ศ. นพ. วีรพันธุ์ โขวิฑูรกิจ
สาขาวิชาต่อมไร้ท่อและเมตาบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
สรุปงานประชุมวิชาการกลางปี 2562 ครั้งที่ 17 จัดโดย สมาคมโรคหลอดเลือดแดงแห่งประเทศไทย วันที่ 26 กรกฎาคม 2562
ไตรกลีเซอไรด์เป็นไขมันที่มีหน้าที่เก็บสะสมพลังงานในร่างกาย ในกระแสเลือด ไตรกลีเซอไรด์ถูกลำเลียงใน triglyceride-rich lipoproteins ได้แก่ chylomicron และ VLDL หลังจากการรับประทานอาหารที่มีไขมัน ไตรกลีเซอไรด์ในอาหารถูกลำเลียงในกระแสเลือด ในรูปของ chylomicron ซึ่งสร้างขึ้นที่ลำไส้เล็กก่อนที่จะเข้าหลอดน้ำเหลือง และเข้าสู่กระแสเลือดต่อไป นอกจากนี้ ตับยังสามารถสร้างไตรกลีเซอไรด์ออกมาสู่กระแสเลือดได้โดยตรงใน VLDL ทั้ง chylomicron และ VLDL ทำหน้าที่ลำเลียงไตรกลีเซอไรด์ไปยังอวัยวะต่าง ๆ เพื่อนำไปใช้เป็นพลังงาน หรือเก็บสะสมไว้ใช้ในยามที่ร่างกายต้องการ กระบวนการสลายไตรกลีเซอไรด์ออกจาก chylomicron และ VLDL ให้กลายเป็นกรดไขมันนั้น อาศัยเอนไซม์ที่มีชื่อว่า lipoprotein lipase หรือ LPLในช่วงที่ร่างกายอดอาหาร พบว่า การทำงานของ LPL ที่เนื้อเยื่อไขมันลดลง แต่มีการเพิ่มขึ้นของการทำงานของ LPL ที่กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อหัวใจ ในทางตรงกันข้าม เมื่อมีการรับประทานอาหาร พบว่า การทำงานของ LPL ที่เนื้อเยื่อไขมันเพิ่มขึ้น แต่มีการลดลงของการทำงานของ LPL ที่กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อหัวใจ ในปัจจุบันทราบว่ากลไกการควบคุมการทำงานของ LPL ที่อวัยวะต่าง ๆ นี้ ผ่านทางโปรตีนที่เรียกว่า angiopoietin-like proteins หรือ ANGPTLs
ANGPTLs เป็นกลุ่มของโปรตีนที่อยู่ในกระแสเลือดที่มีโครงสร้างคล้ายกับ angiopoietin ซึ่งเป็นโปรตีนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการสร้างหลอดเลือดใหม่ หรือ angiogenesis อย่างไรก็ตาม ANGPTLs ไม่สามารถจะจับกับ angiopoietin receptors คือ Tie1 หรือ Tie2 ได้ แสดงว่า ANGPTLs เหล่านี้มีหน้าที่อื่นในร่างกาย
เมื่อไม่นานมานี้ พบว่า มี ANGPTLs 3 ตัว ที่มีบทบาทสำคัญเกี่ยวกับเมตะบอลิสมของไขมัน คือ ANGPTL3, ANGPTL4 และ ANGPTL8 ทั้ง ANGPTL3 และ ANGPTL4 มีโครงสร้างคล้ายกัน คือ มีส่วนที่เป็น signal sequence ตามด้วย coiled-coil domain ต่อด้วย linker region และ fibrinogen-like domain อย่างไรก็ตาม ANGPTL8 ไม่มี coiled-coil domain และ fibrinogen-like domain รวมทั้ง glycosylation site และ disulfide bond ด้วย ทั้ง ANGPTL3 และ ANGPTL4 สามารถถูกย่อยบริเวณ linker region เพื่อให้ได้ active form
การศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่า ANGPTL3, ANGPTL4 และ ANGPTL8 สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ LPL ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญที่ทำหน้าที่ย่อยสลายไตรกลีเซอไรด์ใน triglyceride-rich lipoproteins ได้ โดยโปรตีนทั้ง 3 ทำหน้าที่ควบคุมทิศทางของไตรกลีเซอไรด์ที่ออกจากกระแสเลือดไปยังอวัยวะต่าง ๆ ในสภาวะที่ต่างกัน
ระดับของ ANGPTL3 ในเลือดมีค่าคงที่ ไม่ขึ้นกับการรับประทานอาหาร แต่สามารถถูกกระตุ้นได้ด้วย ANGPTL8 จับกันเป็น complex เมื่อมีการรับประทานอาหารเกิดขึ้น จะมีการเพิ่มขึ้นของ ANGPTL8 ซึ่งจะไปกระตุ้น ANGPTL3 ต่อ และทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของ LPL ที่กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้มีการสลายไตรกลีเซอไรด์ที่เนื้อเยื่อไขมัน ก่อนที่จะนำเข้าไปเพื่อเก็บสะสมไว้ต่อไป แต่เมื่อมีการอดอาหารจะพบมีการเพิ่มขึ้นของ ANGPTL4 ซึ่งจะยับยั้งการทำงานของ LPL ที่เนื้อเยื่อไขมัน ทำให้มีการสลายไตรกลีเซอไรด์จากไลโปโปรตีน ไปสู่กล้ามเนื้อลาย และกล้ามเนื้อหัวใจ เพื่อที่จะนำไปใช้เป็นพลังงานแทน (รูปที่ 1)
รูปที่ 1 การยับยั้ง LPL โดย ANGPTL3, ANGPTL4 และ ANGPTL8 ในภาวะ fasting (a) และ feeding (b) จาก Zhang. Open Biol 2016;6:150272
.
การศึกษาทางพันธุกรรมในมนุษย์ พบว่า มีการกลายพันธุ์ที่พบได้ไม่บ่อยในยีน ANGPTL3 และ ANGPTL4 ที่ทำให้ระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดต่ำ การศึกษาเพิ่มเติมในสัตว์ทดลองที่ทำให้มีการขาดโปรตีน ANGPTL4 (ANGPTL4 knockout mice) และในหนูทดลองที่ได้รับแอนติบอดี้เพื่อยับยั้งการทำงานของ ANGPTL4 พบว่า เกิดความผิดปกติที่ลำไส้และต่อมน้ำเหลืองข้างเคียง ทำให้ ANGPTL4 อาจไม่ใช่โปรตีนเป้าหมายที่จะนำมาพัฒนาการรักษาต่อไป ในทางตรงกันข้ามการกลายพันธุ์ที่ทำให้ขาด ANGPTL3 ทำให้เกิดภาวะ familial combined hypolipidemia ที่ทำให้ระดับ VLDL, LDL และ HDL ลดลงมากในกระแสเลือด การศึกษาเพิ่มเติม พบว่า คนที่มีการกลายพันธุ์ดังกล่าว มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจลดลง ทำให้ ANGPTL3 กลายเป็นโปรตีนเป้าหมายใหม่ที่นำมาพัฒนาต่อสำหรับการรักษาต่อไป
การทดลอง phase I พบว่า การใช้แอนติบอดี้เพื่อยับยั้งการทำงานของ ANGPTL3 ในกระแสเลือด และการใช้ antisense oligonucleotide (ASO) เพื่อยับยั้งการสร้าง ANGPTL3 ที่ตับ ได้ผลดีในการลดระดับไตรกลีเซอไรด์ รวมทั้งมีการศึกษาการใช้ evinacumab ซึ่งเป็นแอนติบอดี้ที่ยับยั้ง ANGPTL3 ในคนไข้ที่เป็น homozygous familial hypercholesterolemia พบว่า สามารถลดระดับ LDL-cholesterol ได้ถึง 49% และลดระดับไตรกลีเซอไรด์ได้ 47% ในการศึกษาเหล่านี้ พบว่า ระดับ HDL-cholesterol ลดลงเช่นกัน ซึ่งอธิบายได้จากการที่พบว่า ANGPTL3 และ ANGPTL4 สามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ endothelial lipase ซึ่งทำหน้าที่ย่อย phospholipids ใน HDL ทำให้ระดับ HDL-cholesterol ลดลงด้วย สำหรับกลไกที่ยาในกลุ่มนี้สามารถลดระดับ LDL-cholesterol ได้ ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด มีสมมติฐานว่ายากลุ่มนี้ลดการสร้าง VLDL จากตับ หรืออาจเพิ่มการทำงานของ LPL ซึ่งจำเป็นในการสลาย VLDL remnants ที่ตับ ทำให้เหลือเปลี่ยนเป็น LDLได้น้อยลง
ในขณะนี้ จึงมีการศึกษาขนาดใหญ่ระยะยาวหลายการศึกษา ที่กำลังดำเนินการอยู่ ที่จะประเมินความปลอดภัย และประสิทธิภาพของยาในกลุ่มนี้ ในการลดระดับไขมันในเลือด และการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจ
การศึกษาเบื้องต้นถึงบทบาทของ ANGPTL3 และ ANGPTL8 ในคนไทยที่มีระดับไขมันในเลือดผิดปกติ พบว่าระดับ ANGPTL3 และ ANGPTL8 เพิ่มขึ้นในคนไข้ที่มีระดับ HDL-C สูงมาก สำหรับในคนที่มีระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดสูงมาก พบว่า ระดับ ANGPTL3 เพิ่มขึ้น แต่ระดับ ANGPTL8 ลดลง เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม บ่งชี้ว่าทั้ง ANGPTL3 และ ANGPTL8 อาจมีบทบาทในการทำให้ระดับไขมันในเลือดผิดปกติในคนไทย