PED Nephro update: Alport syndrome

พญ. ผลิตา สิริโชติกุล
หน่วยไตเด็ก กองกุมารเวชกกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

บทนำ

ในปี ค.ศ. 1927 Arther Cecil Alport ได้รายงานกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการ nephritis โดยมีประวัติครอบครัวที่มีโรคไตในลักษณะเดียวกัน มีอาการหูหนวก และผู้ชายมักเสียชีวิตจากโรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease, CKD) แต่ผู้หญิงแม้จะตรวจพบเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะและหูหนวก แต่กลับไม่เสียชีวิต ทำให้เชื่อว่าโรคไตอักเสบชนิดนี้มีการถ่ายทอดในครอบครัว (hereditary/familial nephritis)⁽¹⁾ จนในปี ค.ศ. 1964 Bohrer, Chung และ Gribertz ได้ทราบว่าความผิดปกตินั้น เกิดจากความผิดปกติของ glomerular basement membrane (GBM) จากการตรวจพยาธิวิทยาของไตด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน⁽²⁾ และในช่วง ค.ศ. 1988 – 1990 จึงมีการค้นพบยีนที่เป็นสาเหตุของความผิดปกติในการสร้าง type IV collagen ของ GBM ที่ทำให้เกิดโรค Alport syndrome (AS)⁽³⁾      

พยาธิสรีรวิทยา

Type IV collagen เป็นส่วนประกอบสำคัญของ basement membrane ในหลายอวัยวะ โดยเฉพาะใน GBM ที่ทำหน้าที่เป็นผนังกรอง (filtration barrier)  type IV collagen ประกอบจากสายแอลฟา  (α chain ) 3 สายพันกันเป็นเกลียวในลักษณะ triple-helical protomer ซึ่งสายแอลฟามี 6 ชนิด (isoform) คือ α1(IV) ถึง α6(IV) รูปแบบการรวมตัวของสายแอลฟาแบ่งออกเป็น 3 รูปแบบ ได้แก่ α1α1α2(IV), α3α4α5(IV) และ α5α5α6(IV)  สำหรับ α3α4α5(IV) พบใน GBM, Bowman’s capsule, basement membrane ของท่อไตฝอยส่วนปลายและในอวัยวะอื่นๆ เช่น ตา หูชั้นใน ส่วน α5α5α6(IV) พบใน Bowman’s capsule ท่อไตฝอยส่วนปลาย basement membrane ของผิวหนังและกล้ามเนื้อเรียบ⁽⁴⁾

สำหรับ GBM ในระยะเอ็มบริโอ เป็น α1α1α2(IV) แล้วจะถูกแทนที่ด้วย α3α4α5(IV) ในภายหลัง การแทนที่นี้ทำให้เกิดความเสถียรภาพของ GBM ทำให้ทนทานต่อแรงดันจากการกรองของเลือดและต้านทานต่อกระบวนการสลายโปรตีนได้ดี AS เป็นผลจากการกลายพันธุ์ของยีน COL4 จึงไม่สามารถสังเคราะห์สาย α3(IV), α4(IV) หรือ α5(IV) ทำให้ไม่เกิดการแทนที่ของ GBM ข้างต้น GBM จะมีความบางกว่าปกติในช่วงแรก ต่อมาจะมีการหนาตัวขึ้นแบบไม่สม่ำเสมอ เนื่องจากพยายามซ่อมแซมโครงสร้างของ GBM แต่สิ่งที่เกิดขึ้นกลับยิ่งทำให้พยาธิสภาพของ GBM เปลี่ยนแปลงเร็วขึ้น เกิดขบวนการอักเสบ นำมาซึ่งความผิดปกติของ GBM permeability และเกิดพังผืด (fibrosis) ในที่สุด⁽⁵⁾

พยาธิสภาพ

การตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ธรรมดามักไม่พบความผิดปกติในระยะแรกโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 5 ปี ในเด็กโตหรือวัยรุ่นอาจพบลักษณะของ podocyte hypertrophy, mesangial hypercellularity และ mesangial matrix expansion ในกรณีที่มี proteinuria อาจพบ interstitial foam cell อย่างไรก็ดี foam cell นี้ไม่ได้เป็นลักษณะจำเพาะในผู้ป่วย AS เมื่อการดำเนินโรคเข้าสู่ระยะเรื้อรังจะเห็นลักษณะของ glomerulosclerosis, interstitial fibrosis และ tubular atrophy ได้ สำหรับการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์วิธีอิมมูนเรืองแสง (immunofluorescence microscopy, IF) มักไม่พบความผิดปกติ แต่ถ้าย้อมพิเศษด้วยวิธี immunohistochemistry เพื่อตรวจหาชนิดของ type IV collagen โดยภาวะปกติจะพบการติดสีของ α3α4α5(IV) ที่ GBM และ α5α5α6(IV) ที่ Bowman’s capsule โดยในผู้ป่วย AS จะไม่พบหรือมีการกระจายของการติดสีที่ผิดปกติ ขึ้นกับลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

เนื่องจากความผิดปกติเกิดขึ้นที่ GBM จึงมีความจำเป็นต้องอาศัยการตรวจด้วย EM ลักษณะพยาธิสภาพของ GBM ที่ตรวจพบช่วงแรกจะมีความบางกว่าปกติ (diffuse GBM thinning) โดยใช้เกณฑ์ค่าความหนาน้อยกว่า 180 นาโนเมตรในเด็กอายุ 2 – 11 ปี และน้อยกว่า 250 นาโนเมตรในผู้ใหญ่⁽⁶⁾ ในระยะต่อมา GBM จะหนาตัวขึ้น (GBM thickening) และมองเห็นชั้น lamina densa ทับซ้อนกันเป็นชั้นๆ (lamellation) คล้ายลักษณะตะกร้าสาน (basket weaving) (ภาพที่ 1)

ภาพที่ 1 การตรวจ EM แสดงให้เห็นถึงพยาธิสภาพของ GBM ที่หนาผิดปกติ  (thickening) มองเห็น lamina densa เป็นชั้นทับซ้อนกัน (lamellation) ร่วมกับมี foot process effacement

สาเหตุ

AS เป็นโรคที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมจากความผิดปกติของยีนที่ควบคุมการสังเคราะห์ type IV collagen แบ่งได้ 3 รูปแบบ ตามลักษณะการถ่ายทอด ได้แก่ X-linked (XLAS), autosomal recessive (ARAS) และ autosomal dominant (ADAS) ในอดีตเชื่อว่า ผู้ป่วย AS ประมาณร้อยละ 80 มีการถ่ายทอดแบบ X-linked ร้อยละ 15 ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive และร้อยละ 5 ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant แต่ในปัจจุบันมีเทคโนโลยีการวิเคราะห์ลำดับเบสของดีเอนเอ (next generation sequencing) ทำให้พบ ADAS มากขึ้นถึงร้อยละ 20 – 30⁽⁷⁾

X-linked Alport syndrome (XLAS) เกิดจากความผิดปกติของ COL4A5 ผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็นเพศชาย มีประวัติ ESRD ในครอบครัว แต่มีร้อยละ 10 ถึง 15 ของผู้ป่วย XLAS ที่ไม่มีประวัติในครอบครัวมาก่อนเนื่องจากมี de novo mutation⁽⁸⁾ รูปแบบการกลายพันธุ์ของยีน (genotype) จะมีผลต่ออาการทางคลินิกและการดำเนินโรคโดยตรง และในเพศหญิง ความรุนแรงของอาการทางคลินิกขึ้นกับ X-inactivation ในอวัยวะต่างๆ

Autosomal recessive Alport syndrome (ARAS) เกิดจากความผิดปกติของ COL4A3 หรือ COL4A4 ในลักษณะ homozygous หรือ compound heterozygous อาการของโรครุนแรงคล้ายคลึงกับ XLAS โดยไม่มีความแตกต่างระหว่างเพศ ผู้ป่วยเข้าสู่ ESRD ที่อายุเฉลี่ย 22.5 ปี ร่วมกับสูญเสียการได้ยินและมีความผิดปกติของตาได้บ่อย⁽⁹⁾

Autosomal dominant Alport syndrome (ADAS) เกิดจากความผิดปกติของ COL4A3 หรือ COL4A4 ในลักษณะ heterozygous ผู้ป่วยมักไม่มีอาการ อาจพบเพียงเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะ (microscopic hematuria) และมักไม่มีความผิดปกติของหูและตา⁽¹⁰⁾

อาการทางคลินิก

1. อาการทางไต
   • ภาวะปัสสาวะปนเลือด (hematuria) เป็นอาการแสดงที่สำคัญในผู้ป่วย AS สามารถพบได้ตั้งแต่ระยะแรกของโรค
   • ภาวะปัสสาวะมีโปรตีน (proteinuria) ในระยะแรกมักไม่พบภาวะนี้ ต่อมาเมื่อโรคดำเนินไป จะเริ่มพบ microalbuminuria ตามด้วย overt proteinuria
   • ภาวะความดันโลหิตสูง อุบัติการณ์และความรุนแรงเพิ่มขึ้นตามอายุ
   • ภาวะ ESRD ใน XLAS เพศชายถ้าไม่รักษา ผู้ป่วยชายจะเข้าสู่ ESRD ที่อายุเฉลี่ย 25 ปี และร้อยละ 90 ก่อนอายุ 40 ปี ในขณะที่เพศหญิง เกิด ESRD ร้อยละ 12 ก่อนอายุ 40 ปี และร้อยละ 30 ก่อนอายุ 60 ปี⁽¹¹⁾  สำหรับผู้ป่วยกลุ่ม ARAS ร้อยละ 60 เข้าสู่ ESRD ในช่วงอายุ 30 ปี⁽⁹⁾
2. อาการสูญเสียการได้ยิน เป็นลักษณะประสาทรับฟังเสียงบกพร่องของหูสองข้าง (bilateral sensorineural hearing loss) ระยะแรกการได้ยินจะปกติ ต่อมาจะมีความบกพร่องของการได้ยินในคลื่นเสียงความถี่สูง เมื่อรุนแรงขึ้นการได้ยินจะบกพร่องถึงระดับการสนทนา ความรุนแรงของการสูญเสียการได้ยินจะสอดคล้องไปกับการดำเนินโรคทางไต
3. อาการทางตา ความผิดปกติของ กระจกตา (cornea) ได้แก่ corneal ulcer, posterior polymorphous corneal dystrophy ความผิดปกติของเลนส์ตา (lens) ได้แก่ anterior lenticonus, posterior subcapsular cataract โดย anterior lenticonus จัดเป็นลักษณะเฉพาะที่บ่งถึง AS⁽⁷⁾ ความผิดปกติของจอตา (retina) ได้แก่ temporal retinal thinning, macular hole, central fleck retinopathy

การวินิจฉัยโรค

การวินิจฉัยโรค AS จำเป็นต้องแยกออกจากโรคอื่น ๆ ที่เป็นสาเหตุของ glomerular hematuria เช่น IgA nephropathy, postinfectious glomerulonephritis, lupus nephritis เป็นต้น โดยอาศัยการซักประวัติอาการที่พบร่วม ประวัติโรคไตเรื้อรังในครอบครัวและการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเบื้องต้น หากสงสัยควรตรวจชิ้นเนื้อไตทางพยาธิวิทยาหรือการตรวจทางพันธุกรรม เพื่อช่วยในการวินิจฉัย และหากมีประวัติครอบครัวของ AS แนะนำให้ตรวจคัดกรองปัสสาวะเพื่อหาภาวะ hematuria ในสมาชิกครอบครัวทุกคน

สำหรับการตรวจทางพันธุกรรม (genetic testing) ปัจจุบันนิยมการหาลำดับเบสด้วยเทคนิค next generation sequencing (NGS) เพื่อหาความผิดปกติของทั้ง 3 ยีน ได้แก่ COL4A3, COL4A4 และ COL4A5 พร้อมกัน โดยประโยชน์ของการตรวจพันธุกรรม นอกจากช่วยยืนยันการวินิจฉัยแล้ว ยังทำให้ทราบชนิดของ genotype และแบบแผนการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรม (mode of inheritance) ซึ่งช่วยในการพยากรณ์โรค⁽⁸⁾

การดูแลรักษา

เป้าหมายของการรักษา คือ การชะลอความเสื่อมของไตเพื่อชะลอเวลาในการเข้าสู่การบำบัดทดแทนไต การยับยั้ง renin-angiotensin system เป็นหลักการสำคัญของการรักษา เพราะสามารถลด glomerular hyperfiltration และยับยั้งการเกิดพังผืดภายในไต (interstitial fibrosis)

แนวทางเวชปฏิบัติการดูแลรักษาผู้ป่วย AS ในปัจจุบัน จึงแนะนำให้การรักษาด้วยยา ACE inhibitor เป็นลำดับแรกในผู้ป่วย XLAS เพศชาย และ ARAS ทั้งเพศชายและหญิง โดยเริ่มยาตั้งแต่แรกวินิจฉัยเมื่ออายุมากกว่า 1-2 ปี สำหรับผู้ป่วย ADAS และ XLAS เพศหญิง แนะนำให้เริ่ม ACE inhibitor เมื่อเริ่มมี microalbuminuria (ค่า urine albumin-creatinine ratio (UACR) มากกว่า 30 มก./กรัมครีแอทินิน)⁽¹²⁾ สำหรับยาที่เลือกใช้ลำดับถัดมา ได้แก่ angiotensin receptor blocker (ARB) เช่น losartan และ aldosterone inhibitor เช่น spironolactone  ในปัจจุบันยังมีงานวิจัย randomized controlled trial ชื่อ Double PRO-TECT Alport (NCT05944016) ศึกษาผลในการลด UACR ของยา dapaglifozin ที่ครอบคลุมผู้ป่วย AS อายุ 10 – 39 ปี ที่ใช้ยา ACEI หรือ ARB จนเต็มที่ แต่ยังไม่สามารถลด UACR ได้ตามเป้าหมาย โดย dapaglifozin เป็นยาในกลุ่ม sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor ที่มีข้อมูลการใช้เพื่อชะลอความเสื่อมของไตในผู้ใหญ่ที่มีภาวะไตเรื้อรังจากหลากหลายสาเหตุ ขณะนี้อยู่ในระหว่างการดำเนินงานวิจัย

นอกจากการใช้ยาเพื่อชะลอความเสื่อมของไตแล้ว ผู้ป่วย AS ควรได้รับการควบคุมความดันโลหิตให้อยู่ในเกณฑ์เป้าหมาย ที่เปอร์เซนต์ไทล์ที่ 50 และควบคุมน้ำหนักตัวให้มีดัชนีมวลกายน้อยกว่า 25 กก./ตรม. สำหรับการปลูกถ่ายไต (kidney transplantation) ในผู้ป่วย AS มักได้ผลดี สำหรับการพิจารณาผู้บริจาคไตที่มีความสัมพันธ์ทางสายเลือด (living related donor) แนะนำส่ง genetic testing ก่อนการบริจาค

สำหรับความบกพร่องของการได้ยิน แนะนำให้ตรวจประเมินการได้ยินทุกปี โดยเฉพาะในผู้ป่วย XLAS เพศชายและผู้ป่วย ARAS ควรเริ่มตรวจตั้งแต่อายุ 5 ปี อีกทั้งผู้ป่วยควรหลีกเลี่ยงยาที่มีพิษต่อหู และหลีกเลี่ยงการอยู่ในสถานที่ที่เสียงดัง เมื่อมีปัญหาของการได้ยินในระดับการสื่อสาร ควรพิจารณาใช้เครื่องช่วยฟัง (hearing aid) หรือผ่าตัด cochlear implantation สำหรับอาการทางตา แนะนำให้ตรวจทุกปี ในผู้ป่วย XLAS เพศชายและผู้ป่วย ARAS โดยควรเริ่มตรวจตั้งแต่อายุ 15 ปี หรือหากมีอาการผิดปกติของการมองเห็น

การพยากรณ์โรค

ผู้ป่วย XLAS เพศชายมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี โดยร้อยละ 50 จะเข้าสู่ ESRD ที่อายุ 25 ปี ร้อยละ 90 ที่อายุ 40 ปี และเกือบร้อยละ 100 ที่อายุ 60 ปี⁽¹¹⁾ เพศหญิงมีการพยากรณ์ของโรคที่ดีกว่า สำหรับ ARAS ข้อมูลในส่วน genotype-phenotype correlations ยังไม่ชัดเจน มีพยากรณ์โรคที่แย่คล้ายกับ XLAS เพศชาย เข้าสู่ ESRD ก่อนอายุ 30 ปี ส่วน ADAS นับว่ามีพยากรณ์โรคที่ดีที่สุด อาการทางคลินิกแตกต่างกัน ตั้งแต่ไม่มีความผิดปกติของปัสสาวะไปจนถึง ESRD และไม่พบ genotype-phenotype correlations⁽¹³⁾

1. Alport AC. Hereditary familial congenital haemorrhagic nephritis. BMJ 1927;1:504-6.
2. Bohrer N, Churg J, Gribetz D. Glomerulonephritis in two sets of identical twins: Electron microscopic studies of renal biopsy specimens. Am J Med 1964;36:787-94.
3. Boye E, Mollet G, Forestier L, Cohen-Solal L, Heidet L, Cochat P, et al. Determination of the Genomic Structure of the COL4A4 Gene and of Novel Mutations Causing Autosomal Recessive Alport Syndrome. Am J Hum Genet 1998;63:1329-40.
4. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramoorthy M, Neilson EG. Alport’s Syndrome, Goodpasture’s Syndrome, and Type IV Collagen. N Engl J Med 2003;348:2543-56.
5. Noone D, Licht C. An update on the pathomechanisms and future therapies of Alport syndrome. Pediatr Nephrol 2013;28:1025-36.
6. Lusco MA. Fogo AB. Hereditary Nephritis and Thin Glomerular Basement Membrane Lesion. Glomerular Dis 2021;1:135-44.
7. Fallerini C, Dosa L, Tita R, Prete DD, Feriozzi S, Gai G, et al. Unbiased next generation sequencing analysis confirms the existence of autosomal dominant Alport syndrome in a relevant fraction of cases. Clin Genet 2014;86:252-7.
8. Kashtan CE. Familial hematuria. Pediatr Nephrol 2009;24:1951-8.
9. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4 mutations and features in individuals with autosomal recessive Alport syndrome. J Am Soc Nephrol 2013;24:1945-54.
10. Marcocci E, Uliana V, Bruttini M, Artuso R, Silengo MC, Zerial M, et al. Autosomal dominant Alport syndrome: molecular analysis of the COL4A4 gene and clinical outcome. Nephro Dial Transplant 2009;24:1464-71.
11. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-linked Alport syndrome: natural history in 195 families and genotype-phenotype correlations in males: J Am Soc Nephrol 2000;11:649-57.
12. Kashtan CE, Gross O. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of Alport syndrome in children, adolescents, and young adults-an update for 2020. Pediatr Nephrol 2021;36:711-9.
13. Nozu K, Nakanishi K, Abe Y, Udagawa T, Okada S, Okamoto T, et al. A review of clinical characteristics and genetic backgrounds in Alport syndrome. Clin Exp Nephrol 2019;23:158-68.