Latent Tuberculosis Infection: Updated and Consolidated Guidelines for Programmatic Management

พญ.เรณุกา จรัสพงศ์พิสุทธิ์
หน่วยโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

รศ.พญ.วนัทปรียา พงษ์สามารถ
หน่วยโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล

แนวทางการดูแลผู้ป่วยวัณโรคแฝง¹

บทนำ

วัณโรคแฝง (Latent tuberculosis infection, LTBI) คือ ภาวะที่มีการติดเชื้อวัณโรคที่ไม่มีอาการทางคลินิก แม้ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางมาตรฐานที่ใช้ในการวินิจฉัยวัณโรคแฝง แต่ประมาณการณ์ว่า 1/3 ของประชากรโลกมีการติดเชื้อวัณโรค โดยที่ส่วนใหญ่ของผู้ที่ติดเชื้อนี้ไม่แสดงอาการ มีเพียงร้อยละ 5 – 10 ของผู้ติดเชื้อวัณโรคที่กลายเป็นวัณโรคในช่วงชีวิตของผู้ติดเชื้อ มักจะแสดงอาการทางคลินิกภายในระยะเวลา 5 ปี นับจากสัมผัสเชื้อวัณโรค ซึ่งความเสี่ยงในการเกิดโรคขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย ที่สำคัญที่สุด คือ ระบบภูมิคุ้มกันของผู้ป่วย

การรักษาวัณโรคแฝงเพื่อป้องกันไม่ให้กลายเป็นวัณโรค เป็นส่วนสำคัญของการกวาดล้างวัณโรคให้หมดไปขององค์การอนามัยโลก (WHO End TB Strategy) ซึ่งการรักษาวัณโรคแฝงในปัจจุบันมีประสิทธิภาพสูงร้อยละ 60 – 90 ซึ่งการตัดสินใจในการรักษาวัณโรคระยะแอบแฝง ควรพิจารณาทำการตรวจและรักษาผู้ที่ความเสี่ยงในการเกิดโรคสูง เพื่อให้เกิดประโยชน์สูงสุด และมีความเสี่ยงจากผลข้างเคียงจากยาน้อยที่สุด
.

หลักการและเหตุผล

แนวทางการรักษาวัณโรคแฝงขององค์การอนามัยโลกฉบับนี้ ได้คำนึงถึงความเสี่ยงในการเกิดวัณโรคโดยพิจารณาจากประชากรกลุ่มเสี่ยง ระบาดวิทยา และอัตราการติดเชื้อในแต่ละพื้นที่ รวมถึงทรัพยากรที่มีและผลกระทบต่อการสาธารณสุขในวงกว้าง ดังนั้น จึงแนะนำให้ดูแลรักษาวัณโรคแฝงในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV และผู้ป่วยเด็กอายุน้อยกว่า 5 ปี ที่มีประวัติสัมผัสผู้ป่วยวัณโรคปอดในบ้าน ทั้งในพื้นที่ที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรคสูง (≥ 100 : 100,000 ประชากรต่อปี) และต่ำ (< 100 : 100,000 ประชากรต่อปี) ถึงแม้จะมีคำแนะนำให้รักษาวัณโรคแฝงดังกล่าว แต่ในความเป็นจริงผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังได้รับการรักษาวัณโรคแฝงในอัตราที่ต่ำ โดยเฉพาะในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ดังนั้น องค์การอนามัยโลก จึงได้ออกแนวทางการรักษาวัณโรคแฝงนี้ เพื่อให้การดูแลรักษาวัณโรคแฝงเป็นไปในแนวทางเดียวกัน สะดวกในการนำไปปฏิบัติ เพื่อบรรลุเป้าหมายการกวาดล้างวัณโรคให้หมดไปขององค์การอนามัยโลก ซึ่งแนวทางการรักษาวัณโรคแฝงนี้ได้พัฒนาจากหลายแนวทางที่มีอยู่เดิมขององค์การอนามัยโลกโดยมี 10 แนวทางที่ยังคงเดิม 7 แนวทางที่ปรับปรุงแก้ไข และ 7 แนวทางใหม่ที่แนะนำเพิ่มเติม
.

การแยกแยะผู้ที่ควรได้รับการตรวจและรักษาวัณโรคแฝง (Identification of populations for testing and treatment of latent TB infection)

แม้ว่าผู้ที่มีวัณโรคแฝงจะมีความเสี่ยงที่จะดำเนินกลายเป็นวัณโรคที่แสดงอาการร้อยละ 5 – 10 ในตลอดช่วงชีวิต แต่เด็กอายุน้อยกว่า 5 ปี และผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องมีความเสี่ยงในการเป็นโรคสูงมากเป็นพิเศษ จึงเป็นกลุ่มที่จะได้รับประโยชน์และมีความคุ้มค่ามากที่สุดในการรักษาวัณโรคแฝง
.

ผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV
ผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV ทั้งที่ไม่เป็นวัณโรค และไม่ทราบผลการทดสอบทุเบอร์คิวลิน (TST) หรือผล TST เป็นบวก ควรได้รับการรักษาวัณโรคแฝงโดยไม่ว่าระดับภูมิคุ้มกันจะเป็นเช่นไร รวมทั้งผู้ที่ได้รับยาต้านไวรัส และเคยได้รับการ (Strong recommendation, high-quality evidence. Existing recommendation) systematic review2 ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV 8,578 ราย พบว่า การรักษาวัณโรคแฝงช่วยลดความเสี่ยงของการเป็นวัณโรคได้ร้อยละ 33 [relative risk (RR) 0.67, 95% CI 0.51; 0.87] สำหรับผู้ที่มีผล TST เป็นบวก ประสิทธิภาพจะเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 64 (RR 0.36, 95% CI 0.22;0.61) สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อ HIV มีความเสี่ยงสูงในการเป็นวัณโรคซึ่งจะส่งผลทั้งต่อตนเองและทารก ในขณะที่ยา INH และ rifampicin มีความปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์
.

ทารกและเด็กติดเชื้อ HIV

• เด็กอายุ < 12 เดือนที่ติดเชื้อ HIV มีประวัติสัมผัสวัณโรคและยังไม่เป็นวัณโรค ควรได้รับ INH preventive therapy (IPT) นาน 6 เดือน (Strong recommendation, moderate-quality evidence. Updated recommendation)
• เด็กอายุ ≥ 12 เดือน ที่ติดเชื้อ HIV ที่ไม่มีอาการแสดงของวัณโรคจากการคัดกรองควรได้รับ IPT นาน 6 เดือนโดยถือเป็นส่วนหนึ่งของการดูแลการรักษา HIV แบบองค์รวม หากอาศัยอยู่ในพื้นที่ที่มีความชุกของวัณโรคสูง (Strong recommendation, low-quality evidence. Existing recommendation)
• ผู้ป่วยเด็กทุกคนที่ติดเชื้อ HIV ที่เคยได้รับการรักษาวัณโรคครบแล้วอาจพิจารณาให้ INH อีก 6 เดือน (Conditional recommendation,low-quality evidence. Existing recommendation) ซึ่งสามารถเริ่มยาได้ทันทีภายหลังสิ้นสุดการรักษาวัณโรค หรือเริ่มภายหลังจากนั้นก็ได้ตามความเหมาะสม

แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับการรักษาวัณโรคแฝงในเด็กที่ติดเชื้อ HIV และประโยชน์ที่ได้ยังมีจำกัด แต่ข้อมูลในผู้ใหญ่ติดเชื้อ HIV มีประสิทธิภาพที่ดี จึงแนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยเด็กติดเชื้อ HIV ≥ 12 เดือนเช่นกัน ส่วนในเด็กอายุ < 12 เดือนที่ติดเชื้อ HIV แนะนำให้ IPT เฉพาะเมื่อมีประวัติสัมผัสวัณโรคเท่านั้น เพราะข้อมูลของประโยชน์ที่ได้มีจำกัด

ผู้ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด

• เด็กอายุ < 5 ปี ที่ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยที่ยืนยันการติดเชื้อวัณโรคปอด และได้รับการประเมินแล้วว่ายังไม่เป็นวัณโรค ควรได้รับ IPT (Strong recommendation, high-quality evidence. updated recommendation) เนื่องจากเป็นกลุ่มที่มความเสี่ยงต่อวัณโรคที่รุนแรง และชนิดแพร่กระจาย
• ในประเทศที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรคต่ำ ผู้ใหญ่ วัยรุ่น และเด็กที่สัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยที่ยืนยันการติดเชื้อวัณโรคปอด ได้รับการตรวจประเมิน และให้การรักษาวัณโรคแฝง (Strong recommendation, high-quality evidence. Existing recommendation)
• ส่วนในประเทศที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรคสูง เด็กอายุ ≥ 5 ปี วัยรุ่นและผู้ใหญ่ที่มีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยที่ยืนยันการติดเชื้อวัณโรคปอด และไม่เป็นวัณโรค จากการประเมินทางคลินิกอาจให้รักษาวัณโรคแฝง (Conditional recommendation, low-quality evidence. New recommendation)
• เนื่องจากเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงในการพัฒนาเป็นวัณโรค ที่แสดงอาการและมีความรุนแรงรวมถึงเป็นวัณโรคแพร่กระจาย ซึ่งมีอัตราเสียชีวิตสูง จึงแนะนำให้รักษาวัณโรคระยะแอบแฝงในผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าว

ผู้ไม่ติดเชื้อ HIV อื่น ๆ ที่มีความเสี่ยงต่อวัณโรค

• ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย anti-TNF ผู้ป่วยฟอกไต ผู้ที่จะได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะและไขกระดูก ควรได้รับการประเมินและรักษาวัณโรคแฝง (Strong recommendation, low very low-quality evidence. Updated recommendation)
• ในประเทศที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรคต่ำ อาจพิจารณาตรวจประเมินและรักษาวัณโรคแฝงในนักโทษ ผู้ที่อพยพมาจากประเทศที่มีการติดเชื้อวัณโรคสูง บุคลากรทางการแพทย์ รวมถึงผู้ไร้บ้านและใช้สารเสพติด (Conditional recommendation, low–very low-quality evidence. Existing recommendation)
• ไม่แนะนำให้ประเมินและรักษาวัณโรคแฝงในผู้ปวยเบาหวาน ผู้ที่ใช้สุรา บุหรี่ หรือผู้ที่มีภาวะทุพโภชนาการ หากไม่มีปัจจัยเสี่ยงดังกล่าวข้างต้น (Conditional recommendation, very low quality evidence. Existing recommendation)

แนวทางการคัดกรองวัณโรคก่อนให้การรักษาวัณโรคแฝง

ผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV (แผนภูมิที่ 1)

• ผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV ควรได้รับการคัดกรองวัณโรคโดยอาศัยอาการ 4 ข้อ (foursymptom screening rule) ได้แก่ อาการไอ ไข้ น้ำหนักลด และเหงื่อออกกลางคืน หากไม่มีอาการข้อใดเลยไม่น่าจะเป็นวัณโรค ควรได้รับการรักษาวัณโรคแฝง (Strong recommendation, moderate-quality evidence. Updated recommendation)
  
  แผนภูมิที่ 1 แนวทางการคัดกรองวัณโรคในผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV
  
  ^C ข้อห้ามในการให้ preventive treatment ได้แก่ ผู้ที่กำลังมีตับอักเสบทั้งเฉียบพลันและเรื้อรัง ผู้ที่ดื่มแอลกอฮอล์อย่างหนัก และผู้ที่มีอาการของประสาทส่วนปลายอักเสบ
  .
• ภาพอาจพิจารณาทำถ่ายรังสีทรวงอกในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV หากผลปกติจึงให้การรักษาวัณโรคแฝง (Conditional recommendation, low-quality evidence. New recommendation)
  
• ถ้าผู้ป่วยมีอาการข้อใดข้อหนึ่งของอาการไอ ไข้ น้ำหนักลด และเหงื่อออกกลางคืน ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติมหาวัณโรค และสาเหตุอื่นที่อาจเป็นไปได้ (Strong recommendation, moderate quality evidence. Updated recommendation)

แผนภูมิที่ 2 แนวทางการคัดกรองวัณโรคในเด็กอายุ ≥ 1 ปีที่ติดเชื้อ HIV

เด็กติดเชื้อ HIV (แผนภูมิที่ 2)

• ทารกและเด็กที่ติดเชื้อ HIV ที่มีน้ำหนักขึ้นน้อย (เช่น น้ำหนักลด > ร้อยละ 5 หรือน้ำหนักตัวน้อยกว่า -2 z-score ของ weight-for-age) ไข้ ไอ หรือมีประวัติสัมผัสเชื้อวัณโรค ควรได้รับการประเมินหาวัณโรค หรือโรคอื่น ๆ ที่อาจเป็นสาเหตุถ้าตรวจไม่เป็นวัณโรคควรได้รับการรักษาวัณโรคแฝงโดยไม่ขึ้นกับอายุของผู้ป่วย (Strong recommendation, low-quality evidence. Updated recommendation) ยกเว้นทารกอายุ < 1 ปีจะให้การรักษาวัณโรคแฝงเมื่อมีประวัติการสัมผัสวัณโรคด้วยเท่านั้น

.
ทารกและเด็กอายุ < 5 ปีที่ไม่ติดเชื้อ HIVและมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด (แผนภูมิที่ 3)

• ในเด็กอายุ < 5 ปี ที่ไม่ติดเชื้อ HIV ที่มีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด แต่ไม่มีอาการของวัณโรคข้างต้น ควรได้รักษาวัณโรคแฝง (Conditional recommendation, very lowquality evidence. New recommendation)

.
เด็กอายุ ≥ 5 ปีที่ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด และผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงอื่น ๆ (แผนภูมิที่ 4)

• อาจใช้การคัดกรองอาการของวัณโรคและผลการตรวงรังสีปอดที่ปรกติในเด็กอายุ ≥ 5 ปี ที่ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด และผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงอื่น ๆ ก่อนให้ยาเพื่อรักษาวัณโรคแฝง (Conditional recommendation, very low-quality evidence. New recommendation)

แผนภูมิที่ 3 แนวทางการคัดกรองวัณโรคในเด็กอายุ < 5 ปีที่ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด

แผนภูมิที่ 4 แนวทางการคัดกรองวัณโรคในเด็กอายุ > 5 ปีที่ไม่ติดเชื้อ HIV และมีประวัติสัมผัสร่วมบ้านกับผู้ป่วยวัณโรคปอด และผู้ป่วยกลุ่มเสี่ยงอื่น ๆ

การตรวจหาวัณโรคแฝง

• TST หรือ interferon-gamma release assay (IGRA) สามารถใช้ในการตรวจหาวัณโรคแฝงได้ (Strong recommendation, very low-quality evidence. New recommendation) ขึ้นกับทรัพยากรที่มี
• ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ที่มีผลการตรวจบ่งชี้ว่ามีการติดเชื้อวัณโรคแฝงจะได้รับประโยชน์ในการรักษาวัณโรคแฝงมากกว่า ผู้ที่มีผลการทดสอบเป็นลบอาจใช้การตรวจหาวัณโรคแฝง เพื่อช่วยในการตัดสินใจการรักษา (Strong recommendation, high-quality evidence. Existing recommendation)
• การตรวจหาวัณโรคแฝงไม่มีความจำเป็นในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV หรือเด็กอายุ < 5 ปีที่มีประวัติสัมผัสวัณโรคร่วมบ้าน เนื่องจากแนะนำให้ IPT ทุกราย (Strong recommendation, moderate-quality evidence. Updatedrecommendation)

คณะทำงานมีความเห็นว่าทั้ง TST และ IGRA สามารถใช้ได้ในการวินิจฉัยวัณโรคแฝงได้ทั้งคู่ โดยมีข้อดี ข้อเสียต่างกันไป โดย IGRA นั้นมีการทดสอบอยู่ 2 ชนิด คือ QuantiFERON®-TB Gold In-Tube และ T-SPOT®.TB ซึ่ง IGRA อาจมีค่าใช้จ่ายสูงกว่า TST ต้องเจาะเลือด ต้องอาศัยห้องปฏิบัติการ และเครื่องมือที่ซับซ้อนกว่า TST ในขณะที่ TST มีราคาถูกกว่า แต่ต้องอาศัย cold chain ต้องอาศัยความชำนาญในการฉีดยาในชั้นผิวหนัง และการอ่านผล และต้องมาหน่วยบริการสาธาณสุข 2 ครั้ง เพื่อทดสอบและอ่านผลและการให้บีซีจี ตอนแรกเกิดอาจมีผลต่อการแปลผล TST ได้ แต่คณะทำงานเห็นพ้องต้องกันว่าการฉีดบีซีจีตอนแรกเกิดน่าจะมีผลต่อน้อย การแปลผล TST เมื่อเวลาผ่านไป ดังนั้น ประวัติการได้รับบีซีจีตอนแรกเกิดจึงไม่ใช่ปัจจัยในการเลือกการทดสอบ
.

ทางเลือกของสูตรการรักษาวัณโรคแฝง (ตารางที่ 1)

1. INH monothery นาน 6 เดือนสำหรับรักษาวัณโรคแฝงในผู้ใหญ่และเด็ก ทั้งที่อยู่ในพื้นที่ความชุกของวัณโรคต่ำและสูง (Strong recommendation, high-quality evidence. Existing recommendation)
2. Rifampicin + INH วันละครั้ง นาน 3 เดือน เป็นสูตรยาทางเลือกแทน INH 6 เดือนในผู้ป่วยเด็กและวัยรุ่นที่อายุ < 15 ปีในประเทศที่พบการติดเชื้อวัณโรคสูง (Strong recommendation, low-quality evidence. New recommendation)
3. Rifapentine + INH สัปดาห์ละครั้งนาน 3 เดือน สำหรับเด็กและผู้ใหญ่ในประเทศที่มีการติดเชื้อวัณโรคสูง (Conditional recommendation, moderate-quality evidence. New recommendation) พบว่า มีประสิทธิภาพดีใกล้เคียงกับ INH 6 และ 9 เดือน แต่ผู้ป่วยมีอัตราการรับประทานยาครบสูงกว่า และมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงที่ตับในอัตราที่ต่ำกว่า
4. สูตรยาทางเลือกในการรักษาวัณโรคแฝง ในประเทศที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรคต่ำแทนการใช้ยา INH 6 เดือน ได้แก่ INH นาน 9 เดือน หรือ rifapentine + INH สัปดาห์ละครั้ง นาน 3 เดือน หรือ INH + Rifampicinนาน 3 – 4 เดือน หรือ rifampicin นาน 3 – 4 เดือน (Strong recommendation, moderate–high quality evidence. Existing recommendation)
   สูตรยาที่มี rifampicin และ rifapentine ต้องให้อย่างระมัดระวังในผู้ป่วย HIV ที่ได้รับยาต้านไวรัสเนื่องจากมี drug-drug interactions ได้
5. ในพื้นที่ที่มีอัตราการติดเชื้อวัณโรค และการแพร่กระจายสูง ผู้ใหญ่และวัยรุ่นที่ติดเชื้อ HIV ที่ไม่ทราบผลทดสอบ หรือผลทดสอบ TST เป็นบวกและไม่เป็นวัณโรค ควรได้รับยา IPT อย่างน้อย 36 เดือน ไม่ว่าจะได้รับยาต้านไวรัสหรือไม่ โดยควรให้ IPT ไม่ว่าระดับภูมิคุ้มกันจะเป็นเช่นไร หรือมีประวัติการรักษาวัณโรค หรือประวัติการตั้งครรภ์หรือไม่ก็ตาม (พบว่า การให้ 36 เดือนไประโยชน์มากกว่า 6 เดือน) (Conditional recommendation, very low-quality evidence. New recommendation)

ตารางที่ 1 สูตรยาและขนาดยาสำหรับการรักษาวัณโรคแฝง

Preventive treatment for contacts of patients with multidrug-resistant-TB

ผู้ป่วยที่มีประวัติสัมผัสผู้ป่วยวัณโรคดื้อยาหลายขนาน ให้พิจารณาตามความเสี่ยงของแต่ละบุคคล โดยพิจารณาเลือกสูตรยาตามผลความไวต่อยาของผู้แพร่เชื้อ (Conditional recommendation, very low-quality evidence. New recommendation) (ตารางที่ 1)

ผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดประสาทส่วนปลายอักเสบ เช่น ผู้ที่มีภาวะทุพโภชนาการผู้ที่เป็นพิษสุราเรื้องรัง ผู้ป่วยติดเชื้อ HIV ผู้ป่วยไตวาย ผู้ป่วยเบาหวาน หญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร ควรได้รับวิตามินบี 6 เสริม ในกรณีที่รับประทานสูตรยาที่มี INH

บทความนี้ได้สรุปแนวทางการดูแลผู้ป่วยวัณโรคแฝง ขององค์การอนามัยโลกในปี 2561 ให้ทราบกัน แต่ในการนำมาใช้กับประเทศไทยคงต้องมีการพิจารณาความเหมาะสมในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. Available at http://www.who.int/tb/publications/2018/executivesummary_consolidated_guidelines_ltbi.pdf
2. Akolo C, Adetifa I, Shepperd S, Volmink J. Treatment of latent tuberculosis infection in HIV infected persons. Cochrane Database Syst Rev 2010;(1):CD000171. doi: 10.1002/14651858.CD000171.pub3.