Ready to use: Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) ในเบาหวานชนิดที่ 2

พญ. พรรณทิพย์ ตันติวงษ์
อายุรแพทย์โรคต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิซึม
ภาควิชาอายุรศาสตร์ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา

สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน
วารสารแสงเทียน ฉบับที่ 3 ก.ค. – ก.ย. 2567
https://thaide.org/wp-content/uploads/2024/06/Diabetes_Vol26-No3.pdf 

Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) หรือที่รู้จักในชื่อเดิม คือ Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) เป็นภาวะไขมันเกาะที่ตับ ซึ่งพบได้บ่อยทางเวชปฏิบัติ โดยรายงานความชุกของ NAFLD ทั่วโลกพบได้ถึงร้อยละ 25 โดยลักษณะพยาธิสภาพของภาวะนี้ พบได้ตั้งแต่แบบไม่รุนแรง คือ simple steatosis, steatohepatitis จนถึงแบบที่ความรุนแรงเพิ่มขึ้น คือ fibrosis, cirrhosis หรือมีโอกาสเกิดเป็น hepatocellular carcinoma (HCC) ได้ โดยในปี ค.ศ. 2020 ได้มีการปรับเปลี่ยนชื่อจาก NAFLD เป็น metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) และได้การปรับล่าสุดเป็น MASLD ที่นำมาใช้ในปัจจุบัน เพื่อให้ความสำคัญของ cardiometabolic factors ซึ่งเป็นความเสี่ยงของการเกิดไขมันเกาะที่ตับ และเพื่อหลีกเลี่ยงการใช้คำ fatty ในชื่อ เรียกเดิม โดยคำนิยามของภาวะ NAFLD, NASH, MAFLD และ MASLD แสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 นิยามของภาวะ NAFLD, NASH, MAFLD และ MASLDNonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), metabolic dysfunction-associated fatty liver disease (MAFLD) และ Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD)

ภาวะ MASLD มีความเกี่ยวข้องกับโรคเบาหวาน โดยเฉพาะในเบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) ซึ่งถือเป็นหนึ่งความเสี่ยงที่สำคัญกับการเกิด MASLD รวมถึงผู้เป็น T2DM จะมีความเสี่ยงที่จะมีปัจจัยเสี่ยงด้าน cardiometabolic อื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับภาวะดื้อต่ออินซูลิน ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด MASLD ด้วย ตัวอย่างเช่น ความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง เป็นต้น

ข้อมูลจากกลุ่มประชากรผู้ใหญ่ในประเทศสหรัฐอเมริกา พบว่าในผู้เป็น T2DM มากกว่าร้อยละ 70 ตรวจพบมีภาวะ MASLD และมากกว่าร้อยละ 50 ในผู้เป็น T2DM ที่มีภาวะ MASLD จะพบมี steatohepatitis ซึ่งกลุ่มที่มี steatohepatitis เป็นกลุ่มที่มีโอกาสเกิด liver fibrosis และพัฒนาเป็น cirrhosis และมีโอกาสเกิด HCC ได้ในภายหลัง โดยมีรายงานจาก meta-analysis พบโอกาสการเกิด decompensated liver cirrhosis และ HCC ในผู้เป็น T2DM เป็นได้บ่อยกว่าคนปกติ (ร้อยละ 13.85 และ 3.68 ในผู้เป็น T2DM เทียบกับ ร้อยละ 3.95 และ 0.44 ในคนปกติ) โดยโอกาสการเกิดภาวะ MASLD มีความสัมพันธ์กับระดับน้ำตาลในเลือดที่ควบคุมไม่ได้ นอกจากนี้ ข้อมูลพบว่าสาเหตุการเสียชีวิตที่สำคัญในกลุ่มที่มีภาวะ MASLD และ T2DM คือ Cardiovascular disease (myocardial infarction, heart failure หรือ ischemic stroke) ซึ่งสัมพันธ์กับความรุนแรงของภาวะ MASLD และกลุ่มที่มี MASLD ยังมีโอกาสการเกิด chronic kidney disease เพิ่มขึ้นด้วยเช่นกัน

การตรวจคัดกรองภาวะ MASLD ในเบาหวานชนิดที่ 2

การคัดกรองหาภาวะ MASLD หรือ NAFLD ในผู้เป็น T2DM มีวัตถุประสงค์เพื่อค้นหากลุ่มเสี่ยงที่จะเกิดปัญหาจาก steatohepatitis (ทั้งการเกิด cirrhosis หรือ โอกาสการเกิด HCC) เพื่อให้การดูแลรักษาได้อย่างเหมาะสม ทันกาล โดยภาวะ MASLD มีโอกาสพบมากขึ้นในกลุ่มที่มีภาวะ central obesity มี cardiometabolic risk factors หรือมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน อายุ > 50 ปี และ/หรือ กลุ่มที่มีระดับ ALT/AST ในเลือด > 30 units/L ต่อเนื่องในระยะเวลานานกว่า 6 เดือน รวมถึงปัจจัยทางกรรมพันธุ์บางประเภทที่เกี่ยวข้องกับเมตะบอลิซึมของไตรกลีเซอไรด์ในเซลล์ตับ

การคัดกรองหาภาวะ MASLD หรือ NAFLD ทำได้โดยการตรวจหาภาวะ hepatic fibrosis ซึ่งสัมพันธ์กับระดับความรุนแรงของโรค โดยการประเมินภาวะ hepatic fibrosis สามารถทำได้โดยวิธี non-invasive ได้หลายวิธี เช่น Fibrosis-4 index (FIB-4), NAFLD fibrosis score (NFS) และ aspartate transaminase to platelet ratio index (APRI) โดยการตรวจ Fibrosis-4 index (FIB-4) เป็นการตรวจที่ได้รับการแนะนำให้ใช้คัดกรองเริ่มต้น สำหรับทั้งผู้เป็น T2DM และผู้เป็น prediabetes ตามคำแนะนำของ American Diabetes Association (ADA) ซึ่งสามารถทำการคัดกรองได้ทุกที่ ไม่ว่าจะเป็นคลินิกปฐมภูมิ หรือคลินิกเฉพาะทางเบาหวาน

FIB-4 ที่ใช้บอกความเสี่ยงในการเกิด hepatic fibrosis คำนวณได้จาก อายุ ระดับ plasma aminotransferase (AST, ALT) และ platelet count (คำนวณได้จาก mdcalc.com/calc/2200/ fibrosis-4-fib-4-index-liver-fibrosis) ถ้าผล FIB-4 มีค่า <1.3 ถือเป็นกลุ่มเสี่ยงต่ำ (low risk) ในการเกิด liver fibrosis ขณะที่ผล FIB-4 ที่มีค่า >2.67 ถือเป็นกลุ่มเสี่ยงสูง (high risk) ในการเกิด liver fibrosis มีโอกาสเกิดปัญหาที่ตับได้มากขึ้น ในขณะที่ผล FIB-4 ค่าระหว่าง 1.3–2.67 จะเป็นกลุ่มเสี่ยงปานกลาง (intermediate group) FIB-4 ถือเป็นการตรวจที่มีความจำเพาะ (specificity) ที่เชื่อถือได้ แต่มีความไว (sensitivity) ที่ต่ำ นั่นคือ หากคำนวณ FIB-4 ผลเป็นลบ จะสามารถตัดการวินิจฉัย liver fibrosis ออกไปได้ แต่หาก FIB-4 ผลเป็นบวก ต้องส่งตรวจต่อเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ภาวะ MASLD เสมอ อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูล ที่เพียงพอสนับสนุนการใช้ FIB-4 ในเด็กและ ในรายที่อายุ < 35 ปี

ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงปานกลาง และกลุ่มเสี่ยงสูง (intermediate to high risk) จำเป็นต้องได้รับการประเมินความเสี่ยงของการเกิด liver fibrosis เพิ่มเติมด้วยการตรวจ liver stiffness measurement โดยวิธีการ transient elastography เช่น FibroScan หรือโดยวิธีการใช้ blood fibrosis biomarkers เช่น enhanced liver fibrosis (ELF) test เป็นต้น American Diabetes Association (ADA) จึงมีคำแนะนำให้ทำการส่งต่อกลุ่มที่มีความเสี่ยงปานกลาง และกลุ่มเสี่ยงสูง (intermediate to high risk) ไปยังแพทย์ระบบทางเดินอาหาร หรือแพทย์โรคตับ เพื่อให้กลุ่มนี้ได้รับการดูแลรักษาที่เหมาะสมต่อไป

การรักษาภาวะ MASLD ในเบาหวาน ชนิดที่ 2

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม  (lifestyle modification) เป็นหลักการสำคัญในการดูแลรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 และภาวะ MASLD โดยเฉพาะในรายที่มีน้ำหนักตัวเกิน หรือรายที่อ้วน ควรลดน้ำหนักให้ได้อย่างน้อยร้อยละ 5-10 จะส่งผลช่วยให้พยาธิสภาพที่ตับเปลี่ยนแปลงไปในทางที่ดีขึ้น โดยควรให้คำแนะนำในการควบคุมอาหาร การออกกำลังกายอย่างมีแบบแผน โดยใช้หลักการเช่นเดียวกับการดูแลผู้เป็นเบาหวาน ได้แก่ รับประทานอาหารสัดส่วนที่พอเหมาะ หลีกเลี่ยงการรับประทานไขมันอิ่มตัว หลีกเลี่ยงอาหารจำพวก แป้งและน้ำตาลที่มากเกินไป นอกจากนี้ ยังมีข้อมูลสนับสนุนอาหารแบบ Mediterranean diet ที่ช่วยส่งผลดีต่อสุขภาพของตับ หัวใจ รวมถึง cardiometabolic risk factors ด้วย

ในปัจจุบัน ยังไม่มียาชนิดใดที่องค์การอาหารและยา ประเทศสหรัฐอเมริกาให้การรับรองสำหรับการรักษา steatohepatitis ดังนั้น การรักษาจึงได้เน้นไปที่การป้องกันการเกิดภาวะ fibrosis โดยการตรวจค้นหาเพื่อวินิจฉัย MASLD ตั้งแต่ระยะต้น การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ได้ดี รวมถึงการลดน้ำหนักตัวให้ได้ตามเป้าหมาย โดยยารักษาเบาหวานที่มีข้อมูลในการรักษาภาวะ MASLD ได้แก่ pioglitazone และ glucagon-like peptide 1 receptor agonists (GLP-1RA) ซึ่งจะช่วยลดการเกิด steatohepatitis ชะลอการเกิด fibrosis และข้อมูลช่วยลดการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดด้วย

Pioglitazone ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดและลดระดับไขมันในเลือด ลดการเกิด steatohepatitis ในกลุ่มเบาหวานและในกลุ่มเสี่ยงเบาหวาน รวมถึงอาจช่วยลด fibrosis ได้ อย่างไรก็ตาม pioglitazone มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของน้ำหนักตัว (โดยมีลักษณะสัมพันธ์กับขนาดยา โดยพบได้ ร้อยละ 1 – 2 เมื่อใช้ขนาด 15 mg/day และร้อยละ 3 – 5 เมื่อใช้ขนาด 45 mg/day) เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหัก และอาจเสี่ยงต่อการเกิด congestive heart failure ในผู้ที่มีประวัติเป็นโรคหัวใจมาก่อนได้

GLP-1 Receptor agonists (GLP-1 RA) เป็นยาที่มีผลให้น้ำหนักตัวลดลง ลดระดับ plasma aminotransferase และลดการเกิด steatosis ได้ โดยข้อมูลจาก RCT พบว่ายา liraglutide ช่วยให้พยาธิสภาพของภาวะ NASH ดีขึ้น ชะลอการเกิด fibrosis ได้ นอกจากนี้ ข้อมูลจากการศึกษา ยา semaglutide ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ขนาดสูง (2.4 mg/week) ในอาสาสมัครจำนวน 320 ราย ซึ่งได้รับการตรวจพบมีภาวะ NASH จากการตรวจพยาธิสภาพเนื้อตับ โดยการศึกษานี้มีผู้เป็นเบาหวาน อยู่ร้อยละ 62 พบว่า ลักษณะพยาธิสภาพของ steatohepatitis ดีขึ้นถึงร้อยละ 59 ในกลุ่มที่ได้รับยา semaglutide เทียบกับร้อยละ 17 ในกลุ่ม placebo (p<0.001) และกลุ่มที่ได้รับ ยา semaglutide พบมีผลต่อการชะลอการเกิด liver fibrosis ที่ 72 สัปดาห์ (ร้อยละ 4.9 ในกลุ่ม GLP-1 RA เทียบกับ ร้อยละ 18.8 ในกลุ่ม placebo)

นอกจากนี้ มีข้อมูลยาเบาหวานที่ส่งผลต่อการลดลงของการเกิด hepatic steatosis แต่ ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนสำหรับผลต่อการเกิด steatohepatitis ได้แก่ ยา tirzepatide, sodium-glucose cotransporter inhibitors และอินซูลิน ในขณะที่ยาเบาหวานตัวอื่น ๆ ยังไม่มีผลการศึกษาที่แสดงผลลัพธ์ที่ชัดเจนต่อการเกิด steatohepatitis ได้แก่ metformin, sulfonylureas, glinides, dipeptidyl peptidase 4 inhibitors และ acarbose

สำหรับการใช้ยาเบาหวาน ในผู้เป็นเบาหวานที่มี decompensated liver cirrhosis พบว่าสามารถใช้ยาฉีดอินซูลินได้ตามข้อบ่งชี้ในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามปกติ อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลด้านประสิทธิภาพ และความปลอดภัยที่เพียงพอของยาเบาหวานอื่น ๆ นอกเหนือจากยาฉีดอินซูลิน สำหรับผู้ที่มี decompensated liver cirrhosis

สำหรับการรักษาด้วย Metabolic surgery มีการศึกษา meta-analyses แสดงให้เห็นผลของ metabolic surgery ต่อ MASLD ว่าทำให้ภาวะ hepatic steatosis ดีขึ้นถึงร้อยละ 70 – 80 ภาวะ inflammation และ hepatocyte ballooning (necrosis) ดีขึ้นถึงร้อยละ 50 – 75 และภาวะ fibrosis ดีขึ้นร้อยละ 30 – 40 ซึ่งจะช่วยลดโอกาสการเกิด HHC ได้ต่อไป อย่างไรก็ตาม ไม่แนะนำให้ทำการรักษาด้วยวิธี metabolic surgery ในกลุ่ม decompensated liver cirrhosis (รายที่มี cirrhosis ที่มีภาวะแทรกซ้อน เช่น variceal hemorrhage, ascites, hepatic encephalopathy หรือ jaundice) เนื่องจากยังขาดข้อมูลด้านความปลอดภัย อย่างไรก็ตาม ในกลุ่ม compensated liver cirrhosis อาจพิจารณาการรักษาด้วย metabolic surgery ด้วยความระมัดระวังได้ เฉพาะในกรณีที่เป็นศัลยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเท่านั้น

เนื่องจากผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีภาวะ MASLD จะมีความเสี่ยงของ cardiovascular diseases ที่เพิ่มมากขึ้น คนไข้กลุ่มนี้จึงควรได้รับการดูแลรักษาเพื่อลดปัจจัยเสี่ยงทางหลอดเลือดอย่างครอบคลุม ทั้งการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ควบคุมความดันโลหิต ลดระดับไขมันในเลือด และรักษาน้ำหนักตัวให้ได้ตามเป้าหมาย ตลอดจน หยุดสูบบุหรี่ โดยยากลุ่ม statin เป็นยาลดไขมันที่มีความปลอดภัยในรายที่เป็น compensated liver cirrhosis สามารถใช้ได้ตามข้อบ่งชี้ อย่างไรก็ตาม ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่ม statin ในรายที่เป็น decompensated cirrhosis เนื่องจากยังมีข้อจำกัดด้านความปลอดภัย

สรุป

เบาหวานชนิดที่ 2 และภาวะ MASLD มีความสัมพันธ์กัน ทั้งในพยาธิกำเนิดของโรคและการดูแลรักษา เพื่อป้องกันหรือชะลอการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากโรคหัวใจและหลอดเลือด และป้องกันหรือชะลอ การดำเนินโรคของตับจนเป็น cirrhosis หรือ HCC ซึ่งการตรวจคัดกรอง การค้นหากลุ่มเสี่ยงต่อภาวะ MASLD รวมถึงการส่งต่อและการดูแลรักษาภาวะ MASLD ในกลุ่มเบาหวาน ยังเป็นงานที่ท้าทาย ต้องอาศัยการทำงานร่วมกันของทีมสหวิชาชีพ ทั้งทีม ผู้ดูแลโรคเบาหวาน ทีมผู้ดูแลโรคทางเดินอาหารและโรคตับ ทีมโภชนากรมาทำงานร่วมกัน รวมถึงการติดตามแนวทางการดูแลรักษาภาวะ MASLD ที่น่าจะมีข้อมูลเพิ่มขึ้นต่อไป

1. American Diabetes Association. Comprehensive medical evaluation and assessment of comorbidities. Standards of care in diabetes 2024. Diabetes Care 2024; 47(Suppl.1): S52-76.
2. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023; 77: 1797–1835.
3. Kanwal F, Shubrook JH, Younossi Z, et al. Preparing for NASH epidemic: a call to action. Diabetes Care 2021; 44: 2162-2172.
4. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-term pioglitazone treatment for patients with non-alcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus: a randomized trial. Ann Intern Med 2016; 165: 305-315.
5. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2021; 384: 1113-1124.
6. Fakhry TK, Mhaskar R, Schwitalla T, et al. Bariatric surgery improve nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Surg Obes Relat Dis 2019; 15: 502-511.