Corona virus disease 2019 (COVID-19) and cardiovascular system

พ.ต.ท. นพ. วสันต์ ซุนเฟื่อง
กลุ่มงานอายุรกรรม โรงพยาบาลตำรวจ

Corona virus เป็น single-stranded positive sense, envelope RNA virus จัดอยู่ใน coronaviridae family ซึ่งยังแบ่งต่อไปได้อีกตาม phylogenetic cluster เป็น 4 groups คือ α, β, γ และ δ โดย α และ β group สามารถก่อโรคในคนได้ โครงสร้างหลักของ corona virus ประกอบไปด้วย Spike (S) protein, nucleocapsid (N) protein, membrane (M) protein และ envelope (E) protein¹

Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV2) เป็นไวรัสที่ทำให้เกิดโรค COVID-19 (Corona VIrus Disease-2019) เป็น corona virus ลำดับที่ 7 ที่สามารถก่อโรคในคนได้ ในจำนวนนี้มี corona virus อยู่ 3 ชนิดที่ทำให้เกิดโรคติดเชื้อปอดอักเสบรุนแรง ได้แก่ Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV), Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) และ SARS-CoV2¹

พบว่า ไวรัส SARS-CoV2 มีลำดับพันธุกรรม 89% ที่ใกล้เคียงกับ corona virus ที่ก่อเชื้อในค้างคาว (bat-SARS-like) ซึ่งการก่อโรคในคนโดยเชื้อจากค้างคาวนี้ ถือว่าเป็น zoonotic disease นอกจากนี้ ไวรัส SARS-CoV2 ยังมีลำดับพันธุกรรม 82% ที่ใกล้เคียงกับ human SARS-CoV ที่เคยระบาดใหญ่ทั่วโลกในปี 2002 อีกด้วย

ไวรัส SARS-CoV2 เข้าสู่ร่างกายโดยใช้ S-protein ligand เป็นตัวจับกับ ACE2 receptor (Angiotensin Converting Enzyme 2) ที่พบหนาแน่นที่บริเวณผิวของ alveolar cell type II ที่ปอด นอกจากนี้ ACE2 receptor ยังพบได้หนาแน่นที่หัวใจ ไต หลอดเลือด และลำไส้ เป็นต้น

ณ วันที่ 29 เม.ย 2563 มีผู้ติดเชื้อทั่วโลก 3,136,508 ราย มีผู้เสียชีวิต 217,813 ราย คิดเป็น crude case fatality rate ประมาณ 6.9% ในขณะที่เมื่อเทียบกับ case fatality rate (CFR) ของโรค SARS และ MERS เท่ากับ 9.6% กับ 34.4% ตามลำดับ อย่างไรก็ตาม ตัวเลข CFR ของโรค COVID-19 ณ ขณะนี้ยังมีข้อจำกัดหลายอย่าง เช่น 1) ถ้าดูตามพื้นที่ ภูมิภาค หรือประเทศ ก็จะมีตัวเลขแตกต่างกันไป เช่น ทวีปยุโรบ ที่อิตาลี CFR อยู่ที่ 13.1% สเปนอยู่ที่ 10.2% ทวีปเอเชีย ที่จีน 2.3%² เกาหลีใต้ 2.2% ญี่ปุ่น 2.8% ในขณะที่ ทวีปแอฟริกา ประเทศแอฟริกาใต้ 1.8% 2) การคิดอัตรา fatality rate ขึ้นกับตัวเลขของผู้ติดเชื้อ ซึ่งอาจจะมีประชากรจำนวนมากที่เป็นกลุ่ม asymptomatic หรือ mild symptom ที่ไม่ได้รับการตรวจ 3) การเข้าถึง หรือศักยภาพในการตรวจในแต่ละประเทศ ทำให้การตรวจไม่ทั่วถึง เกิดเป็น underdiagnosis ได้

ระดับความรุนแรงของโรค COVID-19 นั้น พบว่า 81% เป็นระดับ asymptomatic/mild, 13.9% เป็นระดับ severe และ 4.7% เป็นระดับ critical อัตราการเสียชีวิตในกลุ่ม critical อยู่ที่ 49% ขณะที่กลุ่ม mild กับ severe ไม่พบว่ามีผู้เสียชีวิต² ถ้าแยกตามอายุ พบว่า อัตราการเสียชีวิตจะสูงขึ้นในกลุ่มผู้สูงอายุ ข้อมูลจากประเทศจีน อัตราการเสียชีวิตอยู่ที่ 14.8%, 8%, 3.6% และ 1.3% ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 80 ปี, 70 – 79 ปี, 60 – 69 ปี และ 50 – 59 ปี ตามลำดับ² ในขณะที่ข้อมูลเบื้องต้นจากสหรัฐอเมริกา อัตราการเสียชีวิตอยู่ที่ 10 – 27%, 3 – 11%, 1 – 3% และ <1% ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 85 ปี, 65 – 84 ปี, 55 – 64 ปี และ 20 – 54 ปี ตามลำดับ³

นอกจากภาวะสูงอายุจะมีผลต่อความรุนแรงของโรค และอัตราการเสียชีวิตแล้ว ยังพบว่า ภาวะโรคร่วม หรือ comorbidity ก็มีผลเช่นเดียวกัน ข้อมูลจากหลายงานวิจัย พบว่า ผู้ป่วย COVID-19 มี underlying โรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular disease, CVD) 3.9 – 40%, ความดันโลหิตสูง 9.5 – 31.2%, เบาหวาน 7.4 – 20%^{2, 4, 5} ซึ่งจะเห็นว่าสัดส่วนตัวเลขค่อนข้างมีความแตกต่างกันในแต่ละงานวิจัย แต่ถ้าดูจาก meta-analysis จำนวนผู้ป่วย 1,527 ราย พบว่า มีสัดส่วน underlying โรคหัวใจและหลอดเลือด ความดันโลหิตสูง และเบาหวานเป็น 16.4%, 17.1% และ 9.7% ตามลำดับ^{6, 7} โดยที่อัตราการเสียชีวิตจะสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคร่วม กล่าวคือ ผู้ป่วย CVD มีอัตราการเสียชีวิต 10.5% ผู้ป่วยความดันโลหิตสูง 6% ผู้ป่วยเบาหวาน 7.3% ในขณะที่อัตราการเสียชีวิตเฉลี่ยทั้งหมด (overall case fatality rate) อยู่ที่ 2.3%²

ผลของการติดเชื้อไวรัส SAR-CoV2 ต่อ cardiovascular system
Myocardial injury

มีข้อมูลรายงานจากประเทศจีน รวมทั้งจาก meta-analysis^{6, 8} พบว่า ผู้ป่วย COVID-19 มี myocardial injury อยู่ที่ 20 – 28%^{9 – 11} โดยตรวจพบจากการวัดค่า cardiac marker คือ cardiac troponin I หรือ cardiac troponin T ที่มากกว่า 99^th percentile ของ upper limit โดยผู้ป่วยที่มี myocardial injury นี้ ส่วนใหญ่มีอายุมาก และมักจะมี co-mobid ร่วมด้วย เช่น มีความดันโลหิตสูง โรคหลอดเลือดหัวใจ โรคกล้ามเนื้อหัวใจทำงานผิดปกติ และโรคไตเสื่อม ผู้ป่วยที่มี myocardial injury เหล่านี้จะมีอัตราการเสียชีวิตที่มากกว่า เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีภาวะนี้ (51.2 –  59.6% vs 4.5 – 8.9%) แต่ถ้ามีโรคร่วมที่เป็น CVD ด้วย อัตราการเสียชีวิตจะสูงขึ้นเป็น 69.4% Biomarker ตัวอื่นที่บ่งชี้ว่ามี myocardial injury ก็สูงขึ้นเช่นเดียวกัน ไม่ว่าจะเป็น CK-MB และ myoglobin นอกจากจะมีอัตราการเสียชีวิตที่มากกว่าแล้ว ยังพบภาวะ malignant arrhythmia VT/VF ที่มากกว่าเช่นเดียว กันในกลุ่มที่มี myocardial injury (17% vs 1.5%)

ผู้ป่วยเหล่านี้จะมีลักษณะที่บ่งชี้ว่ามี systemic inflammation ที่ค่อนข้างรุนแรง เช่น มีระดับของ WBC count, C-reactive protein และ procalcitonin ที่สูง นอกจากนี้ ยังมีอัตราการเข้ารับการรักษาในหอผู้ป่วยวิกฤติ (Intensive Care Unit) มากกว่า มีความรุนแรงของโรคมากกว่า โดยเฉพาะมี ARDS มากกว่า เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่มี myocardial injury^{10, 11} ในกลุ่มที่มี myocardial injury ด้วยกัน ผู้ที่มีระดับของ cardiac troponin ที่สูงกว่าก็จะมีอัตราการเสียชีวิตที่มากกว่า ดังนั้น จะเห็นได้ว่ากลุ่มคนที่จะมีอัตราการเสียชีวิตที่สูง คือ ผู้ป่วยสูงอายุที่มี underlying cardiovascular disease แล้วเกิดมีภาวะ myocardial injury ร่วมด้วย^9-11 ซึ่งจาก meta- analysis ผู้ป่วยทั้งหมด 4,189 คน ก็แสดงผลไปในทิศทางเดียวกัน

สำหรับ mechanism ของการเกิด myocardial injury นั้นอาจจะเป็นได้จาก

1. Type II myocardial infarction มี imbalance ของ oxygen demand กับ oxygen supply ที่การติดเชื้อเป็นตัวกระตุ้นให้เพิ่ม myocardial oxygen demand ขึ้นอย่างมาก ผ่าน sympathetic tone stimulation และอาจจะมีการลดลงของ oxygen supply จากการที่มีภาวะ hypoxemia จาก lung pathology
2. การติดเชื้อโดยตรงของไวรัสต่อกล้ามเนื้อหัวใจเกิดเป็น myocarditis¹⁰ ซึ่งมีผลรายงานจากการทำ autopsy พบว่า myocardium มี interstitial infiltration จาก mononuclear inflammatory cell¹² นอกจากนี้ ยังมีรายงานผู้ป่วย COVID-19 ที่มี severe LV systolic dysfunction ที่ได้รับการตรวจ cardiac MRI แล้วพบมี interstitial edema ร่วมกับมี diffuse late gadolinium enhancement ที่เข้าได้กับ myocarditis^{13, 14} นอกจาก direct effect ของเชื้อไวรัสต่อ myocardium แล้ว สาเหตุของการเกิด myocarditis อาจจะเกิดได้จากการที่มี severe systemic inflammatory response, การมี cytokine storm โดยมีข้อมูลสนับสนุนว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้มี proinflammatory cytokine ที่ ขึ้นสูง^{1, 4, 10, 15}
3. Type I myocardial infarction/acute coronary syndrome จากข้อมูลในอดีตที่พบว่า การติดเชื้อ influenza เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด acute coronary syndrome หรือแม้แต่ noninfluenza viral infection ซึ่งรวม corona virus ด้วย ก็เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด ACS เช่นเดียวกัน ซึ่งกระตุ้นผ่านการเกิด plaque rupture, systemic inflammatory response หรือ ผ่าน vascular cell inflammation แต่ใน COVID-19 นี้ ยังไม่มีรายงานที่เป็น type I myocardial infarction

Cardiac arrhythmia

Sympathetic tone stimulation, systemic inflammatory response, myocardial injury, myocarditis, hypoxia จากโรค COVID-19 ล้วนแล้วแต่มีผลกระตุ้นการเกิด cardiac arrhythmia ได้ มีรายงานพบว่า ผู้ป่วย COVID-19 เกิด cardiac arrhythmia 16.7% แต่รายละเอียดของ arrhythmia นั้นไม่ได้แจกแจงไว้^{5, 6} ขณะที่ Guo et al¹⁰ รายงานว่ามี malignant arrhythmia VT/VF 5.9% ซึ่งเกิดเยอะในผู้ป่วยที่มี myocardial injury ขณะที่ arrhythmia อื่นไม่ได้รายงานไว้

ผลของ Cardiovascular disease กับการติดเชื้อ SAR-CoV2 และโรค COVID-19

รายงานเกี่ยวกับโรค COVID-19 ที่ออกมาในช่วงแรก ๆ นั้น พบว่า ผู้ป่วยมีโรคร่วมที่พบได้บ่อย คือ โรคทาง cardiovascular disease, ความดันโลหิตสูงและเบาหวาน ซึ่งมีหลายทฤษฎีที่พยายามอธิบายถึงความเกี่ยวข้องกันระหว่างโรคร่วมเหล่านี้กับการติดเชื้อไวรัส SAR-CoV2 หนึ่งในนั้นก็คือ การที่มีข้อมูลจากการศึกษาในหนูทดลอง พบว่า ยากลุ่ม Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor (ACEI) และ Angiotensin Receptor Blocker (ARB) ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ ACE2 expression^{16 – 18} ซึ่งการเพิ่มขึ้นของ ACE2 expression นี้ อาจจะเป็นการเพิ่มโอกาสการเกิดโรค COVID-19 ได้ เนื่องจากเชื้อไวรัส SARS-CoV2 ใช้โปรตีน ACE2 เป็น receptor ในการเข้าสู่เซลล์ของร่างกายมนุษย์ โดยผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง โรคหัวใจ หรือเบาหวาน มีการใช้ยาในกลุ่ม ACEI/ARB กันอย่างแพร่หลาย จึงเป็นเหตุที่ทำให้นักวิจัยบางกลุ่มพยายามอธิบายว่าทำไมถึงเจอผู้ป่วยกลุ่มนี้เป็นจำนวนมาก แต่อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลหลักฐานทางคลินิก และการวิจัยในมนุษย์ว่าการใช้ยา ACEI/ ARB นั้นเพิ่มโอกาสการติดเชื้อไวรัส SAR-CoV2^{19, 20} แต่ที่มีข้อมูลหลักฐานยืนยันชัดเจน คือ การที่ผู้ป่วยหยุดยากลุ่มนี้เอง หรือหยุดยาอย่างไม่มีข้อบ่งชี้ จะทำให้อาการของโรคที่รักษาอยู่มีอาการแย่ลงได้ โดยเฉพาะกลุ่มอาการ congestive heart failure ซึ่งมีหลายสมาคมที่เกี่ยวข้อง เช่น Heart Failure Society of America (HFSA), American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA), European Society of Cardiology (ESC) Council on Hypertension, European Society of Hypertension (ESH) เป็นต้น ที่ออกมาให้คำแนะนำว่าผู้ป่วยที่รับประทานยากลุ่ม ACEI/ARB นี้อยู่แล้วไม่ต้องหยุดยา ทั้งที่ยังไม่เป็น หรือขณะที่กำลังเป็นโรค COVID-19 นี้อยู่ เว้นเสียแต่ว่ามีข้อบ่งชี้ที่ต้องหยุดยา^{16, 19, 21}

สำหรับเรื่อง ACE2 receptor, Renin Angiotensin System (RAS) และยากลุ่ม ACEI/ARB นอกจากจะเกี่ยวข้องกับโรค COVID-19 ในประเด็นเรื่องการติดเชื้อ ยังมีประเด็นเกี่ยวข้องกับการดำเนินโรคและการรักษาด้วย กล่าวคือ ACE2 เป็นโปรตีนที่มีลักษณะเป็น transmembrane protein ที่ยึดติดกับเซลล์ทางด้านบนของผิวเซลล์ (เรียกว่า membrane-bound formed) ซึ่งส่วนที่อยู่ด้านนอกของเซลล์จะทำหน้าที่ย่อย หรือทำปฏิกิริยากับสารโปรตีนในร่างกาย และส่วนด้านนอกของเซลล์สามารถถูกโปรตีน ADAM17 (a disintegrin and metalloporoteinase domain-contain protein 17) ตัดย่อย แล้วเปลี่ยนเป็น soluble formed ที่เข้าสู่การกระแสโลหิต ที่เรียกเป็น circulating ACE2 (ซึ่งเป็น formed ที่พบน้อยกว่า membrane-bound formed มาก)^{16, 19, 21} (รูปที่ 1)

รูปที่ 1 RAS, ACE2, ไวรัส SAR-CoV2 และยา ACEI/ARB (ดัดแปลงจาก reference²¹)

รูปที่ 2 ผลของ Ang II และ Ang-(1-7) ต่อร่างกาย (ดัดแปลงจาก reference¹⁹)

ACE2 เกี่ยวข้องกับ RAS คือ เมื่อ Angiotensin I (Ang I) ถูกเอนไซม์ ACE เปลี่ยนเป็น Angiotensin II (Ang II) Ang II ที่ได้จะไปจับกับ Angiotensin receptor type I (AT1 receptor) ที่จะมีผลทำให้เกิด potent vasoconstriction, proinflammatory effect, profibrotic effect ในขณะที่ ACE2 จะทำหน้าที่ counter balance กับเอนไซม์ ACE คือ เปลี่ยน Ang II ไปเป็น Angiotensin 1-7 (Ang-(1-7)) และเปลี่ยน Ang I ไปเป็น Angiotensin 1-9 (Ang-(1-9)) ซึ่ง Ang-(1-7) และ Ang-(1-9) จะไปจับกับ Mas receptor แล้วจะเกิดผล vasodilatation effect, anti-inflammatory, antioxidative effect (รูปที่ 1, 2)

ACE2 กับ RAS เกี่ยวข้องกับโรค COVID-19 อย่างไร? ดังที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้นว่า ส่วนด้านนอกเซลล์ของ ACE2 ที่นอกจากจะเป็นส่วนย่อย หรือทำปฏิกิริยากับสารโปรตีนในร่างกาย ยังมีบางส่วนที่เป็น receptor ที่ไวรัส SARS-CoV2 ใช้ส่วนที่เป็น S-protein จับเพื่อเข้าสู่เซลล์ หลังจากที่ไวรัสเข้าสู่เซลล์แล้วจะทำให้มีการลดลงของ ACE2 expression อีกด้วย²⁰ เมื่อมี down regulation และลดลงของ ACE2 expression ก็จะทำให้การเปลี่ยน Ang II ไปเป็น Ang-(1-7) ลดลง ทำให้มีปริมาณ Ang II เพิ่มขึ้นอย่างมาก ซึ่งก็จะส่งผลต่อการเกิด pulmonary vasoconstriction, inflammatory and oxidative organ damage และเกิดเป็น acute lung injury และ ARDS ตามมาได้¹⁶ (รูปที่ 2) โดยมีข้อมูลที่สนับสนุนว่าระดับ Ang II ในเลือดของผู้ป่วย COVID-19 ที่เป็นปอดอักเสบจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเทียบกับคนปกติ นอกจากนี้ ระดับของ Ang II เองยังสัมพันธ์กับระดับ viral load และ lung injury อีกด้วย²²

ดังจะเห็นได้ว่าเมื่อ SARS-CoV2 จับกับ ACE2 แล้วทำให้มีการลดลงของ ACE2 expression และตามมาด้วยการเพิ่มขึ้นของ Ang II ดังนั้น การที่มีข้อมูลมาก่อนหน้านี้ว่ายากลุ่ม ARB ทำให้มีการ upregulation และเพิ่มขึ้นของ ACE2 expression โดยมีข้อมูลสนับสนุน ทั้งมีการตรวจพบ urine ACE2 ที่เพิ่มขึ้น หรือพบจาก circulating ACE2 ที่เพิ่มขึ้นหลังจากได้ยากลุ่ม ACEI ทำให้มีการมุ่งประเด็นที่ว่ายากลุ่มที่มีผลต่อการเพิ่มระดับ ACE2 อย่างเช่นกลุ่ม ARB นี้อาจจะมีบทบาทในการรักษาโรค COVID-19 ได้ด้วยหรือไม่¹⁹ ซึ่งมีหลักฐานในงานวิจัยที่ใช้ ARB (Losartan) ในหนูที่มีภาวะ acute lung injury พบว่า สามารถทำให้พยาธิสภาพของโรคดีขื้น แต่อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลที่ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็น COVID-19 ดังนั้น จาก recommendation ขององค์กรต่าง ๆ ที่ออกมาให้คำแนะนำว่ายังไม่มีหลักฐานเพียงพอในการแนะนำที่จะให้ ARB ในผู้ป่วย COVID-19 ที่ไม่มีข้อบ่งชี้ การใช้ยากลุ่มนี้^{10, 19} ส่วนการรักษาอื่นที่มีผลต่อ ACE2 เช่น recombinant human ACE2 (rhACE2) ที่พบว่า สามารถลดการเกิด lung injury ในภาวะปอดอักเสบได้ และการที่ rhACE2 ที่อาจจะสามารถไปจับกับ S-protein ของ SARS-CoV2 เป็นการยับยั้ง ทำให้ไวรัสไม่สามารถเข้าสู่เซลล์ได้ กำลังเป็นที่สนใจและอยู่ในช่วงกำลังทำการศึกษาวิจัยในผู้ป่วยที่เป็น COVID-19

Conclusion

• SARS-CoV2 ทำให้เกิดโรค COVID-19 มีระดับความรุนแรงของโรค คือ asymptomatic/mild 81%, severe 13.9% และ critical 4.7%, อัตราการเสียชีวิตในกลุ่ม critical อยู่ที่ 49%
• ผู้สูงอายุ และการมีโรคร่วม เช่น ความดันโลหิตสูง โรคหลอดเลือดหัวใจและเบาหวาน มีผลต่อความรุนแรงของโรคและอัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้น
• ภาวะ myocardia injury ในผู้ป่วยโรค COVID-19 พบได้ประมาณ 20-28% ซึ่งมีผลต่ออัตราการเสียชีวิตที่สูงขึ้น รวมทั้งมี malignant arrhythmia VT/VF ที่มากกว่า
• SARS-CoV2 เข้าสู่เซลล์โดยการใช้ S-protein จับกับ ACE2 receptor ที่พบมากที่ alveolar cell ที่ปอด
• ยังไม่มีข้อมูลหลักฐานที่สนับสนุนว่ายากลุ่ม ACEI/ARB มีผลต่อการติดเชื้อไวรัส COVID-19 ผ่านการเพิ่ม ACE2 expression
• ไม่แนะนำให้ผู้ป่วยหยุดยากลุ่ม ACEI/ARB ทั้งที่ยังไม่เป็น หรือเป็น COVID-19 อยู่ เว้นเสียแต่ว่ามีข้อบ่งชี้ที่ต้องหยุด
• ข้อมูลในสัตว์ทดลอง พบว่า การเพิ่มขึ้นของ ACE2 expression ช่วยลดความรุนแรงของการเกิดปอดอักเสบได้
• ยังไม่มีหลักฐานเพียงพอในการแนะนำที่จะให้ ARB ในผู้ป่วย COVID-19 ที่ไม่มีข้อบ่งชี้การใช้ยากลุ่มนี้

เอกสารอ้างอิง

1. Madjid, M., et al., Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol, 2020.
2. Wu Z, M.J., Characteristics ofand Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA, 2020.
3. Team., U.C.f.D.C.a.P.C.-R., Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): United States, February 12-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal WklyRep. Published online March 18, 2020. 2020.
4. Huang, C., et al., Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 2020. 395(10223): p. 497-506.
5. Wang, D., et al., Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020.
6. Driggin, E., et al., Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic. J Am Coll Cardiol, 2020.
7. Li, B., et al., Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China. Clin Res Cardiol, 2020.
8. Lippi, G., C.J. Lavie, and F. Sanchis-Gomar, Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis. Prog Cardiovasc Dis,2020.
9. Bonow, R.O., et al., Association of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) With Myocardial Injury and Mortality. JAMA Cardiol, 2020.
10. Guo, T., et al., Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol, 2020.
11. Shi, S., et al., Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol, 2020.
12. Xu, Z., et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine, 2020. 8(4): p. 420-422.
13. Inciardi, R.M., et al., Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol, 2020.
14. Kim, I.C., et al., COVID-19-related myocarditis in a 21-year-old female patient. Eur Heart J, 2020.
15. Zhou, F., et al., Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet, 2020. 395(10229):p. 1054-1062.
16. Bavishi, C., T.M. Maddox, and F.H. Messerli, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiol, 2020.
17. Sommerstein, R., et al., Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Do Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers Have a Biphasic Effect? J Am Heart Assoc, 2020. 9(7): p. e016509.
18. Patel, A.B. and A. Verma, COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA, 2020.
19. Guo, J., et al., Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers on Onset and Severity of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. J Am Heart Assoc, 2020. 9(7): p. e016219.
20. V., M., Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. NEJM, 2020.
21. Danser, A.H.J., M. Epstein, and D. Batlle, Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension, 2020: p. HYPERTENSIONAHA12015082.
22. Liu, Y., et al., Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci, 2020. 63(3): p. 364-374.