เบาหวานและโรคตับคั่งไขมัน

พ.อ. นพ. ณัฐพล สถาวโรดม
อายุรแพทย์ต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม
แผนกต่อมไร้ท่อ กองอายุรกรรม รพ.พระมงกุฎเกล้า

สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน : https://thaide.org/
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter :
https://thaide.org/wp-content/uploads/2024/03/Diabetes_Vol26-No-1.pdf

คำจำกัดความ

โรคตับคั่งไขมัน (non-alcoholic fatty liver disease; NAFLD) นิยามครอบคลุมการดำเนินโรคตั้งแต่ ตับคั่งไขมัน (non-alcoholic fatty liver; NAFL) ตับเริ่มมีการอักเสบ (non-alcoholic steatohepatitis; NASH) จนถึงระยะที่มีพังผืดแทรกและกลายเป็นตับแข็ง (NASH cirrhosis) ทั้งนี้การคั่งของไขมันที่ตับไม่ได้เกิดจากสาเหตุอื่น ๆ หรือเกิดจากการบริโภคแอลกอฮอล์ ในเพศชายมากกว่า 21 standard drinks ต่อสัปดาห์ หรือในเพศหญิงมากกว่า 14 standard drinks ต่อสัปดาห์ (1 standard drinks = แอลกอฮอล์ 10 กรัม) ในระยะเวลาเฉลี่ย 2 ปี ก่อนการวินิจฉัย NAFLD อย่างไรก็ตามผู้ป่วย NAFLD ส่วนใหญ่ยังคงดื่มแอลกอฮอล์ แม้ไม่เกินปริมาณตามคำนิยามแต่ก็พบปัญหา steatohepatitis หรือ liver fibrosis ได้ จึงได้นิยามอีกชื่อหนึ่งว่า metabolic associated fatty liver disease (MAFLD)

ความชุกและความสำคัญของเบาหวานและโรคตับคั่งไขมัน

การศึกษาประชากรวัยผู้ใหญ่ในประเทศสหรัฐอเมริกาพบความชุกของ NAFLD 25% โดยประมาณ ทั้งนี้เบาหวานชนิดที่ 2 เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการดำเนินโรค เป็น NASH และ NASH cirrhosis จากการศึกษาทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์อภิมานสำรวจประชากรทั่วโลกในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 พบว่า ความชุก ของ NAFLD 55.5% (47.3 – 63.7), NASH 37.3% (24.7 – 50.0), และ advanced hepatic fibrosis 17.0% (7.2 – 34.8) โดยพบความชุก ของ NAFLD สูงที่สุดในประเทศของกลุ่มทวีปยุโรป 68% (62.1 – 73.0)¹ ทั้งนี้โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วย NAFLD มักไม่มีอาการ และสาเหตุนำของการเสียชีวิตในผู้ป่วยกลุ่มนี้เป็นเรื่องของโรคหัวใจและหลอดเลือด²

นิยามของ NASH คือตับมีการคั่งของไขมัน (hepatic steatosis) มากกว่าเท่ากับ 5% ร่วมกับพบการอักเสบและการบาดเจ็บของเซลล์ตับ (hepatocyte ballooning) และมี/ไม่มีพังผืดแทรกในขณะที่การมีพังผืดแทรกในตับแบ่งออกเป็นระดับดังต่อไปนี้ F0, no fibrosis; F1, mild; F2, moderate (significant); F3, severe (advanced); และ F4, cirrhosis ทื้งนี้ระดับการมีพังผืดตั้งแต่ F2 ขึ้นไป โดยเฉพาะในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ถือว่ามีความสำคัญทางคลินิก เนื่องจากความเสี่ยงต่อการเกิดตับแข็ง มะเร็งตับ การปลูกถ่ายตับ รวมถึง อัตราการเสียชีวิตทั้งที่เกดจากโรคตับเอง และไม่ได้เกิดจากโรคตับ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือดดังกล่าวข้างต้น³

การคัดกรองโรคตับคั่งไขมันในผู้เป็นเบาหวาน

การคัดกรอง NAFLD ในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินความเสี่ยงในการเกิดพังผืดที่ตับ เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัย/รักษาตั้งแต่ระยะแรก และชะลอการดำเนินของโรคตับ ทั้งนี้ความเสี่ยงดังกล่าวจะมากขึ้นในกรณีดังต่อไปนี้

ภาวะอ้วน ร่วมกับ ปัจจัยเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจอื่น ๆ ได้แก่ ความดันโลหิตสูง ไขมันผิดปกติ เป็นต้น
อายุมากกว่า 50 ปี
ระดับ aminotransferases (AST และ/หรือ ALT) >30 ยูนิต/ลิตร ต่อเนื่องในระยะเวลามากกว่า 6 เดือน^⁴

Fibrosis-4 index (FIB-4) เป็นเครื่องมือเบื้องต้นใช้ในการประเมินความเสี่ยงของการเกิดพังผืดที่ตับ สำหรับคัดกรองในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 หรือตั้งแต่ภาวะก่อนเบาหวาน (prediabetes), ภาวะอ้วน ร่วมกับมีความเสี่ยงการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดมากกว่าเท่ากับ 2 ข้อ, โดยคำนวณค่าจาก อายุ, พลาสมา aminotransferases (AST และ ALT), และปริมาณเกร็ดเลือด (mdcalc.com/calc/2200/fibrosis-4-fib-4-index-liverfibrosis) การแปลผลค่าที่คำนวณได้ แบ่งเป็น <1.3 มีความเสี่ยงต่ำ , 1.3-2.67 มีความเสี่ยงปานกลาง และ >2.67 มีความเสี่ยงสูงในการเกิดพังผืดที่ดับในระดับ F3-F4 อย่างไรก็ตาม FIB-4 index นี้ยังไม่มีข้อมูล สำหรับนำให้ใช้ในเด็ก รวมถึงผู้ที่อายุน้อยกว่า 35 ปี นอกจากนั้นผู้เป็นเบาหวานที่อายุมากกว่า 65 ปี แนะนำให้ใช้จุดตัดสูงขึ้น เป็นค่า >2.0 แทนการใช้จุดตัดเดิมที่ >1.3

สมาคมต่อมไร้ท่อทางคลินิกแห่งสหรัฐอเมริกา แนะนำการประเมินความเสี่ยงการเกิดพังผืดที่ตับสำหรับแพทย์ในเวชปฏิบัติ โดยใช้ FIB-4 index หากผลอยู่ในกลุ่มเสี่ยงปานกลาง หรือสูง แนะนำให้ตรวจวัด liver stiffness (LSM) โดย transient elastography เพิ่มเติม กรณีไม่มีเครื่องมือดังกล่าว แนะนำการตรวจเลือดวัด fibrosis markers (เป็น panel ของ type III procollagen peptide [PIIINP], hyaluronic acid [HA], และ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 [TIMP1]) โดยการทดสอบ enhanced liver fibrosis (ELF)^⁵ กลุ่มที่ความเสี่ยงต่ำ (FIB-4 <1.3 หรือ LSM <8 kPa หรือ ELF <7.7 หรือ F0-F1 กรณีได้รับการตรวจ liver biopsy) สามารถตรวจติดตามในเวชปฏิบัติ โดยเน้นเรื่องการลด/ควบคุมน้ำหนัก และทำการทดสอบซ้ำ ในอีก 2-3 ปี สำหรับกลุ่มที่มีความเสี่ยงปานกลาง (FIB-4 1.3-2.67 หรือ LSM 8-12 kPa หรือ ELF 7.7-9.8) และกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง (FIB-4 >2.67 หรือ LSM >12 kPa หรือ ELF >9.8 หรือ F2-F4 กรณีได้รับการตรวจ liver biopsy) แนะนำส่งต่อพบแพทย์เฉพาะทางทางเดินอาหาร/ตับ ประเมินร่วมกับทีมสหสาขา เพื่อพิจารณาการตรวจแบบ non-invasive เพิ่มเติม เช่น magnetic resonance elastography (MRE) หรือ contracted T1 (cT1) โดย liver multi-scan ช่วยในการบอกความรุนแรงของการเกิดพังผืดที่ตับได้ดีขึ้น อย่างไรก็ตาม liver biopsy ยังคงเป็นวิธีการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัย NASH

การรักษาโรคตับคั่งไขมันในผู้เป็นเบาหวาน

การรักษา NAFLD แนะนำการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ลดน้ำหนักกรณีน้ำหนักเกิน หรือโรคอ้วน โดยเป้าหมายให้น้ำหนักลดลงอย่างน้อย 5% หรือ 10% ทั้งนี้การลดการคั่งของไขมัน ร่วมกับชะลอ/ลดพังผืดที่ตับ (NASH resolution) อาจจำเป็นที่จะต้องลดน้ำหนักได้มากกว่านั้น⁶ การควบคุมอาหารโดยการลดพลังงานจาก macronutrient ลดไขมันอิ่มตัว แป้งและน้ำตาล (added sugar) รวมถึงรูปแบบอาหารสุขภาพ (healthier eating pattern) เช่น Mediterranean diet มีประโยชน์ในการลดความเสี่ยงทั้งต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดรวมถึง NAFLD^⁷ นอกจากนั้นการออกกำลังกายทั้งแบบแอโรบิก (30 – 60 นาที, 3 – 5 วัน/สัปดาห์) และแอโรบิก (20 – 30 นาที, 2 – 3 ครั้ง/สัปดาห์) ร่วมอยู่ในโปรแกรมการลดน้ำหนัก มีผลดีต่อ NAFLD เช่นกันโดยเฉพาะในกลุ่มที่น้ำหนักเฉลี่ยลดลงจากเดิม >5%^⁸ ดังนั้นผู้ป่วย NAFLD ที่ไม่สามารถลดน้ำหนักได้ตามเป้าหมาย จึงมักไม่สามารถป้องกันชะลอหรือลดการเกิดพังผืดที่ตับได้ โดยเฉพาะ NAFLD ในผู้เป็นเบาหวานชนิดที่ 2 ที่ประมาณ 1 ใน 5 รายมีพังผืดแทรกที่ตับอยู่แล้ว

ในขณะนี้ยังไม่มียาตัวใดได้รับการรับรองโดยองค์การอาหารและยาแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา สำหรับใช้ในการรักษา NASH โดยเฉพาะ (liver-directed therapy) อย่างไรก็ตามยาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 และ NASH โดยเฉพาะในกลุ่มที่เริ่มมีพังผืดที่ตับใน ระยะ ≥F2 (clinical significant fibrosis) ได้แก่ pioglitazone และยาในกลุ่ม GLP-1 receptor agonists (liraglutide 3.0 มก./วัน หรือ semaglutide 2.4 มก./สัปดาห์; โดยใช้ขนาดที่ในลดน้ำหนักได้ >10%) มีประสิทธิภาพในเรื่องของการควบคุมเบาหวาน ลดการคั่งของไขมันและการอักเสบที่ตับ (steatohepatitis) ชะลอการเกิดพังผืดที่ตับโดยได้รับการยืนยันจากการตรวจชิ้นเนื้อ (biopsy-proven) นอกจากนั้นยังช่วยลดความเสี่ยงการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ทั้งนี้ semaglutide มีหลักฐานดีที่สุดในกลุ่ม GLP-1 RA ในการชะลอความเสี่ยงการเกิดพังผืดที่ตับ⁹ โดยกลไกอธิบายผลประโยชน์ดังกล่าว ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่โดยหลักน่าจะมาจากผลของ GLP-1 RA ต่อการลดน้ำหนักยารักษาเบาหวานอื่น ๆ ได้แก่ tirzepatide, sodium-glucose cotransporter inhibitors (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, luseogliflozin) และอินซูลินช่วยลด hepatic steatosis แต่ยังไม่มีข้อมูลในเรื่องการลด steatohepatitis หรือ hepatic fibrosis

การผ่าตัดลดน้ำหนัก (bariatric surgery) ช่วยลดการคั่งของไขมันที่ตับ 70 – 80% ลดการอักเสบ การบาดเจ็บของเซลล์ตับ (hepatocyte ballooning) 50 – 75% และลดพังผืดที่ตับ 30 – 40%¹⁰ นอกจากนั้นมีความสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งได้ดังกล่าวข้างต้น อย่างไรก็ตามไม่แนะนำ bariatric surgery ในผู้เป็น decompensated cirrhosis เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดผลข้างเคียงภายหนังการผ่าตัด ได้แก่ encephalopathy, variceal bleeding และภาวะตับวายเฉียบพลันมากขึ้น

สรุป

ความก้าวหน้าในการรักษาโรคเบาหวานสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของอายุขัย ทำให้พบว่ามีแนวโน้มของการเกิดโรคเรื้อรังแบบไม่ติดต่อเพิ่มมากขึ้น ได้แก่ โรคตับคั่งไขมัน ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญที่การดูแลผู้เป็นเบาหวานในเวชปฏิบัติ ควรได้รับการคัดกรองในกลุ่มเสี่ยง วินิจฉัย และรักษาตั้งแต่ระยะเริ่มแรก รวมถึงป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรค และลดการเกิดภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ เพื่อให้ผู้เป็นเบาหวานได้รับการดูแลแบบครบวงจร และมีคุณภาพชีวิตที่ดี (longevity)

เอกสารอ้างอิง

Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, Paik JM, Srishord M, Fukui N, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019 Oct;71(4):793–801.
Duell PB, Welty FK, Miller M, Chait A, Hammond G, Ahmad Z, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol [Internet].2022 Jun [cited 2023 May 12];42(6). Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATV.0000000000000153
Taylor RS, Taylor RJ, Bayliss S, Hagström H, Nasr P, Schattenberg JM, et al. Association Between Fibrosis Stage and Outcomes of Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology. 2020 May;158(6):1611-1625.e12.
Cusi K, Isaacs S, Barb D, Basu R, Caprio S, Garvey WT, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings. Endocr Pract. 2022 May;28(5):528–62.
Vali Y, Lee J, Boursier J, Spijker R, Löffler J, Verheij J, et al. Enhanced liver fibrosis test for the non-invasive diagnosis of fibrosis in patients with NAFLD: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2020 Aug;73(2):252–62.
Koutoukidis DA, Koshiaris C, Henry JA, Noreik M, Morris E, Manoharan I, et al. The effect of the magnitude of weight loss on non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2021 Feb;115:154455.
Kawaguchi T, Charlton M, Kawaguchi A, Yamamura S, Nakano D, Tsutsumi T, et al. Effects of Mediterranean Diet in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review, Meta-Analysis, and Meta-Regression Analysis of Randomized Controlled Trials. Semin Liver Dis. 2021 Aug;41(03):225–34.
Sargeant JA, Gray LJ, Bodicoat DH, Willis SA, Stensel DJ, Nimmo MA, et al. The effect of exercise training on intrahepatic triglyceride and hepatic insulin sensitivity: a systematic review and meta-analysis: Exercise, intrahepatic triglyceride and hepatic insulin sensitivity. Obes Rev. 2018 Oct;19(10):1446–59.
Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, Linder M, Okanoue T, Ratziu V, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med. 2021 Mar 25;384(12):1113–24.
Fakhry TK, Mhaskar R, Schwitalla T, Muradova E, Gonzalvo JP, Murr MM. Bariatric surgery improves nonalcoholic fatty liver disease: a contemporary systematic review and meta-analysis. Surg Obes Relat Dis. 2019 Mar;15(3):502–11.