Thai DE ready use: Cancer and Diabetes Mellitus

พญ. พรรณทิพย์ ตันติวงษ์
อายุรแพทย์โรคต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิซึม
ภาควิชาอายุรศาสตร์ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา

สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter : ปีที่ 27 ฉบับที่ 2 เมษายน – มิถุนายน 2568

โรคเบาหวานและโรคมะเร็งเป็นสองกลุ่ม โรคที่เป็นปัญหาสุขภาพ ส่งผลกระทบต่อผู้คนทั่วโลกจากทั้ง ความรุนแรงของภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวาน และการเจ็บป่วยหรือการเสียชีวิตด้วยโรคมะเร็ง โดยในปัจจุบัน มีรายงานถึงโรคเบาหวานที่ส่งผลให้เกิดความเสี่ยงในการเป็นโรคมะเร็งเพิ่มมากขึ้น ในบทความนี้ จึงจะได้นำเสนอเพื่อให้เข้าใจถึงความสัมพันธ์ของทั้งสองภาวะดังกล่าว ในแง่มุมต่าง ๆ

ระบาดวิทยา และความสัมพันธ์ระหว่างโรคเบาหวานและโรคมะเร็ง

1. ปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคทั้งสองกลุ่มที่คล้ายกัน ได้แก่ ภาวะอ้วน (obesity), aging, chronic inflammation, hyperinsulinemia รวมถึง oxidative stress เป็นต้น
2. โรคมะเร็งบางชนิด สามารถก่อให้เกิดปัญหาทางกลุ่มโรค metabolic ได้ เช่น มะเร็งตับอ่อน ที่ก่อให้เกิดโรคเบาหวาน (pancreatic cancer-induced diabetes) เป็นต้น
3. ผู้ป่วยโรคมะเร็งที่เป็นเบาหวานร่วมด้วยจะมีการดำเนินโรคมะเร็งที่รุนแรงได้มากกว่ารายที่ไม่เป็นเบาหวาน นอกจากนี้ ระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงยังส่งผลต่อประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์ของยาเคมีบำบัดอีกด้วย

1. ภาวะ Hyperglycemia โดยระดับน้ำตาลในเลือดที่สูงในระยะยาว สามารถส่งผลให้ DNA ถูกทำลาย มีการเพิ่มขึ้นของภาวะ oxidative stress และภาวะ inflammation จนส่งผลต่อการเพิ่มขึ้นของเซลล์มะเร็งได้
2. ภาวะ Hyperinsulinemia โดยฮอร์โมนอินซูลินสามารถกระตุ้น mitogenic signaling pathway ได้แก่ IGF-1, PI3Kinase/AKT และ MAPK ซึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็งได้
3. ภาวะ Inflammation โดยโรคเบาหวานมีลักษณะเป็น low-grade inflammation ซึ่งในระยะยาว สามารถก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ cytokines เช่น TNF-alpha และ IL-6 ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งได้
4. ภาวะ oxidative stress จากการเพิ่มขึ้นของ reactive oxygen species (ROS) ก่อให้เกิด DNA mutation ที่มีความสัมพันธ์กับการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งได้
5. Gut microbiota โดยในผู้เป็นเบาหวานจะมีการเปลี่ยนแปลงองค์ประกอบของ gut microbiota ซึ่งพบมีการเกิด carcinogen จาก microbial metabolite รวมถึง systemic inflammation ที่เกิดขึ้น สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการเกิดมะเร็งได้

วิธีการรักษาโรคมะเร็งกับการเกิดระดับน้ำตาลในเลือดสูง

1. ยากลุ่ม glucocorticoid ที่ใช้ในกลุ่มมะเร็งโรคเลือด สามารถส่งผลต่อการทำงานของ pancreatic ß-cell และมีผลต่อ insulin sensitivity ก่อให้เกิด steroid-induced diabetes mellitus ได้
2. ยา chemotherapy บางชนิด เช่น ยา 5-fluorouracil (5-FU) ที่ใช้ในการรักษามะเร็งลำไส้และทวารหนัก มีผลทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น
3. Targeted cancer therapy เช่น กลุ่มยาชนิดที่ยับยั้ง PI3K/mTOR pathway และยาชนิดที่ยับยั้ง Multi-Targeted Tyrosine-Kinase สามารถเพิ่มการเกิด insulin resistance ส่งผลให้มีการเพิ่มขึ้นของระดับน้ำตาลในเลือดได้
4. ยากลุ่ม hormonal therapy เช่น antiestrogen therapy (tamoxifen) ในการรักษามะเร็งเต้านม gonadotropin-releasing hormone ในการรักษามะเร็งต่อมลูกหมาก และ somatostatin analogs (octreotide หรือ lanreotide) ในการรักษามะเร็งระบบ neuroendocrine ส่งผลต่อการเพิ่มขึ้นของภาวะ insulin resistance เพิ่มอุบัติการณ์การเกิดโรคเบาหวานได้

ยารักษาโรคเบาหวานและความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็ง

ยารักษาโรคเบาหวานมีหลายกลุ่ม ทั้งยารักษาเบาหวานชนิดฉีดและยาชนิดรับประทาน ซึ่งยาแต่ละกลุ่ม มีข้อมูลในการเพิ่มหรือลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งแตกต่างกัน รวมถึงกลไกที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งที่แตกต่างกันไป ดังนี้

1. Metformin เป็น biguanide derivative ที่มีการใช้ยาวนานนับ 100 ปี โดยข้อมูลจากการศึกษาแบบ case-control ในปี ค.ศ.2005 แสดงให้เห็นเป็นครั้งแรกว่ายา metformin สามารถช่วยลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งในผู้เป็นเบาหวาน ซึ่งได้รับการยืนยันจากอีกหลายการศึกษาต่อมา โดยโอกาสการเกิดโรคมะเร็งที่ลดลงพบได้ในโรคมะเร็งหลายชนิด ตัวอย่างเช่น มะเร็งลำไส้ มะเร็งกระเพาะอาหาร หลอดอาหาร มะเร็งไทรอยด์ มะเร็งเต้านม ชนิด estrogen receptor positive มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งรังไข่เยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งปอด มะเร็งผิวหนัง ตลอดจนมะเร็งตับและท่อน้ำดี เป็นต้น
   .
   การออกฤทธิ์ของ metformin ที่เกี่ยวกับการเกิดมะเร็งที่ลดลง เชื่อว่าเป็นผลจากการลดระดับ insulin และระดับ IGF-1 ในเลือด ช่วยให้การเกิด insulin resistance ลดลง นอกจากนี้ metformin ยังมีส่วนช่วยในการกระตุ้น ของ LKB1/AMPK pathway ยับยั้งการทำงานของ mTOR signaling pathway ช่วยยับยั้ง cancer stem cell รวมถึงช่วยยับยั้ง mitochondrial complex 1 ซึ่งส่งผลช่วยลดการเจริญเติบโตของมะเร็งได้
   .
2. Thiazolidinediones (TZDs)
   TZDs เป็น insulin-sensitizing peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- γ agonists โดยการศึกษา systematic review และ meta-analysis ได้แสดงถึงผลของยากลุ่ม TZDs ที่ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม มะเร็งปอด และมะเร็งตับ โดยส่วนหนึ่งอธิบายได้จากกลไกของ TZDs ที่ช่วยยับยั้ง MAPK/AKT signaling pathway ส่งผลให้ลดการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม ยังมีหลายการศึกษาที่ไม่พบความสัมพันธ์ของ TZDs กับความเสี่ยงของการเกิดหรือการลดลงของมะเร็ง นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาแสดงถึงความเสี่ยงของมะเร็งกระเพาะปัสสาวะที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อย จากยา pioglitazone ในใช้ในผู้เป็นเบาหวาน อย่างไรก็ตาม ต่อมาได้มีการศึกษา large-scale prospective cohort ซึ่งแสดงข้อมูลยืนยันว่า ไม่พบการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งกระเพาะปัสสาวะจากการใช้ยา pioglitazone
   .
   จะเห็นได้ว่า ผลของยากลุ่ม TZDs ที่มีต่อความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งยังมีความแตกต่างกัน ในหลายการศึกษา จึงต้องติดตามข้อมูลจากการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป
   .
3. Sulfonylureas (SU)
   SU เป็น insulin secretagogues ที่ยังใช้ในการรักษาเบาหวาน โดยพบผลจากการศึกษา retrospective cohort แสดงถึงการเพิ่มขึ้นของมะเร็งเต้านม และมะเร็งตับอ่อน อย่างไรก็ตาม การศึกษาที่เป็น case-control หรือ randomizedcontrol ไม่พบการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจากยา SU นอกจากนี้ ยังมีการศึกษาแสดงถึงการลดลงของการเกิดมะเร็งที่อาจสัมพันธ์กับการใช้ยา glibenclamide กับการเกิดมะเร็งปอดชนิด non-small cell โดยอธิบายกลไกของยา จากการปิดของ K+ATP channels การยับยั้ง Akt pathway signaling ของเซลล์มะเร็ง รวมถึงกระตุ้นการสร้าง reactive oxygen species (ROS) ซึ่งมีส่วนช่วยในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง รวมถึงการเกิด apoptosis ของเซลล์มะเร็งด้วย เนื่องจาก ผลของยากลุ่ม SU ต่อความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งยังมีความแตกต่างกันในแต่ละการศึกษา จึงต้องติดตามข้อมูลจากการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป
   .
4. Sodium-glucose transporter-2 inhibitors (SGLT-2I)
   SGLT2I ยังเป็นยากลุ่มที่ใหม่เมื่อเทียบกับกลุ่มยาอื่น ๆ ดังกล่าวช้างต้น โดยข้อมูลการศึกษาของยา canagliflozin พบว่าความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งกระเพาะอาหารและลำไส้ลดลงได้ โดยเชื่อว่าเป็นผลจากการเกิด necrosis หรือ shrinkage ของเซลล์มะเร็งและจากการยับยั้งการทำงานของ complex 1 ของ mitochondrial respiratory chain อย่างไรก็ตาม ข้อมูลจากการศึกษา observational ได้แสดงให้เห็นการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งกระเพาะอาหาร จากยา canagliflozin และ empagliflozin ซึ่งในขณะที่หลายการศึกษา กลับไม่พบความเสี่ยงระหว่างยา SGLT-2I กับการเกิดโรคมะเร็ง รวมถึงผลการศึกษา meta-analysis ยืนยันไม่พบความสัมพันธ์ของยา SGLT-2I กับความเสี่ยงในการเกิดโรคมะเร็ง เช่นกัน
   .
5. Incretin-based therapy
   ได้แก่ ยากลุ่ม GLP-1 receptor agonists (GLP1RA) และ ยากลุ่ม DPP-IV inhibitors (DPP4-I) โดยข้อมูลจากการศึกษาในรายที่มี obesity ที่ได้รับยา metformin เมื่อทำการเปรียบเทียบผลลัพธ์จาก 2 กลุ่มในการศึกษา คือ กลุ่มแรกเป็นผู้ที่ได้รับ GLP1RA โดยไม่มี insulin ร่วมด้วยและกลุ่มที่สองเป็นกลุ่มที่ได้รับ insulin โดยไม่มี GLP1RA ร่วมด้วย พบว่าในกลุ่มแรกมีความเสี่ยงของการเกิดโรคมะเร็งลดลง(ประกอบด้วย มะเร็งหลอดอาหาร มะเร็งลำไส้และทวารหนัก มะเร็งไต มะเร็งถุงน้ำดี มะเร็งตับและตับอ่อน มะเร็งรังไข่ และ multiple myeloma) เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่สอง
   .
   การเกิดมะเร็งไทรอยด์ยังเป็นประเด็นที่ต้องติดตามในกลุ่มที่ได้รับยา GLP1RA เนื่องจากมีข้อมูลพบการเพิ่มขึ้นของมะเร็งไทรอยด์ชนิด C cell ในหนูทดลองที่ได้รับยากลุ่ม GLP1RA ถึงแม้ว่าจะยังไม่มีข้อมูลแสดงความสัมพันธ์ระหว่างมะเร็งไทรอยด์ในมนุษย์กับการได้รับยา GLP1RA แต่เพื่อความปลอดภัย จึงยังคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่ม GLP1RA ในผู้ที่มีประวัติ medullary thyroid carcinoma (MTC) หรือ multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2) หรือหากมีประวัติโรค MTC หรือ MEN2 ในครอบครัว อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษา metaanalysis การศึกษา nested case-control รวมถึงการศึกษาล่าสุดคือ Scandinavian cohort study ยังไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างยากลุ่ม GLP1RA กับการเพิ่มขึ้นของมะเร็งไทรอยด์ เช่นเดียวกับยากลุ่ม DPP4-I ที่ยังไม่พบความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งไทรอยด์ เช่นกัน
   .
6. Insulin และ Insulin analogs
   ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจากการใช้ insulin หรือ insulin analogs ยังไม่มีความชัดเจน การศึกษาแบบ observational แสดงให้เห็นว่ากลุ่มที่ใช้ insulin มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งบางชนิดเพิ่มขึ้น ได้แก่ มะเร็งลำไส้และทวารหนัก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งตับ มะเร็งไต มะเร็งกระเพาะอาหาร และมะเร็งปอด เป็นต้น ในทางตรงกันข้าม มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่ากลุ่มที่ใช้ insulin มีความเสี่ยงในการเกิดของมะเร็งบางชนิดลดลง ได้แก่ มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก เป็นต้น อย่างไรก็ตาม ผลจากการศึกษา meta-analysis และ randomized-control กลับไม่พบความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งจากการใช้ยา insulin หรือ insulin Analogs

บทสรุป

โรคเบาหวานและโรคมะเร็งเป็นกลุ่มโรคที่พบบ่อยและมีแนวโน้มของอุบัติการณ์ที่เพิ่มมากขึ้น ข้อมูลในปัจจุบันได้แสดงถึงความสัมพันธ์ของทั้งโรคเบาหวานและโรคมะเร็ง ทั้งในด้านกลไกการเกิดโรค รวมไปถึงผลของยารักษาโรคเบาหวานที่อาจเพิ่มหรือลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง อย่างไรก็ตาม เนื่องจากข้อมูลยังมีความหลากหลายการศึกษาเพิ่มเติม เพื่อให้ได้ข้อมูลความสัมพันธ์ระหว่างโรคเบาหวานและโรคมะเร็งที่ถูกต้องและชัดเจน จะมีความจำเป็นอย่างมาก เพื่อช่วยในการวางแผนเพื่อป้องกัน หรือค้นหาโรคมะเร็ง รวมถึงความพยายามในการลดอุบัติการณ์การเกิดโรคมะเร็งในผู้เป็นเบาหวานให้ได้ต่อไป

1. Pliszka M, Szablewski L. Associations between diabetes mellitus and selected cancers. Int J Mol Sci. 2024; 25:7476.
2. Kim D, Scherer PE. Obesity, Diabetes, and increased cancer progression. Diabetes Metab J. 2021; 45:799-812.
3. Zhu B, Qu S. The relationship between diabetes mellitus and cancers and its underlying mechanisms. Front Endocrinol. 2022; 13:800995.
4. O’Connor L, Bailey-Whyte M, Bhattacharya M, Butera G, Hardell KNL, Seidenberg AB, et al. Association of metformin use and cancer incidence: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2024; 116:518-529.
5. Hendriks AM, Schrijnders D, Kleefstra N, Vries EGE, Bilo HJG, Jalving M, et al. Sulfonylurea derivatives and cancer, friend or foe? Eur J Pharmacol. 2019; 861:172598.
6. TangH, Dai Q, Shi W, Zhai S, Song Y, Han J. SGLT2 inhibitors and risk of cancer in type 2 diabetes: a systematic review and metanalysis of randomized controlled trials. Diabetologia. 2017; 60:1862-1872.
7. Wang L, Xu R, Kaelber DC, Berger NA. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and 13 obesity-associated cancer in patients with type 2 diabetes. JAMA Netw Open. 2024; 7:e2421305.
8. Pasternak B, Wintzell V, Hviid A, Eliasson B, Gudbjörndottir S, Jonasson C, et al. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. BMJ. 2024; 385:e078225.