ศ. นพ. วีรพันธุ์ โขวิฑูรกิจ
สาขาวิชาต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
สรุปงานประชุมวิชาการประจำปี พ.ศ.2564 จัดโดย สมาคมโรคหลอดเลือดแดงแห่งประเทศไทย วันที่ 29 มกราคม 2564
ปัจจุบัน lipoproteins สามารถแบ่งได้ 6 ชนิด ได้แก่ chylomicron, VLDL,LDL, IDL, HDL และ Lp(a) ความสนใจในเรื่องของ lipoproteins กับการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจนั้น ปัจจุบันยังอยู่ที่ LDL และไตรกลีเซอไรด์เป็นหลักสำหรับ LDL-cholesterol (LDL-C) มีหลักฐานทั้งทางการศึกษาวิจัยทางคลินิกทางระบาดวิทยา และทางพันธุกรรมที่ พบว่า ระดับ LDL-C ที่สูงขึ้นจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจ แต่ถ้าระดับ LDL-C ลดลงความเสี่ยงก็จะลดลง ในแนวทางการรักษาภาวะไขมันในเลือดผิดปกติของ EAS/ESC guidelines ที่ออกมาในปี 2019 มีคำแนะนำให้ผู้ที่มีความเสี่ยงสูงและสูงมาก ลดระดับ LDL-C ลงมาเหลือเพียง 70 และ 55 mg/dL ตามลำดับ
ยาที่ใช้ในการลดระดับ LDL-C ในปัจจุบันมีหลายชนิด ได้แก่ Statin,ezetimibe, bile acid sequestrant, PCSK9 inhibitor และอื่น ๆ
ยาใหม่ ๆ ที่มีการศึกษา ได้แก่ Evinacumab ที่เป็น ANGPTL3 inhibitor ซึ่งมีการศึกษาในคนไข้กลุ่มที่เป็น homozygous familial hypercholesterolemia ซึ่งเป็นกลุ่มคนไข้ที่ลดระดับ LDL- C ได้ยาก มีการศึกษา phase 3 ในคนไข้ 65 รายเป็นเวลา 24 สัปดาห์ คนไข้เหล่านี้ได้รับยาลดไขมันในเลือดในระดับสูงสุดแล้ว และมีบางคนที่ได้รับการทำ LDL apheresis ด้วย คนไข้เหล่านี้ได้รับการสุ่มให้ได้รับ IV evinacumab ทุก 4 สัปดาห์เทียบกับยาหลอก ผลการศึกษา พบว่า ที่ 24 สัปดาห์ ระดับ LDL- C ลดลง 47% ความแตกต่างระหว่างกลุ่มของระดับ LDL- C เท่ากับ 132 มิลลิกรัม/เดซิลิตร ทั้งนี้ พบว่า ในกลุ่มคนไข้ที่มี LDL receptor แบบ null variant คือ LDL receptor ไม่ทำงานเลย ระดับของ LDL-C ก็ลดลงได้เช่นเดียวกัน แสดงให้เห็นว่าการลดลงของ LDL-C นั้น ไม่ขึ้นอยู่กับการทำงานของ LDL receptor มีการศึกษาอีกการศึกษาหนึ่ง ซึ่งเพิ่งได้รับการตีพิมพ์ เป็นการศึกษา phase 2 ในคนไข้ที่มี refractory hypercholesterolemia จำนวน 272 คนเป็นเวลา 16 สัปดาห์โดยสุ่มให้ได้รับ SQ evinacumab ทุกสัปดาห์ หรือ IV evinacumab ทุก 4 สัปดาห์ ผลการศึกษา พบว่า ในกลุ่มที่ได้รับ SQ evinacumab การลดลงของระดับ LDL-C เท่ากับ 56% และในกลุ่มที่ได้รับ IV evinacumab มีการลดลงของระดับ LDL-C เท่ากับ 50% นับเป็นยาในกลุ่มใหม่ที่มีประสิทธิภาพดีในการลดระดับ LDL-C
สำหรับ HDL การศึกษาทางพันธุกรรม พบว่า การเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ทำให้ระดับ HDL-C สูงขึ้น หรือต่ำลง ไม่ได้ทำให้ความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจลดลง หรือสูงขึ้นตามที่ควรจะเป็น อีกทั้งการศึกษาในทางคลินิกของยาที่ยับยั้ง CETP พบว่า ระดับ HDL- C ที่สูงขึ้น ไม่ได้ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจ ทำให้ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานว่า HDL มีบทบาทสำคัญในการทำให้เกิดภาวะหลอดเลือดแดงแข็ง
สำหรับไตรกลีเซอไรด์กับการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจนั้น หลักฐานยังไม่ชัดเท่ากับ LDL เมื่อเร็ว ๆ นี้ มีการศึกษาหนึ่งที่ พบว่า ความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจที่เกี่ยวข้องกับ triglyceriderich lipoproteins นั้น เกี่ยวข้องกับระดับของ apo B-containing lipoproteins มากกว่า เกี่ยวข้องกับระดับของไตรกลีเซอไรด์เอง และผลดีที่ได้จากการลดระดับไตรกลีเซอไรด์น่าจะสัมพันธ์กับการลดลงของระดับ apo B มากกว่าการลดลงของระดับไตรกลีเซอไรด์ การรักษาภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงในปัจจุบัน ได้แก่ การควบคุมอาหาร การออกกำลังกาย การลดน้ำหนัก และการใช้ยา ยาที่ใช้ในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในปัจจุบัน ได้แก่ fibrate,niacin, fish oil และ อื่น ๆ สำหรับ fish oil ที่นำมาใช้ในการรักษาภาวะไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงนั้น มีทั้งแบบที่เป็น EPA เพียงอย่างเดีย หรือเป็น EPA/DHA รวมกัน การศึกษาทางคลินิกของ fish oil ที่เป็น EPA และ DHA ได้แก่ การศึกษา ASCEND และ VITAL ที่ใช้ยา lovaza หรือ omacor ซึ่งประกอบด้วย EPA/DHA ในรูปของ omega-3 acid ethyl esters 1 กรัม/วันเทียบกับยาหลอก พบว่า ไม่ได้ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจลง อีกการศึกษาหนึ่งที่ใช้ยา Epanova ซึ่งเป็น EPA/DHA ในรูปของ omega-3 carboxylic acids 4 กรัม/วัน ในการศึกษา STRENGTH ก็เพิ่งถูกระงับการศึกษา เนื่องจากว่าไม่พบผลดีในการลดโรคหลอดเลือดและหัวใจ
สำหรับยาใหม่ ๆ ที่ใช้ในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง ได้แก่ ยาที่ยับยั้ง apoC3 และยาที่ยับยั้ง ANGPTL3
จาก Olkkonen et al. Atherosclerosis 2018;272:27
Apo C3 เป็น apolipoprotein ที่พบได้ใน chylomicron และ VLDL มีฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ lipoprotein lipase (LPL) นอกจากนี้ ยังมีฤทธิ์ในการเพิ่มการสร้าง VLDL ที่ตับ และลดการจับกันระหว่าง apo B และ apo E กับ LDL receptor และ LDL receptor-related protein (LRP) ที่ตับ ผลต่าง ๆ เหล่านี้ แสดงให้เห็นว่า apo C3 ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของ triglyceride-rich lipoproteins
การศึกษาโดยใช้การยับยั้ง apo C3 ด้วยกระบวนการ antisense oligonucleotides (ASO) ด้วยยา volanesorsen ในคนไข้ที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูง พบว่า สามารถลดระดับไตรกลีเซอไรด์ลงได้ ประมาณ 70% ที่ 3 เดือนและมีการศึกษาที่ใช้ยา volanesorsen ในคนไข้ familial chylomicronemia syndrome ซึ่งคนไข้เหล่านี้มักขาด LPL จำนวน 66 ราย เป็นเวลา 52 สัปดาห์ โดยได้รับ volanesorsen 300 mg ฉีดเข้าใต้ผิวหนังทุกสัปดาห์เทียบกับยาหลอก พบว่า ที่ 12 สัปดาห์ มีการลดลงของ apo C3 84% และมีการลดลงของระดับไตรกลีเซอไรด์ 77% สำหรับผลข้างเคียงที่พบ คือ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ ผลการศึกษานี้ยืนยันว่า apo C3 ออกฤทธิ์ที่ไม่ผ่านทาง LPL หรือเป็น LPLindependent pathway ได้ด้วย ปัจจุบันมีความพยายามที่จะสร้าง apo C3 ASO ตัวใหม่ ๆที่มีฤทธิ์แรงขึ้น เช่น N-acetyl galactosamineconjugated ASO ที่ออกฤทธิ์จำเพาะที่ตับ เพื่อที่จะช่วยลดผลข้างเคียงที่มีต่อระบบอื่น ๆ
สำหรับ ANGPTL3 เป็นโปรตีนที่สร้างที่ตับมีหน้าที่ในการยับยั้งการทำงานของ LPL และ hepatic lipase ในคนที่ขาด ANGPTL3 พบว่า เกิดภาวะ familial combined hypolipidemia ซึ่งมีการลดลงของ lipoproteins ทุกชนิด ยกเว้น Lp(a) และมีความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจลดลงด้วย
ยากลุ่มที่ยับยั้ง ANGPTL3 นั้น มีทั้งที่ยับยั้ง ANGPTL3 ในกระแสเลือด ได้แก่ evinacumab ที่เป็น monoclonal antibody พบว่า สามารถลดระดับไตรกลีเซอไรด์ลงได้ถึง 80% และยากลุ่มที่ยับยั้งการสร้าง ANGPTL3 ที่ตับ โดยใช้ ASO พบว่า สามารถลดระดับ ANGPTL3 ได้ 47 – 85% และลดระดับไตรกลีเซอไรด์ลงได้ 33 – 63% เช่นกัน
โดยสรุป ยากลุ่มใหม่ที่ใช้ลดระดับ LDL- C ได้แก่ PCSK9 inhibitors, bempedoic acid และ ANGPTL3 inhibitor สำหรับยากลุ่มใหม่ที่ใช้ลดระดับไตรกลีเซอไรด์ ได้แก่ fish oil, apoC3 inhibitor และ ANGPTL3 inhibitors
