Common Pitfall Management in DM

รศ. พญ. พิมพ์ใจ อันทานนท์
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

การอบรมแพทย์เวชปฏิบัติในการดูแลผู้ป่วยโรคเบาหวานและโรคความดันโลหิตสูง เขตสุขภาพที่ 13 กรุงเทพมหานคร ประจำปีงบประมาณ 2564 ในวันที่ 25 มิถุนายน 2564

ในปัจจุบันยารักษาเบาหวานมีหลายชนิด ยาแต่ละชนิดมีประโยชน์ในควบคุมระดับน้ำตาลด้วยกลไกที่แตกต่างกัน แต่อย่างไรก็ตาม มีข้อที่ควรระมัดระวังในการใช้ยาแต่ละชนิด ยาที่มีใช้ในปัจจุบัน เช่น metformin, sulfonylureas, thiazolidinedione, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitor และ insulin เป็นต้น ส่วนยาที่ค่อนข้างใหม่ และมีราคาสูง ได้แก่ glucogon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA), sodium-glucose transport protein 2 (SGLT2) inhibitor และอินซูลินรุ่นใหม่ ๆ

ยา metformin เป็นยากลุ่ม biguanide ซึ่งเป็นที่นิยมใช้เป็นยาตัวแรกในแนวทางเวชปฏิบัติต่างๆ เป็นยาที่ออกฤทธิ์ผ่านการลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ลดระดับน้ำตาลโดยไม่เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และน้ำหนักไม่เพิ่ม กลไกของยา metformin ผ่านเนื้อเยื่อที่ไวต่ออินซูลิน เช่น ที่ตับ metformin ผ่านการกระตุ้น adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) ส่งผลให้กระตุ้นการทำงานของตัวรับอินซูลิน ลดการทำงานของ glucagon ลด gluconeogenesis และ glycogenolysis ที่ตับ ส่วนผลต่อกล้ามเนื้อยานี้จะเพิ่ม glucose uptake ⁽¹⁾ โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 1-2% ข้อควรระวัง ยานี้มีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร นอกจากนี้ ต้องตรวจและติดตามหน้าที่ไตเพื่อปรับขนาดยา หรือหยุดยา ดังตารางที่ 1 ^{(2, 3)}

เนื่องจากการทำงานไตที่ลดลงอาจจะทำให้เกิด metformin-associated lactic acidosis เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อย ประมาณ 0.03-0.1/1,000 คน/ปี แต่อัตราการเสียชีวิตสูงถึง 50% โดยมีปัจจัยโน้มนำให้เกิด ได้แก่ ภาวะที่ไตวาย หัวใจล้มเหลว หรือโรคตับ ทั้งที่เฉียบพลัน หรือแย่ลงเรื่อยๆ ภาวะขาดออกซิเจน การติดเชื้อรุนแรง การดื่มแอลกอฮอล์ปริมาณมาก เป็นต้น ดังนั้นในกรณีเหล่านี้ไม่ควรใช้ metformin  

ยา sulfonylureas เป็นยาที่ออกฤทธิ์โดยการกระตุ้นการหลั่งอินซูลินจากเบต้าเซลล์ที่ตับอ่อน  โดยการจับกับ sulfonylurea receptor ทำให้เกิดการปิดกั้น ATP-sensitive potassium channel (Kir6.2 inwardly rectifying potassium efflux channels) ที่เบต้าเซลล์นำไปสู่ขบวนการ depolarization และเกิดการเคลื่อนที่ของแคลเซียมเข้าสู่เซลล์โดยผ่านทาง voltage-dependent calcium channel และนำไปสู่การกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 1.5-2% ข้อควรระวังยานี้อาจทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และน้ำหนักเพิ่มได้

ยา pioglitazone เป็นยากลุ่ม thiazolidinediones เป็นยาที่ออกฤทธิ์ผ่านการลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน โดยออกฤทธิ์ส่วนใหญ่ที่เซลล์ไขมันโดยการกระตุ้น nuclear receptor ที่ peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) ทำให้ลดการสลายไขมันและปริมาณกรดไขมันอิสระ ยานี้จะเพิ่ม glucose uptake ที่กล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อไขมัน และลด gluconeogenesis ที่ตับ โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 1-1.5% ใช้เวลานาน 2-4 เดือน ข้อควรระวังยานี้ทำให้เกิดภาวะบวมได้ ดังนั้น จึงมีน้ำหนักขึ้น ภาวะซีด หรือภาวะหัวใจล้มเหลวได้ มีรายงานการเกิดกระดูกหักในหญิงวัยหมดระดูมากขึ้น ส่วนมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนแต่ไม่แนะนำให้ยานี้ในผู้เป็นมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ

ยา DPP-4 inhibitor ออกฤทธิ์ลดระดับน้ำตาลโดยเพิ่มการทำงานของฮอร์โมน glucagon-like peptide-1 (GLP-1) และ glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) ทั้ง 2 ฮอร์โมนจะหลั่งเมื่อรับประทานอาหาร โดย GIP หลั่งจาก K cell ที่กระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนต้น ส่วน GLP-1 หลั่งจาก L cell ที่ลำไส้เล็ก ileum และลำไส้ใหญ่ โดยทั้ง 2 ฮอร์โมนกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน แบบ glucose-dependent ส่วน GLP-1 สามารถยับยั้งการหลั่ง glucagon ได้ด้วย ซึ่งฮอร์โมนนี้จะถูกทำลายโดยเอนไซม์ DPP-4 ดังนั้น DPP-4 inhibitor จึงเป็นยาที่ไปยับยั้งการทำลายของฮอร์โมนโดยเอนไซม์นี้ โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 0.8-1% ยานี้ลดระดับน้ำตาลโดยเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อย และน้ำหนักไม่เพิ่ม แต่ข้อควรระวัง คือ ยากลุ่มนี้มีรายงานการเกิดภาวะตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะทราบถึงสาเหตุที่ชัดเจน ดังนั้น ไม่ควรใช้ยานี้ในผู้ที่เคยมีประวัติตับอ่อนอักเสบ และหยุดยานี้ทันทีเมื่อสงสัยภาวะตับอ่อนอักเสบ และเมื่อยืนยันว่าเป็นภาวะตับอ่อนอักเสบแนะนำว่าไม่ควรให้ยานี้กลับไปอีก นอกจากนี้ มีรายงานอาการปวดข้อ ถ้าเกิดขึ้นให้หยุดยาอาการจะดีขึ้น และแนะนำว่าให้ใช้ยากลุ่มอื่นเพื่อรักษาเบาหวานแทน ยาที่มีใช้ปัจจุบันแนะนำให้ปรับขนาดยาตามหน้าที่ไตดังรูปที่ 1 ⁽⁴⁾รูปที่ 1

ยากลุ่มใหม่ เช่น GLP-1RA ในปัจจุบันอยู่ในรูปฉีดใต้ผิวหนัง แต่ในอนาคตจะมีในรูปแบบรับประทาน ยากลุ่มนี้จะไปเพิ่มระดับ GLP-1 โดยตรง ทำให้สามารถลดระดับน้ำตาล และลดการหลั่ง glucagon รวมกับลดความอยากอาหาร โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 1-1.5% ยานี้ลดระดับน้ำตาลโดยเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำน้อย และน้ำหนักลดลงได้ด้วย ยากลุ่มนี้มีข้อห้ามในผู้ที่มีประวัติ หรือประวัติครอบครัวเป็น medullary thyroid carcinoma หรือ multiple endocrine neoplasia syndrome 2 มีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร ข้อควรระวัง คือ ยากลุ่มนี้มีรายงานการเกิดภาวะตับอ่อนอักเสบเฉียบพลัน ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอที่จะทราบถึงสาเหตุที่ชัดเจน ดังนั้น ไม่ควรใช้ยานี้ในผู้ที่เคยมีประวัติตับอ่อนอักเสบ และหยุดยานี้ทันทีเมื่อสงสัยภาวะตับอ่อนอักเสบ และเมื่อยืนยันว่าเป็นภาวะตับอ่อนอักเสบแนะนำว่า ไม่ควรให้ยานี้กลับไปอีกเหมือนกับ DPP-4 inhibitor

ยา SGLT2 inhibitor ออกฤทธิ์โดยลด renal threshold ต่อการเกิด glucosuria โดยยับยั้งการทำงานของ SGLT2 ซึ่งมีหน้าที่ดูดกลับ 90% ของกลูโคสที่ถูกกรองออกมาที่บริเวณ proximal tubule ส่งผลให้มีกลูโคสออกมาในปัสสาวะ 50-100 กรัม/วัน โดยทั่วไปยานี้จะลดระดับ HbA1c ได้ 0.6-1.2% ยานี้ลดระดับน้ำตาลโดยไม่เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ น้ำหนักและความดันโลหิตลดลงได้ด้วย ข้อควรระวัง คือ มีโอกาสติดเชื้อของระบบทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ ภาวะขาดน้ำ และ euglycemic DKA ซึ่งภาวะนี้จะมีอาการ และอาการแสดงเหมือนกับ DKA การตรวจทางห้องปฏิบัติการเข้าได้กับภาวะ DKA ยกเว้นระดับน้ำตาล < 250 มก./ดล.⁽⁵⁾ โดยปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิด ได้แก่ ภาวะ stress จากการผ่าตัด การลดปริมาณอินซูลินที่ใช้ การลดปริมาณน้ำหรือคาร์โบไฮเดรตที่รับประทานลงอย่างมาก การดื่มแอลกอฮอล์ปริมาณมาก ความเจ็บป่วย เช่น การติดเชื้อ เป็นต้น ถ้าสงสัยภาวะ euglycemic DKA ให้หยุดยา SGLT2 inhibitor ทันที ยากลุ่ม GLP-1RA และ SGLT2 inhibitor แนะนำให้ปรับขนาดยาตามหน้าที่ไตดังรูปที่ 2    รูปที่ 2

การรักษาภาวะไขมันผิดปกติในเลือดของผู้ที่เป็นเบาหวาน แนะนำว่าให้ใช้ยา statin เป็นยาตัวแรกเพื่อลดความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดทั้งในแนวทางเวชปฏิบัติของสมาคมโรคหัวใจของประเทศสหรัฐอเมริกา ⁽⁶⁾ และสมาคมโรคหัวใจแห่งยุโรป⁽⁷⁾ โดยมีรายละเอียดแตกต่างกันบ้างดังแสดงในรูปที่ 3 และ 4 รูปที่ 3

รูปที่ 4

ส่วน hypertriglyceridemia ที่ระดับ triglyceride < 500 มก./ดล. แนะนำให้กำจัดสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะ hypertriglyceridemia เช่น แอลกอฮอล์ ยาคุมกำเนิด การรับประทานคาร์โบไฮเดรตหรือน้ำตาลปริมาณมาก โรคไทรอยด์ เป็นต้น โดยพิจารณายา statin เป็นยาตัวแรกเพื่อลดระดับไขมันและความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่ถ้าระดับ triglyceride > 500-1,000 มก./ดล. ยังคงต้องกำจัดสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะ hypertriglyceridemia และให้ยากลุ่ม fibrate หรือ omega-3 เพื่อลดระดับ triglyceride ก่อนเพื่อป้องกันภาวะตับอ่อนอักเสบ

เอกสารอ้างอิง

1. Bailey CJ. The Current Drug Treatment Landscape for Diabetes and Perspectives for the Future. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(2):170-84.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work G. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1-S115.
3. Lipska KJ, Bailey CJ, Inzucchi SE. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. 2011;34(6):1431-7.
4. National Kidney F. KDOQI Clinical Practice Guideline for Diabetes and CKD: 2012 Update. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.
5. Fleming N, Hamblin PS, Story D, Ekinci EI. Evolving Evidence of Diabetic Ketoacidosis in Patients Taking Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(8).
6. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139(25):e1082-e143.
7. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-88.