รศ. ดร. นพ. ขจรศักดิ์ นพคุณ
หน่วยโรคไต ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
ยากดภูมิคุ้มกันสูตรที่นิยมใช้กันมากที่สุดในผู้ป่วยปลูกถ่ายไตในประเทศไทยคือ tacrolimus, mycophenolate และ prednisolone [1] บทความก่อนได้กล่าวถึงการจัดการผลข้างเคียงของยากลุ่ม calcineurin inhibitor บทความนี้จะกล่าวถึงการจัดการผลข้างเคียงของยากลุ่ม mycophenolate และ mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitor
ยากลุ่ม mycophenolateได้แก่ mycophenolate mofetil (MMF) และ enteric-coated mycophenolate sodium (EC-MPS) ยาทั้งสองตัว เมื่อเข้าสู่ร่างกายจะแตกตัวเป็น mycophenolic acid ออกฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ inosine monophosphate dehydrogenase ซึ่งเป็นเอนไซม์สำคัญของกระบวนการ de novo purine synthesis และมีความจำเป็นสำหรับการแบ่งตัวของลิมโฟไซต์ (lymphocyte) ยากลุ่ม mycophenolic acid จึงออกฤทธิ์ยับยั้งลิมโฟไซต์โดยตรง [2] อันตรกิริยาระหว่างยาที่สำคัญของ mycophenolate กับยาอื่น คือยากลุ่ม calcineurin inhibitor โดย tacrolimus มีผลเพิ่มระดับ mycophenolic acid ในขณะที่ cyclosporin มีผลลดระดับ mycophenolic acid ดังนั้นเมื่อใช้ยากลุ่ม mycophenolate ร่วมกับ tacrolimus จึงใช้ขนาดยา mycophenolate ต่ำว่าเมื่อเทียบกับการใช้ร่วมกับ cyclosporin (รูปที่ 1) อันตรกิริยาระหว่างยาที่อาจทำให้เกิดผลข้างเคียงที่สำคัญของ mycophenolate อีกประการคือกับ acyclovir, ganciclovir, หรือ valganciclovir ซึ่งยาเหล่านี้ส่งผลทำให้ระดับ mycophenolic acid เพิ่มขึ้น จึงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวในเลือดต่ำ ดังนั้นเมื่อใช้ยาสองกลุ่มนี้ร่วมกัน จะต้องติดตามปริมาณเม็ดเลือดขาวในเลือดเป็นระยะ ปรับขนาดยา acyclovir, ganciclovir, หรือ valganciclovir ให้เหมาะสมตามการทำงานของไต และอาจพิจารณาลดขนาดยา mycophenolate ลงหากเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวในเลือดต่ำ
รูปที่ 1 ยาที่มีอันตรกิริยากับ Mycophenolate acid
ผลข้างเคียงที่สำคัญของยากลุ่ม mycophenolate ได้แก่ ผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร ที่พบบ่อยได้แก่ อาการท้องเสีย อย่างไรก็ตามอาการทางระบบทางเดินอาหารอื่น ๆ เช่น อืดแน่นท้อง คลื่นไส้อาเจียน ปวดท้อง ท้องผูก ก็สามารถพบได้เช่นกัน การลดผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารโดยเฉพาะอาการท้องเสีย สามารถทำได้ด้วยการรับประทาน mycophenolate หลังอาหารทันที หรือแบ่งการรับประทาน mycophenolate ออกเป็น 3 – 4 ครั้งต่อวัน หรือปรับลดขนาดยา mycophenolate ลงมากกว่าร้อยละ 50 ของขนาดยาที่แนะนำ หรือลองหยุดยา mycophenolate ประมาณ 14 วัน การศึกษาแบบสังเกตุแสดงให้เห็นว่าผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารสามารถดีขึ้นได้ หากเปลี่ยนจาก MMF เป็น EC-MPS [3] แต่การศึกษาแบบสุ่มบางการศึกษาแสดงให้เห็นว่า MMF และ EC-MPS มีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารที่ไม่แตกต่างกัน [4] สิ่งที่ต้องพึงระวังไว้คือ tacrolimus เป็นยาที่สามารถทำให้เกิดผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหารได้เช่นกัน ดังนั้นเมื่อผู้ป่วยที่ได้รับทั้ง tacrolimus และ mycophenolate เกิดผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร ควรต้องตรวจสอบระดับยา tacrolimus ก่อนว่าสูงเกินไปหรือไม่ และปรับขนาดยา tacrolimus ให้ได้ระดับยาในเลือดให้เหมาะสม แนวเวชปฏิบัติ Thai Transplant Care 2025 [5] ไม่แนะนำให้วัดระดับ trough concentration ของ mycophenolic acid แต่อาจพิจารณาวัด area under concentration-time curve (AUC) ในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะปฏิเสธอวัยวะ หรือผู้ที่มีน้ำหนักตัวมากซึ่งการให้ยาในขนาดคงที่อาจไม่เพียงพอต่อการป้องกันภาวะปฏิเสธอวัยวะ หรือเมื่อมีการหยุดยากลุ่ม calcineurin inhibitor หรือเมื่อเกิดภาวะปฏิเสธอวัยวะ หรือตรวจพบ de novo specific antibody หรือเมื่อสงสัยว่าเกิดผลข้างเคียงจากยา
ยากลุ่ม mTOR inhibitor ได้แก่ sirolimus และ everolimus เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง mTOR ส่งผลยับยั้งการแบ่งตัวของลิมโฟไซต์ ยากลุ่มนี้มีประโยชน์ในผู้ป่วยหลังปลูกถ่ายไตที่เกิดมะเร็ง โดยเฉพาะ Kaposi sarcoma และมะเร็งผิวหนังชนิด non-melanoma โดยใช้ mTOR inhibitor ทดแทน calcineurin inhibitor เพื่อลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งซ้ำ [5] เนื่องจาก mTOR inhibitor มีฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งและยับยั้งการสร้างหลอดเหลือดใหม่ (angiogenesis) นอกจากนั้น mTOR inhibitor ยังสามารถใช้ร่วมกับ calcineurin inhibitor ขนาดต่ำโดยใช้ทดแทนยากลุ่ม mycophenolate พบว่าประสิทธิภาพไม่แตกต่างจากการใช้ยาสูตรมาตรฐาน แต่พบภาวะเม็ดเลือดขาวในเลือดต่ำ และการติดเชื้อ cytomegalovirus และ BK virus น้อยกว่ายาสูตรมาตรฐาน [6] ยากลุ่ม mTOR inhibitor มีอันตรกิริยากับยาที่มีผลต่อ cytochrome CYP3A4/5 เช่นเดียวกับยากลุ่ม calcineurin inhibitor ดังนั้นต้องมีการติดตามระดับยา mTOR inhibitor เป็นระยะโดยเฉพาะเมื่อผู้ป่วยได้รับยาที่มีผลต่อ CYP3A4/5 แนวเวชปฏิบัติ Thai Transplant Care 2025 [5] แนะนำอย่างยิ่งให้ตรวจติดตาม trough concentration ของ mTOR inhibitor โดยติดตามหลังการเริ่มหรือปรับขนาดยาอย่างน้อย 4 – 6 วันสำหรับ everolimus และอย่างน้อย 5 – 7 วัน สำหรับ sirolimus
ผลข้างเคียงที่สำคัญของ mTOR inhibitor ได้แก่ ไขมันในเลือดสูง แผลหายช้า แผลในปาก ปอดอักเสบจากยา บวมส่วนปลาย (peripheral edema) และโปรตีนรั่วในปัสสาวะ ผลข้างเคียงเหล่านี้สัมพันธ์กับระดับยาในเลือด โดยเฉพาะการเกิดแผลในปากและการบวมส่วนปลาย แนวทางการปรับลดยาจึงขึ้นกับความรุนแรงของ ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น (รูปที่ 2) ผู้ป่วยที่จะเริ่มใช้ mTOR inhibitor ควรมีโปรตีนในปัสสาวะน้อยกว่า 0.5 – 0.8 กรัมต่อวัน และต้องเริ่มระวังหากผู้ป่วยที่ได้รับ mTOR inhibitor อยู่และมีโปรตีนในปัสสาวะมากกว่า 0.8 – 1.0 กรัมต่อวัน เนื่องจาก mTOR inhibitor มีผลต่อ podocyte จึงทำให้เกิดโปรตีนรั่วในปัสสาวะได้ แนวทางการจัดการผู้ป่วยที่ได้รับ mTOR inhibitor และมีโปรตีนรั่วในปัสสาวะอาจเริ่มด้วยการลดขนาดยาเพื่อทำให้ระดับยาในเลือดลดลงแล้วดูการตอบสนอง แต่ถ้าสงสัยว่าโปรตีนที่รั่วในปัสสาวะนั้นจะเกิดจากสาเหตุอื่น เช่น chronic antibody-medicated rejection ควรต้องทำการเจาะชิ้นเนื้อไตเพื่อพิสูจน์ ผลข้างเคียงที่สำคัญอีกประการของ mTOR inhibitor คือแผลหายช้า ดังนั้นในผู้ป่วยที่ได้รับ mTOR inhibitor และต้องได้รับการผ่าตัดใหญ่ ควรต้องหยุด mTOR inhibitor ก่อนอย่างน้อย 1 สัปดาห์ โดยให้ยากลุ่ม mycophenolate ทดแทนในช่วงที่หยุด mTOR inhibitor และกลับมาให้ mTOR inhibitor หลังจากผ่าตัดแล้ว 5 – 7 วันหากไม่มีภาวะแทรกซ้อนของแผลผ่าตัด
รูปที่ 2 การจัดการภาวะแทรกซ้อนจากยากลุ่ม mTOR inhibitor
บทความนี้ได้กล่าวถึงผลข้างเคียงของยากลุ่ม mycophenolate และ mTOR inhibitor ผลข้างเคียงของ mycophenolate สามารถจัดการได้ด้วยการลดขยาดยาลงชั่วคราว หรือถ้าเกิดผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร อาจพิจารณาเปลี่ยนจาก MMF เป็น EC-MPS สำหรับการเกิดผลข้างเคียงของ mTOR inhibitor มักสัมพันธ์กับระดับยาในเลือดที่สูง การปรับขนาดยาเพื่อให้ระดับยาในเลือดลดลงสามารถช่วยลดความรุนแรงของผลข้างเคียงจาก mTOR inhibitor ได้
- Thai Transplant Registry Annual Data Report 2023.
- Ponticelli C, Glassock RJ. Prevention of complications from use of conventional immunosuppressants: a critical review. J Nephrol. 2019;32(6):851–70.
- Chan L, Mulgaonkar S, Walker R, Arns W, Ambuhl P, Schiavelli R. Patient-reported gastrointestinal symptom burden and health-related quality of life following conversion from mycophenolate mofetil to enteric-coated mycophenolate sodium. Transplantation. 2006;81(9):1290–7.
- Langone AJ, Chan L, Bolin P, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in renal transplant recipients experiencing gastrointestinal intolerance: a multicenter, double-blind, randomized study. Transplantation. 2011;91(4):470–8.
- ขจรศักดิ์ นพคุณ, ณัฐวุฒิ โตวนำชัย, นัฐสิทธิ์ ลาภปริสุทธิ์, บรรณาธิการ. 2025 Thai Transplant Care: Practice Guidelines on Immunosuppressive Therapy and Infectious Disease Management in Solid Organ Transplantation. กรุงเทพฯ: บริษัท ปริ้นท์แอนด์มอร์ จำกัด; 2568.
- Pascual J, Berger SP, Witzke O, Tedesco H, Mulgaonkar S, Qazi Y, et al. Everolimus with Reduced Calcineurin Inhibitor Exposure in Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol. 2018;29(7):1979–91.
