ศ. พญ. สมลักษณ์ จึงสมาน
สาขาต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ
สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน พ.ศ. 2541 : https://thaide.org/
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter :
https://thaide.org/wp-content/uploads/2024/03/Diabetes_Vol26-No-1.pdf
Sodium glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) เป็นยาลดระดับน้ำตาลในเลือดกลุ่มใหม่ที่นอกจากจะให้ผลในการลดระดับน้ำตาลในเลือดแล้ว ยากลุ่มนี้ยังมีหลักฐานทางวิชาการที่แสดงถึงประสิทธิภาพในการชะลอการเสื่อมของไต การป้องกันโรคในระบบหัวใจและหลอดเลือด และได้รับการแนะนำจากหลากหลายองค์กรให้ใช้ในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลว (heart failure) และผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease) ตามลักษณะกลุ่มผู้ป่วยที่มีการศึกษาวิจัยรองรับ บทความฉบับนี้จะกล่าวถึงกลไกการออกฤทธิ์ของยาในกลุ่ม SGLT2i และผลของยาในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง การศึกษาทางคลินิกของยาในกลุ่ม SGLT2i ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง และการใช้ยาในกลุ่ม SGLT2i ตามแนวทางการรักษาของสมาคมในระดับนานาชาติ และประเทศไทย
กลไกการออกฤทธิ์ของยาในกลุ่ม SGLT2i และผลของยาในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง1-3
โดยปกติระบบไตจะควบคุมสมดุลของน้ำตาลที่กลับเข้าสู่ร่างกาย โดยบริเวณหน่วยไต (nephron) ซึ่งประกอบด้วย ส่วนของโกลเมอรูลัสที่ทำหน้าที่ในการกรองสารต่าง ๆ และท่อไต (renal tubules) ที่ทำหน้าที่ในการดูดกลับ (reabsorption) หรือขับออก (secretion) ของสาร ในส่วนของน้ำตาลนั้นจะถูกกรองที่โกลเมอรูลัส และมีการดูดกลับที่ท่อไตส่วนต้น (proximal tubules) ในส่วนของ S1/S2 segment จะมีตัวขนส่ง (transporter) ที่ชื่อว่า sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) ซึ่งในภาวะปกติจะทำหน้าที่ดูดกลับน้ำตาลได้เกือบทั้งหมด(ร้อยละ 90) ยาในกล่มุ SGLT2i มีการออกฤทธิ์ โดยการยับยั้งการทำงานของ SGLT2 transporter ที่บริเวณท่อไตส่วน proximal tubule จึงส่งผลให้เกิดการขับน้ำตาลทางปัสสาวะ และให้ผลในการลดระดับน้ำตาลในเลือดลงได้ และเนื่องจากกลไกการออกฤทธ์ของยามีความแตกต่างจากยาลดระดับน้ำตาลอื่น ๆ จึงสามารถใช้ร่วมกับยาลดระดับน้ำตาลอื่น ๆ ได้ สำหรับการใช้ SGLT2i ร่วมกันกับ insulin หรือ sulfonylureas อาจต้องระวังความเสี่ยงต่อการเกิดน้ำตาลในเลือดต่ำจากยาอื่นที่ส่งผลต่อภาวะดังกล่าว และเนื่องจากยามีการขับออกทางไตเป้นหลัก ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่มีการทำงานของไตลดลงมาก อาจทำให้การขับออกของ SGLT2i ที่ไต
ลดลงส่งผลให้การควบคุมระดับน้ำตาลได้ไม่ดี ผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวจึงอาจพิจารณาให้ยาลดระดับน้ำตาลในเลือดกลุ่มอื่น ๆ ที่สามารถให้ได้เมื่อพิจารณาค่าการทำงานของไต โดยยาในกลุ่ม SGLT2i นี้มีคำแนะนำให้สามารถเริ่มใช้ยาได้ในผู้ป่วยที่มีค่า eGFR ≥ 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร
นอกเหนือจากยาในกลุ่ม SGLT2i จะให้ผลในการลดระดับน้ำตาลในเลือดแล้ว ยากลุ่มนี้ยังสามารถออกฤทธิ์อื่น ๆ ที่เกิดประโยชน์ในผุ้ป่วยโรคไตเรื้อรัง เช่น การออกฤทธิ์เพิ่มการขับโซเดียม (natriuresis) ซึ่งส่งผลลดความดันโลหิต รวมทั้งกระตุ้นการทำงานของ tubuloglomerular feedback (TGF) ซึ่งส่งผลทำให้หลอดเลือดไตขาเข้าหดตัว ลดความดันภายในโกลเมอรูลัส และส่งผลลดโปรตีนรั่วในปัสสาวะลงได้ นอกจากนี้จากผลของ SGLT2i ที่ทำให้เกิดการขับน้ำตาลทางปัสสาวะจะทำให้เกิด osmotic diuresis ทำให้มีการขับปริมาณน้ำ (plasma volume) ออกจากร่างกาย และส่งผลลดน้ำหนัก จากการสูญเสียแคลอรี่จากการขับน้ำตาลทางปัสสาวะ การลด adipose mass และการลด plasma volume ร่วมด้วย
การศึกษาทางคลินิกของยาในกลุ่ม SGLT2i ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง
การศึกษาทางคลินิกของยาในกลุ่ม SGLT2i ในกลุ่มผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังนั้นได้เริ่มมีการตีพิมพ์ใน ปี ค.ศ. 2019 โดยการศึกษาที่ชื่อว่า CREDENCE study⁴ ซึ่งเป็นการศึกษา canagliflozin ในกลุ่มผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่สอง จำนวน 4,401 ราย เมื่อพิจารณาจาก baseline characteristics พบว่าผู้ป่วยในการศึกษามีค่าเฉลี่ย eGFR เริ่มต้นเท่ากับ 56.2 ± 18.2 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และมีค่าเฉลี่ย UACR เริ่มต้นเท่ากับ 927 มิลลิกรัม/กรัม ติดตามการศึกษาไปที่ระยะเวลา 2.6 ปี ผลลัพธ์หลักของการศึกษา ได้แก่ การเกิดโรคไตระยะสุดท้าย (การฟอกเลือดด้วยเครื่องไตเทียม การปลูกถ่ายไตหรือมีค่า eGFR < 15 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร หรือมีการเสีย ชีวิต เนื่องจากสาเหตุทางไตหรือโรคหัวใจและหลอดเลือด) โดยในกลุ่มที่ได้รับ canagliflozin ให้ผลลัพธ์หลักที่ดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ โดยมีค่า hazard ratio (HR) ต่อการเกิด primary outcome เท่ากับ 0.70 (95% CI 0.59-0.82, P = 0.00001)
หลังจากนั้นในปี ค.ศ. 2020 ได้มีการตีพิมพ์การศึกษาที่ชื่อว่า DAPA-CKD study⁵ ซึ่งเป็นการศึกษา dapagliflozin ในกลุ่มผู้ป่วยทั้งที่มีโรคเบาหวาน และไม่มีโรคเบาหวาน จำนวน 4,304 ราย เมื่อพิจารณาจาก baseline characteristics พบว่าผู้ป่วยในการศึกษามีค่าเฉลี่ย eGFR เริ่มต้นเท่ากับ 43.1 ± 12.4 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และมีค่าเฉลี่ย UACR เริ่มต้นเท่ากับ 949 มิลลิกรัม/กรัม ติดตามการศึกษาไปที่ระยะเวลา 2.4 ปี ผลลัพธ์หลักของการศึกษา ได้แก่ การลดลงของ eGFR มากกว่าร้อยละ 50 การเกิดโรคไตระยะสุดท้าย หรือการเสียชีวิตเนื่องจากสาเหตุทางไตหรือโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยในกลุ่มที่ได้ dapagliflozin นั้นให้ผลที่ดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.61, 95% CI 0.51-0.72, P < 0.001)
จากการศึกษาทางคลินิกล่าสุดที่ได้รับการตีพิมพ์ในปี ค.ศ. 2023 ที่ชื่อว่า Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin (EMPA-KIDNEY) trial⁶ ซึ่งเป็นการศึกษาของการใช้ยา empagliflozin ขนาด 10 มิลลิกรัม วันละครั้ง เปรียบเทียบกับยาหลอก โดยการศึกษาทำในกลุ่มผู้ป่วยทั้งที่มี และไม่มีภาวะเบาหวาน จำนวน 6,609 ราย เมื่อพิจารณาจาก baseline characteristics พบว่าผู้ป่วยในการศึกษามีค่าเฉลี่ย eGFR เริ่มต้นเท่ากับ 37.3 ± 14.5 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และมีค่าเฉลี่ย UACR เริ่มต้นเท่ากับ 329 มิลลิกรัม/กรัม การศึกษานี้ได้หยุดก่อนกำหนด เนื่องจากพบประสิทธิภาพในกลุ่มที่ได้รับ empagliflozin (ระยะเวลาในการติดตามผลเฉลี่ยที่ 2.0 ปี) ผลลัพธ์หลักของการศึกษา (primary outcome) ได้แก่ การรุดหน้าของโรคไต หรือการเสียชีวิตจากสาเหตุโรคหัวใจและหลอดเลือด โดยในกลุ่มที่ได้รับ empagliflozin ให้ผลที่ดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (HR 0.72, 95% CI 0.64-0.82, P < 0.001) รายละเอียดเพิ่มเติมเกี่ยวกับการศึกษาของยากลุ่ม SGLT2 inhibitor ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง แสดงไว้ในตารางที่ 1
ตารางที่ 1 การศึกษาของยากลุ่ม SGLT2 inhibitor ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง
95% CI: CONFIDENCE INTERVAL แสดงในวงเล็บ
จากการศึกษาของการใช้ SGLT2i ในทุกการศึกษาที่เป็น landmark studies นั้นจะพบ eGFR dipping ในช่วงแรกของการใช้ยา (ในช่วง 2 สัปดาห์แรก) โดยจะพบการลดลงของค่า eGFR ประมาณ 3-5 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร แต่เมื่อติดตามผลไปจนกระทั่งจบการศึกษาพบว่า กลุ่มที่ได้รับ SGLT2i ให้ผลชะลอการเสื่อมของไต โดยพิจารณาจากการลดลงของค่า eGFR ที่น้อยกว่ากลุ่มที่ได้รับยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ แต่ละการศึกษามีความแตกต่างกันในส่วนของกลุ่มผู้ป่วยที่คัดเลือกเข้าการศึกษา โดยบางการศึกษามีการรวมผู้ป่วยที่ไม่มีภาวะเบาหวานร่วมด้วย และบางการศึกษาได้รวมผู้ป่วยที่มีระดับอัลบูมินในปัสสาวะที่เป็นปกติ ซึ่งประเด็นเหล่านี้นำมาสู่การพิจารณากลุ่มผู้ป่วยที่จะได้รับประโยชน์จากการใช้ SGLT2i ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง
การใช้ยาในกลุ่ม SGLT2i ตามแนวทางการรักษาของสมาคมในระดับนานาชาติและประเทศไทย
สมาคม Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) ซึ่งเป็นองค์กรที่ไม่แสวงหากำไร ในระดับนานาชาติ ได้ออกแนวทางการรักษาภาวะเบาหวานในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังฉบับล่าสุด ปี ค.ศ. 2022⁷ ซึ่งในส่วนของการจัดการด้านน้ำตาลนั้น แนวทางการรักษาได้แนะนำให้ปรับพฤติกรรมการควบคุมทางโภชนาการ การลดน้ำหนัก และยาที่แนะนำเป็นการรักษาลำดับแรก (first line therapy) มียา 2 กลุ่มได้แก่ metformin ในผู้ป่วยที่มีค่า eGFR > 30 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และยาในกลุ่ม SGLT2i ในผู้ป่วยเบาหวาน โรคไตเรื้อรัง ที่มีค่า eGFR ≥ 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร (หลักฐานทางวิชาการระดับ 1A) และในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่เริ่มยา SGLT2i แล้วมีค่า eGFR ที่ < 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร ตามแนวทางการรักษานั้นยังคงสามารถให้ยา SGLT2i ต่อไปได้ จากคำแนะนำของสมาคม KDIGO นี้ได้สอดคล้องกับสมาคม American Diabetes Association (ADA) ซึ่งเป็นองค์กรไม่แสวงหากำไรของประเทศสหรัฐอเมริกา ได้มีการตีพิมพ์แนวทางการรักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานในทุกปี โดยปีล่าสุด ค.ศ. 2024⁸ ADA guideline ได้มีคำแนะนำการเลือกยาลดระดับน้ำตาลในเลือดโดยคำนึงถึงประโยชน์ในด้านการชะลอการรุดหน้าของโรคไต ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด และความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และได้ให้ข้อพิจารณาการใช้ metformin ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง โดยต้องพิจารณาค่า eGFR อย่างสม่ำเสมอ และหยุดยาหากค่า eGFR < 30 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และในผู้ป่วยเบาหวานที่มี diabetic kidney disease แนะนำการใช้ SGLT2i เพื่อชะลอการรุดหน้าของโรคไต และลดเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในระบบหัวใจและหลอดเลือดในผู้ป่วยที่มีค่า eGFR ≥ 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และมีค่าอัลบูมินในปัสสาวะ ≥ 200 มิลลิกรัม/กรัม ครีเอทินีน (หลักฐานทางวิชาการระดับ A) และมีค่าอัลบูมินในปัสสาวะปกติ ถึง 200 มิลลิกรัม/กรัม ครีเอทินีน (หลักฐานทางวิชาการระดับ B) และยาในกลุ่ม glucagon-like peptide 1 agonists, GLP-1RA หรือ non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists, ns-MRA (หากมีค่า eGFR > 25 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร) มีหลักฐานทางวิชาการต่อการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ (หลักฐานทางวิชาการระดับ A)
สมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย ได้ตีพิมพ์แนวทางคำแนะนำสำหรับการดูแลผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังก่อนการบำบัดทดแทนไต พ.ศ. 2565⁹ โดยในด้านการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยเบาหวานที่มีโรคไตเรื้อรังนั้น ได้แนะนำการดูแลรักษาผู้ป่วยแบบองค์รวมตั้งแต่การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม และรูปแบบการดำเนินชีวิต ในส่วนของยาอันดับแรกที่ควรใช้ ได้แก่ metformin, SGLT2i, RAAS inhibitors และยากลุ่ม statin สำหรับยาที่สามารถพิจารณาให้ใช้เพิ่มเติมเพื่อป้องกันโรคหัวใจและชะลอการเสื่อมของไต ได้แก่ GLP-1RA, ns-MRA และ anti-platelet therapy หรือ aspirin สำหรับการป้องกันแบบทุติภูมิในผู้ป่วยกลุ่มเบาหวานที่เคยเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดแล้ว และอาจพิจารณาเป็นการป้องกันแบบปฐมภูมิในผู้ที่มีความเสี่ยงสูงของภาวะ atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) ร่วมกับคำแนะนำในการควบคุมปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ได้แก่ การควบคุมระดับไขมัน การควบคุมระดับความดันโลหิตสูง รวมถึงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
สำหรับข้อมูลสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาในกลุ่ม SGLT2i
ตามคำแนะนำ โดยสมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย พ.ศ. 2565 นั้น ได้แนะนำให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีโรคไตเรื้อรับและค่า eGFR ≥ 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร (หลักฐานทางวิชาการระดับ 1, A) โดยประโยชน์ของ SGLT2i คือ เพื่อป้องกันการเสื่อมของโรคไตและดรคหัวใจและหลอดเลือด และเป็นยาที่มีความปลอดภัยในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่ไม่เป็นโรคเบาหวานด้วย ซึ่ง SGLT2i นั้นมีลักษณะที่มีความสำคัญสูงในผู้ที่มีค่า ACR ≥ 200 มิลลิกรัม/กรัม หรือในผู้ป่วยที่มีหัวใจล้มเหลวร่วมด้วย ควรพิจารณาหยุดใช้ยา SGLT2i ชั่วคราวเมื่ออยู่ในภาวะที่เสี่ยงต่อ ketosis เช่น ช่วงที่งดอาหารเป็นเวลานาน ช่วงที่ได้รับการผ่าตัด หรือเจ็บป่วยขั้นวิกฤต และในผู้ป่วยที่เสี่ยงต่อการขาดน้ำ (hypovolemia) ควรพิจารณาลดขนาดยา thiazide หรือ loop diuretics ก่อน เริ่มให้ยา SGLT2i และควรให้คำแนะนำผู้ป่วยเกี่ยวกับอาการขาดน้ำในร่างกาย และควรติดตามสภาวะปริมาตรน้ำในร่างกายหลังเริ่มให้ยา
สรุป
SGLT2i เป็นยาลดระดับน้ำตาลในเลือดที่ได้รับคำแนะนำเป็นอันดับแรกในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรัง จากงานวิจัยหลายบับที่มีการตีพิมพ์ถึงประสิทธิภาพของยาในด้านชะลอการเสื่อมของโรคไต ร่วมกับการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือดได้ การพิจารณาเริ่มยาตามแนวทางการรักษาควรให้ในผู้ป่วยที่มีค่า eGFR ≥ 20 มิลลิลิตร/นาที/1.73 ตารางเมตร และแนวทางการใช้ยาควรพิจารณาร่วมกับการรักษาอื่น ๆ ในองค์รวมเพื่อการดูแลผู้ป่วยอย่างเหมาะสม นอกจากนี้จากข้อมูลในปัจจุบันยังพบประโยชน์ของ SGLT2i ในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังกลุ่มที่ไม่มีภาวะเบาหวาน รวมถึงในผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังจากสาเหตุอื่น ซึ่งควรติดตามการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป
- Kalra S, Singh V, Nagrale D. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition and the glomerulus: a review. Adv Ther. 2016 Sep;33(9):1502-18.
- Wright EM. SGLT2 inhibitors: physiology and pharmacology. Kidney360. 2021 Sep 17;2(12):2027-2037.
- Bailey CJ, Day C, Bellary S. Renal protection with SGLT2 Inhibitors: effects in acute and chronic kidney disease. Curr Diab Rep. 2022 Jan;22(1):39-52.
- Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al; CREDENCE trial investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.
- Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al; DAPA-CKD trial committees and investigators. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446.
- The EMPA-KIDNEY Collaborative Group; Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, et al. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2023 Jan 12;388(2):117-127.
- Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). KDIGO 2022 clinical practice guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 2022;102(5S):S1–S127.
- ElSayed NA, Aleppo G, Bannuru RR, Bruemmer D, Collins BS, Ekhlaspour L et al; on behalf of the American Diabetes Association, 11. Chronic kidney disease and risk management: standards of care in diabetes—2024. Diabetes Care 2024; 47 (Supplement_1): S219–S230.
- สมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย. คำแนะนำสำหรับการดูแลผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังก่อนการบำบัดทดแทนไต พ.ศ. 2565 (ฉบับปรับปรุงเพิ่มเติม). พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ: ศรีเมืองการพิมพ์; 2565.
ขอขอบคุณ
สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน พ.ศ. 2541 : https://thaide.org/
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter :
https://thaide.org/wp-content/uploads/2024/03/Diabetes_Vol26-No-1.pdf
