Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

รศ. นพ. ศักรินทร์ จิรพงศธร
แผนกโรคทางเดินอาหารและตับ กองอายุรกรรม รพ.พระมงกุฎเกล้า
.

สรุปเนื้อหาจากงานประชุม การอบรมวิชาการโรคต่อมไร้ท่อในเวชปฏิบัติ ครั้งที่ 35 จัดโดย สมาคมต่อมไร้ท่อแห่งประเทศไทย วันที่ 22 กรกฎาคม 2563

บทนำ

โรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคตับคั่งไขมัน (non-alcoholic fatty liver disease หรือ NAFLD) เป็นโรคทีเกิดร่วมกันได้บ่อย และมักมีการดำเนินโรคร่วมกัน โดยสามารถเสริมฤทธิ์กันก่อให้เกิดการทำลายสุขภาพของผู้ป่วย บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อทบทวนความรู้พื้นฐาน และการรักษาโรคตับคั่งไขมันโดยเฉพาะในผู้ป่วยโรคเบาหวาน

คำนิยามของโรคตับคั่งไขมัน

โรคตับคั่งไขมัน หรือ non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) หมายถึง ภาวะที่มีการสะสมของไขมันที่มากผิดปกติในตับ โดยไม่ได้เกิดจากสาเหตุอื่น เช่น การบริโภคแอลกอฮอล์ในระดับที่อาจส่งผลให้เกิดการสะสมของไขมัน และการอักเสบในตับ (เพศชายตั้งแต่ 210 กรัมต่อสัปดาห์ และเพศหญิงตั้งแต่ 140 กรัมต่อสัปดาห์ เป็นเวลาเฉลี่ย 2 ปี) การใช้ยาที่มีผลต่อการสะสมของไขมันในตับ หรือโรคทางเมตาบอลิกที่มีการสะสมของไขมันผิดปกติ โดยมีการแบ่งนิยามตามลักษณะทางพยาธิวิทยา และการใช้คำเรียกที่แตกต่างกัน¹ ดังนี้

Non-alcoholic fatty live disease (NAFLD) เป็นคำรวมที่ครอบคลุมโรค และความรุนแรงทางพยาธิวิทยาของโรคตับคั่งไขมันทั้งหมด ประกอบไปด้วย

• Non-alcoholic fatty liver (NAFL) หรือ simple fatty liver หมายถึง โรคตับคั่งไขมันที่ลักษณะทางพยาธิวิทยามีเฉพาะไขมันที่สะสมในตับ โดยไม่พบการอักเสบ หรือพังผืดในตับ
  
• Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) หมายถึง โรคตับคั่งไขมันที่ตรวจพบการอักเสบในตับ ซึ่งอาจมีพังผืดเกิดขึ้นเป็นผลที่ตามมาจากการอักเสบร่วมด้วย ผู้ป่วยในกลุ่มนี้มีโอกาสในการดำเนินโรคไปสู่โรคตับแข็ง และมะเร็งตับได้
  
• NASH cirrhosis หมายถึง โรคตับแข็งที่มีหลักฐานยืนยันว่าเกิดจากโรคตับคั่งไขมัน

นอกจากนี้ ในเวชปฏิบัติยังคงพบผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันส่วนใหญ่มักมีการดื่มแอลกอฮอล์อยู่บ้างเป็นครั้งคราวร่วมด้วย จึงได้มีการเสนอให้นิยาม และเปลี่ยนชื่อโรคตับคั่งไขมันใหม่เป็น metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) โดยให้ยึดที่การตรวจพบการสะสมของไขมันที่ผิดปกติในตับในผู้ป่วยที่ภาวะกลุ่มอาการเมตาบอลิก โดยยอมรับว่าโรคตับคั่งไขมันอาจเกิดร่วมกับโรคตับชนิดอื่น ๆ ได้ โดยเฉพาะโรคตับจากแอลกอฮอล์ เนื่องจากมีพยาธิกำเนิดของโรคที่ใกล้เคียงกัน²

ความสัมพันธ์ระหว่างโรคตับคั่งไขมันกับโรคเบาหวาน

ในเวชปฎิบัติอาจแบ่งกรณีผู้ป่วยที่มารับการปรึกษาเรื่องตับคั่งไขมันได้ดังนี้

1. ผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยโรคตับคั่งไขมัน.
   โรคตับคั่งไขมันพบได้บ่อยมากในผู้ป่วยโรคเบาหวาน ในหลายการศึกษา พบว่า ความชุกของโรคตับคั่งไขมันอาจสูงถึงร้อยละ 70 ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน^3,4 ในขณะที่ มีการศึกษาในผู้ป่วยโรคเบาหวานซึ่งได้รับการเจาะชิ้นเนื้อตับยืนยัน พบ NASH ซึ่งเป็นโรคตับคั่งไขมันที่ตรวจพบการอักเสบในตับ ซึ่งอาจมีพังผืดเกิดขึ้นเป็นผลที่ตามมาจากการอักเสบร่วมด้วยซึ่งเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงในการเกิดโรคตับแข็ง และมะเร็งตับได้ถึงร้อยละ 205 โดยคาดการณ์ว่าผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ร้อยละ 5 ถึง 7 อาจตรวจพบ advanced fibrosis ที่เข้าสู่ระยะตับแข็งโดยที่ไม่มีอาการ^4,6 นอกจากนี้ หากพิจารณาปัยจัยเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวาน ได้แก่ โรคอ้วน และการขาดการออกกำลังกายอย่างเหมาะสมเพียงพอล้วนเป็นปัยจัยเสี่ยงในการเกิดโรคตับคั่งไขมันด้วยเช่นกัน โดยพบว่า ความรุนแรงของโรคอ้วนเมื่อวัดจากค่าดัชนีมวลกายที่เพิ่มขึ้น และปริมาณไขมันในช่องท้องที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับพยาธิสภาพที่รุนแรงมากขึ้นในตับของผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมัน^{7,8
   .}
   
2. ผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวาน
   ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาในสหราชอาณาจักร พบว่า เมื่อติดตามผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันเพศหญิงอายุระหว่าง 60 – 79 ปี เป็นระยะเวลาเฉลี่ย 7 ปี พบว่า ผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันมีความเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่2 สัมพันธ์กับความผิดปกติของระดับ alanine aminotransferase (ALT) และ gamma glutamyl transferase (GGT) นอกจากนี้ ยังพบว่า ค่า ALT และ GGT ที่สูงขึ้นยังสัมพันธ์กับระดับ fasting glucose และฮีโมโกลบิน เอวันซี (HbA1c) อีกด้วย^9,10 ผลการศึกษาดังกล่าวยังสอดคล้องกับการศึกษาในประเทศออสเตรเลีย พบว่า เมื่อติดตามผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่มีอายุเฉลี่ย 60 ปี ไป 11 ปี พบว่า ผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันกลุ่มนี้มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ได้มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นโรคตับคั่งไขมัน (ร้อยละ19 เทียบกับร้อยละ 6; P <0.001)11 นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาในประเทศญี่ปุ่นพบว่าในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่มีการติดตามผู้ป่วยเฉลี่ย 5 ปี พบว่าผู้ป่วยร้อยละ 6.87 ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 และเมื่อมีการติดตามต่อไปจนครบ 10 ปี พบผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 18^{12
   .
                                         แผนภูมิที่ 1 แสดงแนวทางการวินิจฉัยผู้ป่วยที่สงสัยโรคตับคั่งไขมัน
   .}
   
3. ผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่มีโรคเบาหวานร่วมด้วย.
   กลุ่มผู้วิจัยจากเมโยคลินิก (Mayo Clinic) สหรัฐอเมริกา ได้ทำการศึกษาผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมันที่มีโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ร่วมด้วยจำนวน 337 คนที่อาศัยอยู่ใน Olmsted County รัฐมินิโซตา ติดตามไป 11 ปี พบว่า ผู้ป่วยร้อยละ 29 เสียชีวิตโดยพบว่า โรคตับคั่งไขมัน เป็นความเสี่ยงในการเสียชีวิตที่เพิ่มขึ้น โดยพบว่า สาเหตุการเสียชีวิตส่วนใหญ่เกิดจากโรคมะเร็งที่ไม่ใช่มะเร็งตับ โรคหัวใจและหลอดเลือด และตามมาด้วยภาวะแทรกซ้อนของโรคตับตามลำดับ^13,14
   

แม้การศึกษาต่าง ๆ แสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างโรคตับคั่งไขมันกับโรคเบาหวาน ข้อมูลในปัจจุบันยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนถึงระยะเวลาในการเกิดโรคเบาหวานในกลุ่มผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมัน เนื่องจากการศึกษาส่วนใหญ่มีความหลากหลายในเกณฑ์การวินิจฉัยโรคตับคั่งไขมัน และโรคเบาหวานระยะเวลาในการติดตามโรคที่หลากหลายในแต่ละการศึกษา ตลอดจนอาจมีปัจจัยกวนอื่น ๆ ทำให้ผลการศึกษาอาจมีอคติ (bias) เกิดขึ้นได้ ผู้เชี่ยวชาญจึงไม่สามารถออกคำแนะนำที่ชัดเจนเกี่ยวกับความถี่ หรือช่วงเวลาที่เหมาะสมในการตรวจคัดกรองโรคเบาหวานในผู้ป่วยโรคตับคั่งไขมัน อย่างไรก็ตาม ข้อมูลจากการศึกษา พบว่า การรักษาโรคตับคั่งไขมันด้วยการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมโดยการควบคุมอาหาร การออกกำลังกาย และการควบคุมหรือลดน้ำหนักสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด โรคเบาหวานในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้¹⁵ นอกจากนี้ เมื่อพิจารณาถึงความเสี่ยง ในการเกิดโรคตับคั่งไขมันในผู้ป่วยโรคเบาหวาน การศึกษาส่วนใหญ่ยังไม่สามารถสรุปได้ถึงระยะเวลาในการเกิดโรคตับคั่งไขมันในผู้ป่วยโรคเบาหวาน แต่ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาแบบตัดขวาง (cross-sectional study) ขนาดใหญ่ติดตามผู้ป่วยที่ไม่ได้เป็นเบาหวานแต่มีปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรค พบว่า ความเสี่ยงในการเกิดโรคตับคั่งไขมันสัมพันธ์กับระดับของ HbA1c  โรคอ้วน และภาวะดื้อต่ออินซูลินที่เพิ่มขึ้น¹⁶

ปัจจุบันยังเป็นที่ถกเถียงว่า ภาวะดื้อต่ออินซูลินส่งผลเป็นเหตุในการเกิดพยาธิสรีรวิทยาของการเกิดโรคตับคั่งไขมัน หรือภาวะดื้อต่ออินซูลินเป็นผลที่ตามมาจากการเกิดโรคตับคั่งไขมัน เนื่องจากพบว่า ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 1 ความเสี่ยงในการเกิดโรคตับคั่งไขมันไม่ได้สูงเหมือนในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2^17,18 โดยแนวทางการวินิจฉัยผู้ป่วยที่สงสัยโรคตับคั่งไขมัน ได้สรุปไว้ในแผนภูมิที่ 1

เอกสารอ้างอิง

1. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastro enterological Association. Hepatology (Baltimore, Md) 2012;55:2005-23.
2. Eslam M, Sanyal AJ, George J. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology 2020;158:1999-2014.e1.
3. Targher G, Bertolini L, Padovani R, et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2007;30:1212-8.
4. Williamson RM, Price JF, Glancy S, et al. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis and nonalcoholic Fatty liver disease in people with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes care 2011;34:1139-44.
5. Portillo-Sanchez P, Bril F, Maximos M, et al. High Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Normal Plasma Aminotransferase Levels. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2015;100:2231-8.
6. Armstrong MJ, Adams LA, Canbay A, Syn W-K. Extrahepatic complications of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md) 2014;59:1174-97.
7. Hillenbrand A, Kiebler B, Schwab C, et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease in four different weight related patient groups: association with small bowel length and risk factors. BMC Res Notes 2015;8:290-.
8. Margariti A, Kontogianni MD, Tileli N, et al. Increased abdominal fat levels measured by bioelectrical impedance are associated with histological lesions of nonalcoholic steatohepatitis. European journal of gastroenterology & hepatology 2015;27:907-13.
9. Fraser A, Ebrahim S, Smith GD, Lawlor DA. A comparison of associations of alanine aminotransferase and gamma-glutamyl transferase with fasting glucose, fasting insulin, and glycated hemoglobin in women with and without diabetes. Hepatology (Baltimore, Md) 2007;46:158-65.
10. Fraser A, Harris R, Sattar N, Ebrahim S, Davey Smith G, Lawlor DA. Alanine aminotransferase, gamma-glutamyltransferase, and incident diabetes: the British Women’s Heart and Health Study and meta-analysis. Diabetes Care 2009;32:741-50.
11. Adams LA, Waters OR, Knuiman MW, Elliott RR, Olynyk JK. NAFLD as a risk factor for the development of diabetes and the metabolic syndrome: an eleven-year follow-up study. The American journal of gastroenterology 2009;104:861-7.
12. Arase Y, Suzuki F, Ikeda K, Kumada H, Tsuji H, Kobayashi T. Multivariate analysis of risk factors for the development of type 2 diabetes in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of gastroenterology 2009;44:1064-70.
13. Adams LA, Harmsen S, St Sauver JL, et al. Nonalcoholic fatty liver disease increases risk of death among patients with diabetes: a community-based cohort study. The American journal of gastroenterology 2010;105:1567-73.
14. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:113-21.
15. Yamazaki H, Tsuboya T, Tsuji K, Dohke M, Maguchi H. Independent Association Between Improvement of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Reduced Incidence of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2015;38:1673-9.
16. Bae JC, Cho YK, Lee WY, et al. Impact of nonalcoholic fatty liver disease on insulin resistance in relation to HbA1c levels in nondiabetic subjects. The American journal of gastroenterology 2010;105:2389-95.
17. Llauradó G, Sevastianova K, Sädevirta S, et al. Liver Fat Content and Hepatic Insulin Sensitivity in Overweight Patients With Type 1 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2015;100:607-16.
18. Petit JM, Pedro L, Guiu B, et al. Type 1 diabetes is not associated with an increased prevalence of hepatic steatosis. Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association 2015;32:1648-51.