นพ. พลากร พนารัตน์
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
C.diff icile infection เป็นเชื้อแบคทีเรียแกรมบวกรูปแท่ง เจริญเติบโตในภาวะที่ปราศจากออกซิเจน มีคุณสมบัติในการสร้างสปอร์ (spore) และในสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคสามารถสร้างสารพิษ (toxin A และ B) ทำให้เกิดโรคในมนุษย์ได้ เดิมทีผู้ป่วยที่ติดเชื้อนี้จะมีอาการถ่ายเหลว จึงมีชื่อโรคว่า C.diff icile-associated diarrhea (CDAD) แต่ต่อมาพบว่าผู้ป่วยติดเชื้ออาจมีอาการอื่น ๆ นอกจากถ่ายเหลวได้ จึงได้เรียกการติดเชื้อโรคนี้ใหม่ว่า C.difficile infection (CDI)
ระบาดวิทยา
CDI จัดเป็นการติดเชื้อในโรงพยาบาลที่พบได้บ่อย มีผู้ป่วยเกิดขึ้นนับแสนรายในแต่ละปีทั้งในยุโรปและอเมริกาในช่วงปี ค.ศ 2011-2012 และมีอัตราการเสียชีวิตโดยรวมสูงถึงร้อยละ 15-20 ในหนึ่งเดือนหลังการวินิจฉัยการศึกษาความชุกของโรคในประเทศไทย เนื่องด้วยข้อจำกัดในเครื่องมือการตรวจวินิจฉัยจึงทำให้มีพิสัยกว้างมากตั้งแต่ร้อยละ 4.8 ถึง 52.2 โดยปัจจัยที่มีผลต่อการติดเชื้อนี้ ได้แก่ อายุ การมีโรคร่วม และการใช้ยาปฏิชีวนะ อย่างไรก็ตาม ในบางประเทศที่ประชาชนไม่ได้ใช้ยาปฏิชีวนะกันอย่างแพร่หลายก็ยังพบว่ามีผู้ป่วย CDI ได้ และยังพบในผู้ป่วยที่อายุไม่มาก และไม่มีโรคร่วมด้วย ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้ส่วนมากไม่ได้มีอาการขณะอยู่ในสถานพยาบาลเรียกว่าเป็นการติดเชื้อ CDI ระดับชุมชน (community-onset CDI) เชื่อว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้รับเชื้อในรูปของสปอร์ปนเปื้อนมากับอาหาร หรือการไปสัมผัสใกล้ชิดกับสัตว์ที่มีเชื้ออยู่ รวมถึงผู้ป่วยที่มีเชื้ออยู่แต่ไม่แสดงอาการ
การระบาดของ C.difficile มีทั้งที่ระบาดเฉพาะแค่หอผู้ป่วยหนึ่ง ๆ หรือในสถานพยาบาลหนึ่ง ๆ ไปจนถึงระดับโลก ดังเช่นในปี ค.ศ. 2002 ที่มีการระบาดของ C.difficile สายพันธุ์ BI/NAP1/027 ในทวีปอเมริกาเหนือและยุโรป แต่พบได้น้อยในทวีปเอเชีย โดยเชื้อสายพันธุ์นี้นอกจาก toxin A และ B แล้วยังมี binary toxin ซึ่งส่งผลให้ความรุนแรงของการติดเชื้อมากขึ้นและมีอัตราการเสียชีวิตของผู้ป่วยเพิ่มขึ้นด้วย นอกจากนี้ยังพบ binary toxin นี้ ใน C.difficile สายพันธุ์อื่น ๆ ที่พบในประเทศแถบเอเชีย และออสเตรเลียด้วย แม้ว่าอุบัติการณ์ของ CDI สายพันธุ์ BI/NAP1/027 จะลดลงแล้วตั้งแต่ปี ค.ศ. 2007 แต่ก็ยังพบแยกเชื้อในผู้ป่วยอยู่ในประเทศที่เคยมีการระบาด
กลไกการเกิดโรคและการติดต่อ
มนุษย์อาจได้รับสปอร์ของเชื้อ C.diff icile ผ่านทางการกินโดยปนเปื้อนมากับอาหาร หรือการสัมผัสสิ่งแวดล้อม โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากบุคลากรในสถานพยาบาล โดยจากการศึกษาพบว่า สปอร์ของเชื้อสามารถอยู่ในสิ่งแวดล้อมได้นานถึง 5 เดือน และทนต่อความร้อน กรดในกระเพาะอาหาร ยาปฏิชีวนะ และน้ำยาฆ่าเชื้อรวมถึงแอลกอฮอล์ และเมื่อมนุษย์ได้รับสปอร์เข้าไปแล้วไม่จำเป็นจะต้องเกิดโรค CDI ทุกคน บางรายที่มีภูมิคุ้มกันดีจะสามารถกำจัดสปอร์ออกทางอุจจาระได้โดยไม่เกิดโรค แต่ถ้าสปอร์ได้ผ่านกระเพาะอาหารลงไปจนถึงลำไส้แล้วได้ตัวกระตุ้น เช่น กรดน้ำดี (bile acid) จะทำให้สปอร์งอกออกมาเป็นเชื้อได้ (vegetative cell) อย่างไรก็ตาม ถ้าผู้ป่วยไม่ได้รับยาปฏิชีวนะอย่างพร่ำเพรื่อจนไปรบกวน ระบบนิเวศของเชื้อประจำถิ่นในทางเดินอาหาร (gut microbiota) จะสามารถป้องกันไม่ให้เชื้ออาศัยอยู่ (colonization) และเพิ่มจำนวน (proliferation) จนทำให้เกิดโรค CDI ได้
เฉพาะ C.difficile สายพันธุ์ที่มียีนสำหรับการสร้าง toxin เท่านั้น (toxigenic or pathogenic strain) ที่ทำให้เกิดโรคได้ และการจะสร้าง toxin ออกมานั้นจะมีกลไกคอยควบคุมอยู่ การออกฤทธิ์ของ toxin นั้นจะจับกับ receptor เฉพาะบนผิวเซลล์แล้วทำให้เกิด intracellular signaling ทำให้เกิด apoptosis และยังทำให้เกิด radical oxygen species ร่วมกับ pro-inflammatory cytokine ทำให้เกิดเป็น tissue necrosis ด้วย ซึ่งส่งผลให้ผู้ป่วยมีอาการทางคลินิกนั่นเอง
อาการ และอาการแสดงทางคลินิก
ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด CDI ได้แก่ อายุมาก การมีโรคร่วม มีประวัตินอนโรงพยาบาลมาก่อน และการใช้ยาปฏิชีวนะ ซึ่งยาปฏิชีวนะเกือบทุกกลุ่มมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อทั้งสิ้น แต่พบได้บ่อยในยา clindamycin, ยากลุ่ม cephalosporins และยากลุ่ม fluoroquinolones จากการที่ทำลายสมดุลของ gut microbiota (collateral damage) ทำให้เชื้อ C.difficile สามารถเจริญเพิ่มจำนวน และสร้าง toxin ทำให้เกิดโรคได้ นอกจากชนิด
ของยาปฏิชีวนะแล้ว จำนวนครั้งของยาที่ผู้ป่วยได้รับ รวมไปถึงขนาดยา และระยะเวลาของการให้ยา ก็มีผลต่อการติดเชื้อ CDI เช่นกัน อย่างไรก็ตามพบว่า ผู้ป่วยที่มีอาการถ่ายเหลวที่สัมพันธ์กับการใช้ยาปฏิชีวนะนั้นมีเพียงร้อยละ 20-30 เท่านั้นที่เกิดจาก CDI
นอกจากนี้ยังพบว่า ความเสียหายของสมดุล gut Microbiota จะยังคงอยู่ถึง 3 เดือน แม้ว่าได้รับการรักษา CDI ไปแล้วก็ตาม อีกปัจจัยหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเกิด CDI คือ การใช้ยายับยั้งการหลั่งกรดต่าง ๆ เช่น proton pump inhibitors แต่บทบาทต่อการเกิดโรคนั้นยังไม่ชัดเจน อาการของผู้ป่วย CDI มีความหลากหลายตั้งแต่ อาการถ่ายเหลวเล็กน้อยที่หายได้เอง ไปจนถึงภาวะลำไส้อักเสบ (colitis) และอาจมีภาวะแทรกซ้อนเป็นลำไส้ขยายตัวอย่างรุนแรง (toxic megacolon) ซึ่งเป็นภาวะที่รุนแรงที่สุด และมีอัตราการเสียชีวิตสูงมาก ลำไส้ทะลุ (bowel perforation) ลำไส้หยุดทำงาน (ileus) หรือการติดเชื้อเข้ากระแสโลหิต (sepsis) ร่วมกับระบบการทำงานของอวัยวะต่าง ๆ ล้มเหลว (multiple organ dysfunction syndrome; MODS) ซึ่งมีปัจจัยที่บ่งชี้ถึงการติดเชื้อแบบรุนแรง ได้แก่ อายุมาก (มากกว่า 65 ปี) การมีโรคร่วมมากหรือมีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง มีภาวะเม็ดเลือดขาวสูง (leukocytosis; leucocyte count > 15,000 cells/μL) ภาวะแอลบูมินต่ำ (ต่ำกว่า 3 mg/dL) และการทำงานของไตที่แย่ลง (serum creatinine สูงขึ้นกว่าเดิม 1.5 เท่า) ซึ่งปัจจัยต่าง ๆ เหล่านี้ร่วมกับภาวะแทรกซ้อนข้างต้นได้ใช้เป็นเกณฑ์ในแบ่งระดับความรุนแรงของโรค และมีผลต่อแนวทางการรักษาด้วย ดังจะได้กล่าวต่อไป
ในผู้ป่วยที่มีภาวะ colitis เมื่อนำไปส่องกล้องทางเดินอาหาร (colonoscope) จะมีลักษณะเด่น คือ พบเป็นเยื่อสีเหลืองหุ้มบนผิวลำไส้ เรียกว่า pseudomembranous colitis ร่วมกับมีจุดเลือดออก และมีแผลลึก เมื่อนำมาตรวจทางพยาธิวิทยาจะพบมีการบวมของเซลล์ลำไส้ มีเม็ดเลือดขาวชนิด polymorphonuclear cel แทรกซึมตามชั้นต่าง ๆ ของเซลล์ มีการทำลายของ goblet cells และ crypts ในเยื่อบุลำไส้
ผู้ป่วยบางรายอาจพบเชื้อ C.difficile ในลำไส้ได้โดยไม่มีอาการ เรียกว่า asymptomatic carriage ซึ่งสามารถแพร่กระจายเชื้อในรูปสปอร์ไปยังผู้อื่นผ่านการสัมผัสโดยตรงหรือผ่านสิ่งแวดล้อมได้ และผู้ป่วยกลุ่ม asymptomatic carriage ของ C.difficile (เฉพาะ toxigenic strain) นี้มีโอกาสเกิดเป็น CDI ในภายหลังได้ 5.86 เท่า เปรียบเทียบกับผู้ที่ไม่ได้เป็น asymptomatic carriage
การวินิจฉัย
การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อวินิจฉัย CDI จะต้องเลือกส่งในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิก และประวัติสงสัยโรคนี้ โดยสิ่งส่งตรวจ ได้แก่ อุจจาระซึ่งจะต้องเป็น unformed stool โดยมีทั้งการตรวจหาเชื้อ และ toxin ของเชื้อ ดังนี้
- การตรวจหาเชื้อจากการเพาะเชื้อและนำ ไปตรวจการสร้าง toxin ต่อไป (toxigenic culture) ซึ่งเป็น gold standard
- การตรวจหาเอนไซม์ของเชื้อ (glutamate dehydrogenase; GDH)
- การตรวจหา ยีนสำหรับ toxin ของเชื้อด้วยวิธีทางอณูชีวโมเลกุล (nucleic acid amplif ication test; NAAT)
- การตรวจหา activity ของ toxin ด้วยวิธี cytotoxicity neutralization assay
- การตรวจหา toxin A และ B ด้วยวิธี enzyme immunoassay (EIA)
รูปที่ 1 แผนภูมิแสดงการตรวจวินิจฉัย CDI แบบ 2 ขั้นตอน
มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของแต่ละวิธีและเอาหลาย ๆ วิธีมารวมกันพบว่า การใช้ การตรวจแบบ 2 ขั้นตอน เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพและคุ้มค่าที่สุด กล่าวคือ ขั้นแรกจะตรวจโดยใช้ GDH test และ EIA test for toxin A/B ก่อน ถ้าผลบวกทั้งคู่ให้วินิจฉัย CDI ได้ หรือถ้าผลลบทั้งคู่ ให้พิจารณาการวินิจฉัยโรคอื่น ๆ แต่ถ้าผลการตรวจทั้งสองขัดแย้งกันให้ตรวจต่อไป ในขั้นที่สอง ด้วยวิธี toxigenic culture หรือ NAAT เพื่อหายีนการสร้าง toxin ของเชื้อ ถ้าให้ผลบวกก็ให้พิจารณาตามอาการทางคลินิกว่าเป็น CDI หรือ asymptomatic carriage (รูปที่ 1) และไม่แนะนำให้มีการส่งตรวจอุจจาระซ้ำในผู้ป่วยที่เคยให้ผลบวกไปแล้ว หรือเป็นการตรวจซ้ำหลังการรักษา เนื่องจากแม้ในคนปกติก็อาจพบมี C.diff icile หรือ toxin ออกมาในอุจจาระได้
การวินิจฉัยภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ก็พิจารณาโดยการทำ plain f ilm abdomen และหรือ colonoscope ร่วมกับการตรวจทางพยาธิวิทยา
การรักษา
การรักษา CDI ที่สำคัญ คือ การทบทวนยาและหยุดยาปฏิชีวนะที่ไม่จำเป็น ส่วนการรักษา CDI ให้พิจารณาตามความรุนแรงของอาการ และประวัติการเป็น CDI มาก่อน (รูปที่ 2 และ 3) นอกจากการทำ fecal transplantation ซึ่งเป็นการรักษา intractable CDI แล้ว ปัจจุบันมีการศึกษาเกี่ยวกับยาใหม่ ๆ รวมไปถึง monoclonal antibody และ vaccine ซึ่งต้อติดตามผลทางประสิทธิภาพและความปลอดภัยกันต่อไป
การป้องกัน
สถานพยาบาลจะต้องมีมาตรการควบคุมการใช้ยาปฏิชีวนะโดยเฉพาะยาที่มีความเสี่ยงสูง และมีระบบที่จะตรวจหาผู้ป่วยที่มีอาการถ่ายเหลวจากการใช้ยาปฏิชีวนะ เพื่อจะได้ส่งตรวจอุจจาระและวินิจฉัย CDI ให้ได้อย่างรวดเร็ว โดยผู้ป่วยที่ยืนยันหรือสงสัย CDI ให้แยกผู้ป่วย โดยใช้มาตรการของ contact precaution ตลอดการอยู่โรงพยาบาลหรือไปจนกว่าอาการถ่ายเหลวจะหายไป การล้างมือด้วยแอลกอฮอล์ทุกรูปแบบไม่ช่วยลดการเกิด CDI เนื่องจากไม่สามารถกำจัดสปอร์ได้ ให้ล้างด้วยน้ำและสบู่ นอกจากนี้ ต้องทำความสะอาดสิ่งแวดล้อมด้วย สารประกอบคลอรีน เช่น hypochlorite ที่มีความเข้มข้นอย่างน้อย 5,000 ppm
รูปที่ 2 แผนภูมิแสดงการรักษา CDI แยกตามความรุนแรง
รูปที่ 3 แผนภูมิแสดงการรักษา CDI แยกตามการเป็นซ้ำของโรค
สรุป
CDI เป็นการติดเชื้อในโรงพยาบาลที่พบได้บ่อย ปัจจัยเสี่ยงคือผู้ป่วยอายุมาก มีโรคร่วมมาก และมีประวัติใช้ยาปฏิชีวนะ และยังอาจพบได้ในชุมชนจากการบริโภคอาหารที่มีสปอร์ปนเปื้อน อาการทางคลินิกเกิดจาก toxin ของเชื้อ มีตั้งแต่ถ่ายเหลวไปจนถึงมีภาวะลำไส้อักเสบ หรือมีภาวะแทรกซ้อนการวินิจฉัยอาศัยการตรวจหาเชื้อหรือส่วนประกอบของเชื้อร่วมกับ toxin โดยการรักษาจะพิจารณาตามความรุนแรง และประวัติการเป็นซ้ำของโรคสามารถป้องกันได้โดยใช้ยาปฏิชีวนะอย่างสมเหตุผล วินิจฉัย และแยกผู้ป่วยตามมาตรการ contact precaution อย่างรวดเร็ว
เอกสารอ้างอิง
- Cohen SH, Gerding DN, Johnson S, Kelly CP, Loo VG, McDonald LC, et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31:431-55.
- Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the treatment guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2014;20 Suppl 2:1-26.
- Issarachaikull R, Khantipong M, Sawatpanich A, Suankratay C. PROSPECTIVE EVALUATION OF A NOVEL TWO-STEP PROTOCOL FOR SCREENING OF CLOSTRIDIUM DIFFICILE INFECTION IN HOSPITALIZED ADULT PATIENTS. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2015;46:1037-48.
- Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile Infection. N Engl J Med 2015;373:287-8.
- Crobach MJ, Planche T, Eckert C, Barbut F, Terveer EM, Dekkers OM, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect 2016;22 Suppl 4:S63-81.
- Martin JS, Monaghan TM, Wilcox MH. Clostridium difficile infection: epidemiology, diagnosis and understanding transmission. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016;13:206-16.
- Ofosu A. Clostridium difficile infection: a review of current and emerging therapies. Ann Gastroenterol 2016;29:147-54.
- Smits WK, Lyras D, Lacy DB, Wilcox MH, Kuijper EJ. Clostridium difficile infection. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16020.
