เรื่องที่แพทย์สาขาต่อมไร้ท่อ ...ควรติดตาม

พล.ต. หญิง รศ. พญ. อภัสนี บุญญาวรกุล
แผนกต่อมไร้ท่อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

Role of Amylin and Glucagon in treatment of obesity

ปัญหาโรคอ้วนพบมากขึ้นทั่วโลก ในปัจจุบันมีการพัฒนายาลดน้ำหนักมาจากการค้นพบ gut hormone Glucagon-like peptide -1 (GLP-1) เป็นยาชนิดแรกที่ได้รับการยอมรับให้ใช้ในการรักษาภาวะอ้วน ต่อมามีการพัฒนายาอีกหลายชนิด โดยการใช้ gut hormone ชนิดอื่น โดยส่วนใหญ่ใช้ร่วมกับ GLP-1

Amylin

Amylin ประกอบด้วย 37-amino-acid peptide (~4 kDa) โดยมี amino acid sequence ประมาณ ร้อยละ 50 เหมือนกับ amino acid sequence ของ calcitonin gene-related peptides (CGRP α and CGRP β) รวมทั้งโครงสร้างสัมพันธ์กับ calcitonin การศึกษาเกี่ยวกับ amylin ส่วนใหญ่มาจาก animal models พบว่า amylin มีความสำคัญในหลายระบบ มีบทบาทในการควบคุมระดับน้ำตาล ปริมาณอาหารที่รับประทาน และ body mass โดยมีผลต่อความอิ่ม (satiation) การยับยั้ง postprandial glucagon secretion การชะลอ gastric emptying และ ยับยั้ง digestive enzyme secretion ผ่านทาง peripheral และ central mechanisms

Amylin หลั่งจาก pancreatic β-cells (พบว่าสามารถหลั่งจาก stomach, spinal ganglia และ brain)

การสร้างและหลั่งของ amylin จากตับอ่อน เหมือนกับการหลั่งของอินซูลิน โดยมี molar ratio ของ insulin ต่อamylin secretion ประมาณร้อยละ 2-5

ผลต่อความอิ่มเกิดจากการกระตุ้น noradrenergic neurons บริเวณ glucose-sensitive area postrema (AP) ของ medulla oblongata เป็นหลัก ส่วนตำแหน่งอื่นที่พบ เช่น nucleus tractus solitarius (NTS) และ lateral parabrachial nucleus (LPBN) โดยส่ง neuronal signal ไปที่ lateral hypothalamus ทำให้เกิดความอิ่ม นอกจากนี้พบว่า amylin ทำให้ leptin sensitivity ในคนอ้วนดีขึ้น รวมทั้งใน animal models พบว่า amylin เพิ่ม energy expenditure

การพัฒนา amylin analog ในปี 1995 ยา pramlintide เป็น synthetic amylin analog จับกับ amylin receptors มีศักยภาพเท่ากับ human amylin มีการนำมารักษาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 1 และ ชนิดที่ 2 ต่อมามีการพัฒนา long-acting amylin agonists (cagrilintide) การศึกษาในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2

multicenter, double-blinded randomized study ดูความปลอดภัยและผลของยา cagrilintide, semaglutide และ cagrilintide ร่วมกับ semaglutide แบ่งผู้เข้าร่วมวิจัยเป็น 3 กลุ่ม กลุ่มแรกได้ CagriSema จำนวน 31 ราย กลุ่มสองได้ semaglutide จำนวน 31 ราย กลุ่มสาม cagrilintide จำนวน 30 ราย ระยะเวลานาน 1 ปี พบว่า กลุ่ม CagriSema มีการลดลงของ HbA1c ดีกว่าการได้ cagrilintide เพียงอย่างเดียว ขณะที่น้ำหนักตัวลดลงใน CagriSema มากกว่ากลุ่มที่ได้ semaglutide และกลุ่มที่ได้ cagrilintide ผลข้างเคียงของยาที่พบบ่อย ได้แก่ GI side effect ในปัจจุบันมีการพัฒนายาใหม่ ๆ เช่น Novel Once-Weekly Amylin Analog Petrelintide (ZP8396) พบว่าลด GI side effect ลง

นอกจากนี้ยังมียา dual agonist GLP-1 กับ amylin (cagrisema) ประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักและลดน้ำตาลดีขึ้นกว่าการใช้ยาเพียงชนิดเดียว การศึกษา ของ REDEFINE เป็นการศึกษายา cagrisema ในเรื่องประสิทธิภาพและความปลอดภัย (REDEFINE 1) การลดน้ำหนัก การลดน้ำตาลในเลือด (REDEFINE 2) และ ดูผลต่อ major adverse cardiovascular events (REDEFINE 3) รวมทั้งมีการศึกษาเทียบกับ tirzepatide (REDEFINE 4) รวมทั้งการศึกษาใน East Asia (REDEFINE 5)

Glucagon

Glucagon เป็น peptide hormone ส่วนใหญ่หลั่งจาก pancreatic α-cells ส่วนน้อยหลั่งจากลำไส้เล็ก glucagon receptors พบมากที่ hepatocytes ( พบได้บ้างที่ระบบประสาทส่วนกลาง ไต ทางเดินอาหาร และตับอ่อน) glucagon กระตุ้น hepatic gluconeogenesis และ glycogenolysis ยับยั้ง hepatic glycogenesis ทำให้น้ำตาลในเลือดสูง ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 พบว่าการยับยั้งการหลั่งกลูคากอนบกพร่องในขณะน้ำตาลในเลือดสูง ที่เซลล์ไขมันกลูคากอนกระตุ้น hormone-sensitive lipase ทำให้มีการสลายไขมัน (lipolysis) และยับยั้งการสร้างไขมัน (lipogenesis) นอกจากนี้การมี nonesterified fatty acids ไปที่ตับเพิ่ม ketogenesis

glucagon ทำให้เพิ่ม satiety เพิ่ม energy expenditure ดังนั้นถึงแม้ glucagon จะมีผลเพิ่มระดับน้ำตาล แต่ผลของการมี lipid catabolism และเพิ่ม energy expenditure รวมทั้งลดการรับประทานอาหาร ทำให้มีการใช้ glucagon ร่วมกับ GLP-1 (GLP-1/glucagon receptor co-agonists เช่น survodutide, efinopegdutide, mazdutide เป็นต้น) ในการลดน้ำหนัก การศึกษาของ survodutide ในผู้ป่วยน้ำหนักเกิน โรคอ้วน ที่เป็นและไม่เป็นเบาหวาน (SYNCHRONIZE-1 และ SYNCHRONIZE-2) การศึกษา SYNCHRONIZE-CVOT เป็นการดู long-term cardiovascular safety ของยา survodutide ในผู้ป่วยน้ำหนักเกิน โรคอ้วน ที่มี cardiovascular disease, chronic kidney disease หรือ มี risk factors ของ cardiovascular disease

นอกจากนี้ยังมีการพัฒนายาอีกหลายชนิด เพื่อใช้ในผู้ที่มีน้ำหนักเกินทั้งที่เป็นและไม่เป็นเบาหวาน ซึ่งมีหลายการศึกษาให้ติดตาม

เอกสารอ้างอิง

Stjepan Eržen, Gašper Tonin, Dubravka Juriši´c Eržen and Jasna Klen. Amylin, Another Important Neuroendocrine Hormone for the Treatment of Diabesity. Mol. Sci. 2024, 25, 1517. https:// doi.org/10.3390/ijms25031517
Agnieszka Jakubowska, Carel W. le Roux, Adie Viljoen. The Road towards Triple Agonists Glucagon-Like Peptide 1, Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide and Glucagon Receptor – An Update. Endocrinol Metab 2024;39:12-22
Eka Melson, Uzma Ashraf, Dimitris Papamargaritis and Melanie J. Davies. What is the pipeline for future medications for obesity? International Journal of Obesity; https://doi.org/10.1038/s41366-024-01473-y