บทความวิจัยตีพิมพ์โดดเด่นเกี่ยวกับ การติดเชื้อเอชไอวี ปี 2562 – 2563

รศ. นพ. ธนา ขอเจริญพร
หน่วยโรคติดเชื้อ ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์

สรุปเนื้อหาจากงานประชุมวิชาการประจำปี ครั้งที่ 46 จัดโดย สมาคมโรคติดเชื้อแห่งประเทศไทย วันที่ 11 ตุลาคม 2563

บทความวิจัยที่มีการตีพิมพ์ในวารสารระดับนานาชาติในช่วงปี พ.ศ. 2562 ถึงปี พ.ศ. 2563 มีความเกี่ยวข้องกับความก้าวหน้าของยาต้านเอชไอวี การใช้ยาต้านเอชไอวีในหญิงตั้งครรภ์ ผลข้างเคียงของยาต้านเอชไอวี การติดเชื้อเอชไอวี และโรคติดเชื้อฉวยโอกาส และการป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี ในบทความนี้จะกล่าวถึงบทความวิจัย 6 บทความที่มีความโดดเด่น และส่งผลกระทบต่อเวชปฏิบัติการดูแลรักษา และป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี

การใช้ยาต้านเอชไอวีที่ออกฤทธิ์ยาวเพื่อรักษาการติดเชื้อ (บทความวิจัยที่ 1 และ 2)

การรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีในปัจจุบันนั้น แม้ว่าสูตรยาที่ใช้มีประสิทธิผลสูง แต่การรับประทานยาต่อเนื่องทุกวันยังคงเป็นข้อจำกัด และอาจนำไปสู่การรับประทานยาที่ไม่สม่ำเสมอ และการรักษาที่ล้มเหลวในผู้ติดเชื้อเอชไอวีได้ แนวคิดการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวีที่ออกฤทธิ์ยาว และไม่จำเป็นต้องใช้ทุกวันจึงเกิดขึ้น โดยสูตรยาที่นำมาศึกษาประกอบด้วยยา cabotegravir (CAB) ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม integrase strand transfer inhibitor (INSTI) แบบฉีด และยา rilpivirine (RPV) ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) แบบฉีด การศึกษาประสิทธิผลของยาสูตรนี้มีดังนี้

1. การศึกษา FLAIR (The First Long-Acting Injectable Regimen)¹ เป็นการศึกษาแบบ multicenter randomized open-label noninferiority trial ระยะที่ 3 ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ไม่เคยได้รับยาต้านเอชไอวีมาก่อน มี HIV-1 RNA มากกว่าเท่ากับ 1,000 copies/mL ไม่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี และไม่มี resistance mutation ของยากลุ่ม NNRTI ยกเว้น K103N ผู้เข้าร่วมวิจัยจำนวน 629 คน ในการศึกษานี้ได้รับยาสูตร dolutegravir/abacavir/lamivudine (DTG/ABC/3TC) ชนิดรับประทานในช่วง 20 สัปดาห์แรก จากนั้นถูกแบ่งเป็น 2 กลุ่มโดยการสุ่ม กลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวได้รับ CAB/RPV (30/25 มิลลิกรัม) ชนิดรับประทานวันละครั้งในช่วง 4 สัปดาห์แรก (oral induction) แล้วต่อด้วย CAB/PRV (400/600 มิลลิกรัม) ฉีดเข้ากล้ามทุก 4 สัปดาห์ ส่วนกลุ่มควบคุมได้รับยา DTG/ABC/3TC ต่อไป ผลการศึกษาที่ 48 สัปดาห์ พบว่า อัตราการกดเชื้อเอชไอวีได้ต่ำกว่า 50 copies/mL ของกลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวเทียบกับกลุ่มควบคุมไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 93.6 เทียบกับร้อยละ 93.3) และการกดเชื้อเอชไอวีนี้ไม่ขึ้นกับเพศ และปริมาณเชื้อเอชไอวีในเลือดก่อนการรักษา ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของกลุ่มยาออกฤทธิ์ยาว คือ อาการปวดที่บริเวณฉีดยา แต่ส่วนใหญ่มีอาการเล็กน้อย กลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวมีอัตราการเกิดอาการปวดศีรษะและไข้มากกว่ากลุ่มควบคุม อย่างไรก็ตาม กลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวมีคะแนนความพึงพอใจเฉลี่ยต่อสูตรยาที่ใช้สูงกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ และร้อยละ 99 ของผู้ใช้เลือกที่จะใช้ยาออกฤทธิ์ยาวต่อไป
2. การศึกษา ATLAS (Antiretroviral Therapy as Long Acting Suppression)² เป็นการศึกษาแบบ multicenter randomized parallel group open-label trial ระยะที่ 3 ในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับสูตรยาต้านเอชไอวีที่คงที่ในสูตรแรก หรือสูตรที่ 2 มี HIV-1 RNA น้อยกว่า 50 copies/mL เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 6 เดือน และไม่เคยมีประวัติการรักษาล้มเหลวมาก่อน

ผู้เข้าร่วมวิจัยจำนวน 616 คนในการศึกษานี้ถูกแบ่งเป็น 2 กลุ่มตามการสุ่ม โดยกลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวได้รับ CAB/RPV (30/25 มิลลิกรัม) ชนิด รับประทานวันละครั้งในช่วง 4 สัปดาห์แรก (oral induction) แล้วต่อด้วย CAB/PRV (400/600 มิลลิกรัม) ฉีดเข้ากล้ามทุก 4 สัปดาห์ ส่วนกลุ่มควบคุมได้รับยาสูตรเดิมที่สามารถกดเชื้อเอชไอวีได้ดีนั้นต่อไป ผลการศึกษาที่ 48 สัปดาห์ พบว่า อัตราการกดไวรัสได้ต่ำกว่า 50 copies/mL ของกลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวเทียบกับกลุ่มควบคุมไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ร้อยละ 92.5 เทียบกับ ร้อยละ 95.5) และการกดไวรัสนี้ไม่ขึ้นกับเพศ และสูตรยาต้านเอชไอวีที่เคยได้มาก่อนเข้าร่วมการศึกษา ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของกลุ่มยาออกฤทธิ์ยาว คือ อาการปวดที่บริเวณฉีดยา แต่ส่วนใหญ่มีอาการเล็กน้อย อย่างไรก็ตาม กลุ่มยาออกฤทธิ์ยาวมีคะแนนความพึงพอใจเฉลี่ยต่อสูตรยาที่ใช้สูงขึ้นกว่าก่อนเข้าร่วมการศึกษาอย่างมีนัยสำคัญ และร้อยละ 86 ของผู้ใช้กลุ่มนี้เลือกที่จะใช้ยาออกฤทธิ์ยาวต่อไป

ผลการศึกษาจากบทความวิจัยทั้งสองนี้แสดงให้เห็นว่า สูตรยาต้านเอชไอวีออกฤทธิ์ยาวแบบฉีดนี้มีประสิทธิผลเทียบเท่าสูตรยาต้านเอชไอวีมาตรฐานทั้งในแง่การใช้เป็นสูตรยาเริ่มต้น และเป็นสูตรยาสำหรับเปลี่ยนหลังผู้ติดเชื้อเอชไอวีสามารถกดเชื้อเอชไอวีได้ดีแล้ว ยามีความปลอดภัย ผู้ใช้สามารถทนต่อยาได้ดี และมีความพึงพอใจในการใช้ยา อย่างไรก็ตาม การใช้ยาสูตรนี้ต้องรับประทานยานำไปก่อนเป็นเวลา 4 สัปดาห์เพื่อให้ระดับยาในเลือดขึ้นสูงเพียงพอก่อนเปลี่ยนเป็นยารูปแบบฉีด ไม่สามารถใช้ได้ในผู้ที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วม มีประวัติการรักษาการติดเชื้อเอชไอวีล้มเหลวมาก่อน และต้องการข้อมูลเพิ่มเติมในแง่ต้นทุนประสิทธิผลของยาเมื่อเทียบกับยาสูตรมาตรฐานแบบรับประทานจากการศึกษาในอนาคตต่อไป

การเริ่มยาต้านเอชไอวีในหญิงตั้งครรภ์ในระยะท้ายของการตั้งครรภ์ (บทความวิจัยที่ 3)

การให้ยาต้านเอชไอวีในหญิงตั้งครรภ์ในระยะท้ายของการตั้งครรภ์ เช่น ในไตรมาสที่สาม จำเป็นต้องเลือกสูตรยาที่สามารถกดเชื้อเอชไอวีในเลือดได้อย่างรวดเร็ว และกดได้ต่ำมากที่สุด ณ เวลาคลอดเพื่อลดการแพร่เชื้อเอชไอวีจากแม่สู่ลูก กลุ่มยาที่มีคุณสมบัติดังกล่าว คือ INSTI โดยยาในกลุ่มนี้ที่มีประสิทธิผลสูง และมีความสะดวกสูงในการรับประทาน คือ DTG อย่างไรก็ตาม ข้อมูลการเริ่มยา DTG ในหญิงตั้งครรภ์ไตรมาสที่สามยังมีจำกัด นำมาสู่การศึกษา DOLPHIN-23 ซึ่งเป็นการศึกษา multicenter randomized open-label trial ระยะที่ 3 ในหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อเอชไอวี มีอายุครรภ์ตั้งแต่ 28 สัปดาห์ขึ้นไป และไม่มีประวัติการักษาด้วยยาต้านเอชไอวีกลุ่ม INSTI และกลุ่ม NNRTI ล้มเหลวมาก่อน ผู้เข้าร่วมวิจัยจำนวน 268 คน ถูกแบ่งกลุ่มโดยการสุ่มเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มแรกได้รับยา DTG ร่วมกับยากลุ่ม nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) 2 ตัว ส่วนกลุ่มที่สองได้รับยา EFV ร่วมกับยากลุ่ม NRTI 2 ตัว โดยมีการติดตามผู้ร่วมวิจัยไปจนถึง 72 สัปดาห์ภายหลังคลอด ผลการศึกษา พบว่า อัตราการกดเชื้อเอชไอวีได้ต่ำกว่า 50 copies/mL และต่ำกว่า 1,000 copies/mL ณ เวลาคลอดในกลุ่มที่ได้ DTG สูงกว่ากลุ่มที่ได้ EFV อย่างมีนัยสำคัญ (ร้อยละ 73.8 เทียบกับร้อยละ 42.6 และร้อยละ 92.6 เทียบกับร้อยละ 82.6 ตามลำดับ) แต่ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในแง่ผลข้างเคียงที่รุนแรง การคลอดทารกเสียชีวิต การคลอดทารกก่อนกำหนด การเสียชีวิตของทารกหลังคลอด และการติดเชื้อเอชไอวีในทารก ผลการศึกษาดังกล่าวนี้แสดงให้เห็นว่า DTG มีความปลอดภัยต่อมารดาและทารก และสามารถกดเชื้อเอชไอวีได้อย่างรวดเร็ว ซึ่งสนับสนุนการใช้สูตรยาที่มี DTG เป็นองค์ประกอบในหญิงตั้งครรภ์ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับยาต้านเอชไอวีในระยะท้ายของการตั้งครรภ์เพื่อให้การป้องกันการแพร่เชื้อเอชไอวีมีประสิทธิผลสูงสุด

การเพิ่มขึ้นของน้ำหนักตัวหลังเริ่มการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวี (บทความวิจัยที่ 4)

ในปัจจุบัน อุบัติการณ์ของภาวะน้ำหนักเกิน และโรคอ้วนสูงขึ้นในผู้ติดเชื้อเอชไอวีที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านเอชไอวี การเพิ่มของน้ำหนักนี้อาจเป็นสัญญาณที่ดีที่แสดงว่า ร่างกายกลับเข้าสู่ภาวะปกติจากเดิมที่เคยน้ำหนักลดจากตัวโรคติดเชื้อเอชไอวี และโรคติดเชื้อฉวยโอกาสต่าง ๆ ในขณะเดียวกัน น้ำหนักที่เพิ่มมากกว่าปกติอาจทำ ให้เกิดความเสี่ยงในการเกิดโรคที่เกี่ยวข้องกับหัวใจและหลอดเลือด และความผิดปกติทางเมแทบอลิซึมต่าง ๆ การศึกษาโดย Paul Sax และคณะ 4 ซึ่งรวบรวมการศึกษาแบบสุ่มที่มีการเปรียบเทียบประสิทธิผลและความปลอดภัยของยาต้านเอชไอวีต่าง ๆ และมีการติดตามผู้เข้าร่วมวิจัยอย่างน้อย 96 สัปดาห์ในช่วงปี พ.ศ. 2546 ถึงปี พ.ศ. 2558 พบว่า ผู้ที่รับประทานยากลุ่ม INSTI มีน้ำหนักเพิ่มขึ้นหลังได้รับยาไป 96 สัปดาห์ มากกว่าผู้ที่รับประทานยาในกลุ่ม protease inhibitor (PI) และกลุ่ม NNRTI อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ค่าเฉลี่ยน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นเท่ากับ 3.1 กิโลกรัม เทียบกับ 1.7 และ 1.6 กิโลกรัม ตามลำดับ) ในกลุ่มยา INSTI ยา DTG และ bictegravir (BIC) ทำให้น้ำหนักเพิ่มมากที่สุด (ประมาณ 4 กิโลกรัม) ในขณะที่ยา RPV ทำให้น้ำหนักเพิ่มมากที่สุดในกลุ่มยา NNRTI (3 กิโลกรัม) ส่วนในกลุ่มยา NRTI ยาที่ทำให้น้ำหนักเพิ่มมากที่สุด คือ tenofovir alfenamide (TAF) (เพิ่มประมาณ 4 กิโลกรัม) ข้อมูลจากการศึกษาดังกล่าวแสดงให้เห็นว่า ยาต้านไวรัสแต่ละตัวมีผลทำให้น้ำหนักของผู้รับประทานเพิ่มขึ้นแตกต่างกัน ซึ่งอาจเนื่องมากจากผลข้างเคียงทางเดินอาหารที่น้อยทำให้รับประทานอาหารได้ดี ยาสามารถกดเชื้อเอชไอวีได้เร็วทำให้สุขภาพโดยรวมดีขึ้นเร็ว หรืออาจมีกลไกอื่น ๆ ที่ยังไม่ทราบแน่ชัด อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้มีข้อด้อยในการนำมาใช้กับผู้ติดเชื้อชาวไทย เนื่องจากผู้เข้าร่วมการวิจัยในการศึกษานี้มีเพียงร้อยละ 5 ที่เป็นชาวเอเชีย ขาดข้อมูลในรายละเอียดเกี่ยวกับโรคประจำตัว การใช้ยาอื่น ๆ ร่วม การรับประทานอาหาร การออกกำลังกายและการสูบบุหรี่ และไม่ได้ประเมินผลที่ตามมาของการมีน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นต่อสุขภาพของผู้ติดเชื้อเอชไอวี

การป้องกันการติดเชื้อวัณโรคในหญิงตั้งครรภ์ติดเชื้อเอชไอวี (บทความวิจัยที่ 5)

การศึกษา IMPAACT P1078 TB APPRISE5 เป็นการศึกษาแบบ doubleblind, placebo-controlled, randomized, noninferiority trial ในหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อเอชไอวีที่มีอายุครรภ์ระหว่าง 14 ถึง 34 สัปดาห์ และอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป ใน 8 ประเทศที่มีความชุกของวัณโรคสูง ผู้เข้าร่วมวิจัยทั้งหมด 956 คนถูกแบ่งเป็นสองกลุ่มโดยการสุ่ม กลุ่มแรกได้รับยา isoniazid (INH) ขนาด 300 มิลลิกรัมวันละครั้งทันทีเมื่อเข้าสู่การศึกษาและให้ต่อเนื่องเป็นเวลา 28 สัปดาห์ และต่อด้วยยาหลอกจนถึงเวลา 40 สัปดาห์หลังคลอด ส่วนกลุ่มที่สองได้รับยาหลอกเมื่อเข้าสู่การศึกษาและให้ต่อเนื่องจากกระทั่ง 12 สัปดาห์หลังคลอด และต่อด้วย INH เป็นเวลา 28 สัปดาห์ หลังจากนั้นผลการศึกษา พบว่า ไม่มีความแตกต่างกันในแง่อัตราการเกิดวัณโรค อัตราการเสียชีวิต และผลข้างเคียงของ INH ในหญิงตั้งครรภ์ และอัตราการติดเชื้อเอชไอวี อัตราการเสียชีวิต และอัตราการเกิดวัณโรคในทารกระหว่างสองกลุ่มแต่อัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์โดยรวม ได้แก่ การเสียชีวิตในครรภ์ การแท้ง และทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อยสูงกว่าในกลุ่มที่ได้ยา INH ทันทีเทียบกับกลุ่มที่ได้ยา INH หลังจากคลอดแล้ว 12 สัปดาห์ (ร้อยละ 23.6 เทียบกับร้อยละ 17) ผลการศึกษานี้น้ำมาสู่แนวทางปฏิบัติในการตรวจและรักษาวัณโรคแฝงในหญิงตั้งครรภ์ติดเชื้อเอชไอวีในประเทศไทย โดยในหญิงตั้งครรภ์ที่มีข้อบ่งชี้ในการรักษาวัณโรคแฝงเนื่องจากระดับ CD4 ที่ต่ำกว่า 200 เซลล์ต่อลูกบาศก์มิลลิเมตร หรือมีผลการตรวจวัณโรคแฝงเป็นบวกแนะนำให้การรักษาวัณโรคแฝงด้วยยา INH ที่ 12 สัปดาห์หลังคลอด ยกเว้น กรณีที่มีความเสี่ยงในการเกิดวัณโรคสูง เช่น มีประวัติสัมผัสใกล้ชิดผู้ป่วยวัณโรคโดยตรง ให้เริ่มการรักษาวัณโรคแฝงได้ทันที

สูตรยาต้านเอชไอวีใหม่เพื่อการป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีก่อนได้รับเชื้อ (Preexposure prophylaxis; PrEP) (บทความวิจัยที่ 6)

การศึกษา DISCOVER6 เป็นการศึกษาแบบ randomized, doubleblind noninferiority trial ระยะที่ 3 ในทวีปยุโรปและอเมริกาเหนือ เพื่อเปรียบเทียบประสิทธิผลในการป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีในกลุ่มชายที่มีเพศสัมพันธ์กับชายและหญิงข้ามเพศ จำนวน 5,387 คน ที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อเอชไอวีสูงระหว่างยา tenofovir alafenamide/emtricitabine (TAF/FTC) กับ tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine (TDF/FTC)โดยรับประทานยาทั้งสองนี้วันละครั้ง ผลการศึกษา พบว่า อุบัติการณ์การติดเชื้อเอชไอวีในกลุ่ม TAF/FTC ไม่แตกต่างจาก TDF/FTC (0.16 เทียบกับ 0.34 ต่อ 100 person-year เมื่อติดตามไป 48 สัปดาห์) อย่างไรก็ตาม TAF/FTC มีผลข้างเคียงต่อไตและการลดลงของความหนาแน่นของมวลกระดูกน้อยกว่า TDF/FTC อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ TAF/FTC ทำให้มีน้ำหนักเพิ่มขึ้นมากกว่า และส่งผลให้ระดับคลอเลสเตอรอลลดลงน้อยกว่า TDF/FTC อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ผลการศึกษาดังกล่าวนี้แสดงให้เห็นว่า TAF/FTC สามารถนำมาใช้เป็น PrEP ได้อีกสูตรหนึ่งในกลุ่มชายที่มีเพศสัมพันธ์กับชายและหญิงข้ามเพศ ทั้งนี้ การจะเลือกใช้ TAF/FTC หรือ TDF/FTC ควรพิจารณาปัจจัยอื่น ๆ ได้แก่ ราคายา ประสิทธิผลคุ้มทุน และผลข้างเคียงที่แตกต่างกันของยาทั้งสองสูตรนี้ ส่วนประสิทธิผลในการป้องกันการติดเชื้อเอชไอวีในประชากรกลุ่มอื่น ๆ ต้องรอผลการศึกษาในอนาคตต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Orkin C, Arasteh K, Hernández-Mora MG, Pokrovsky V, Overton ET, Girard P, et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine after oral induction for HIV-1 infection. N Engl J Med 2020; 382: 1124 – 35.
2. Swindells S, Andrade-Villanueva J, Richmond GJ, Rizzardini G, Baumgarten A, Masiá M, et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine for maintenance of HIV-1 suppression. N Engl J Med 2020; 382: 1112 – 23.
3. Kintu K, Malaba TR, Nakibuka J, Papamichael C, Colbers A, Byrne K, et al. Dolutegravir versus efavirenz in women starting HIV therapy in late pregnancy (DolPHIN-2): an open-label, randomised controlled trial. Lancet HIV 2020; 7: e332 – 9.
4. Sax PE, Erlandson KM, Lake JE, Mccomsey GA, Orkin C, Esser S, et al. Weight gain following initiation of antiretroviral therapy: risk factors in randomized comparative clinical trials. Clin Infect Dis 2020; 71: 1379 – 89.
5. Gupta A, Montepiedra G, Aaron L, Theron G, McCarthy K, Bradford S, et al. Isoniazid preventive therapy in HIV-infected pregnant and postpartum women. N Engl J Med 2019; 381: 1333 – 46.
6. Mayer KH, Molina J, Thompson MA, Anderson PL, Mounzer KC, De Wet JJ, et al. Emtricitabine and tenofovir alafenamide vs emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for HIV pre-exposure prophylaxis (DISCOVER): primary results from a randomised, double-blind, multicentre, activecontrolled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2020; 396: 239 – 54.