับพลันและโรคหลอดเลือดหัวใจตีบแบบเรื้อรัง จากหลักฐานเชิงประจักษ์ในหลายการศึกษา ทั้งในยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มที่เป็น Vitamin K Antagonist และ Non-Vitamin K Antagonist ตั้งแต่อดีตจนถึงปัจจุบัน ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่ม Vitamin K Antagonist อย่าง Warfarin เมื่อใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดพบภาวะเลือดออกได้มากกว่าการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่ม Non-Vitamin K Antagonist คำถามที่น่าสนใจและรอคอยคำตอบในอนาคต คือ 1) ขนาดที่เหมาะสมที่สุดของยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่แต่ละตัว ในการใช้ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดระยะยาวในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจ ที่ได้สมดุลของการป้องกัน และผลข้างเคียงในการเกิดภาวะเลือดออกที่ดีที่สุด 2) เปรียบเทียบการใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดกลุ่มใหม่ร่วมกับยาต้านเกล็ดเลือดตัวเดียวในกลุ่ม P2Y12 inhibitor กับ Aspirin ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจบนบริบทที่แตกต่างกันไป

เอกสารอ้างอิง

1. A critical reappraisal of aspirin for secondary prevention in patients with ischemic heart disease. Robert C. Welsh, Matthew T. Roe, MD, Philippe Gabriel Steg, MD, et al. Am Heart J 2016;181:92 – 100.
2. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1988;2(8607):349 – 60.
3. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324(7329):71 – 86.
4. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med 2001;345(7):494 – 502.
5. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. Stephen D. Wiviott, M.D., Eugene Braunwald, M.D., Carolyn H. McCabe, B.S., et al. N Engl J Med 2007; 357:2001 – 2015.
6. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. Lars Wallentin, M.D., Ph.D., Richard C. Becker, M.D.,Andrzej Budaj, M.D., et al. N Engl J Med 2009; 361:1045 – 1057.
7. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. N Engl J Med 2014;371(23):2155 – 66.
8. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al. N Engl J Med 2015;372(19):1791 – 800.
9. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the Europe an Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2018;39(2):119 – 177.
10. Clinical trials update: IMPROVEMENT-HF, COPERNICUS, MUSTIC, ASPECT-II, APRICOT and HEART. Witte K, Thackray S, Clark AL, Cooklin M, Cleland JG. Eur J Heart Fail 2000;2:455 –  60.
11. Effect of coumarins started before coronary angioplasty on acute complications and long-term follow-up: a randomized trial. Ten Berg JM, Kelder JC, Suttorp MJ, et al. Circulation 2000;102:386 – 91.
12. Department of Veterans Affairs Cooperative Studies Program Clinical Trial comparing combined warfarin and aspirin with aspirin alone in survivors of acute myocardial infarction: primary results of the CHAMP study. Fiore LD, Ezekowitz MD, Brophy MT, et al. Circulation 2002;105:557 – 63.
13. Effects of long-term, moderate-intensity oral anticoagulation in addition to aspirin in unstable angina. The OASIS Investigators. J Am Coll Cardiol 2001;37:475 – 85.
14. Effects of warfarin, aspirin and the two combined, on mortality and thromboembolic morbidity after myocardial infarction. The WARIS-II (Warfarin-Aspirin Reinfarc- tion Study) design. Hurlen M, Smith P, Arnesen H. Scand Cardiovasc J 2000;34:168 – 71.
15. Oral Anticoagulants in Patients With Coronary Artery Disease. Sonia S. Anand, MD, MSC, FRCP(C), Salim Yusuf, FRCP, DPHIL. J Am Coll Cardiol 2003(41);4 Suppl S:62S – 69S.
16. Aspirin plus warfarin compared to aspirin alone after acute coronary syndromes: an updated and comprehensive meta-analysis of 25,307 patients. Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, et al. Eur Heart J 2006;27(5):519 – 26.
17. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. N Engl J Med 2011;365(8):699 – 708.
18. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2012;366(1):9 – 19.
19. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. John W. Eikelboom, M.B., B.S., Stuart J. Connolly, M.D.,Jackie Bosch, Ph.D., et al. N Engl J Med 2017; 377:1319 – 1330.
20. An Important Step for Thrombocardiology. Braunwald E. N Engl J Med 2017; 377:1387 – 1388.