อันตรายการเกิดเลือดออก จากปฏิกิริยาระหว่างยาของ NOACs และ P-gp / CYP 3A4 inhibitors

ข้อมูลทางเภสัชวิทยาของยา non-vitamin K Oral Anticoagulants (NOACs) บอกชัดเจนว่า มีปฏิกิริยาระหว่างยาหลายตัว นักวิจัยได้ทำการรวบรวมการศึกษาที่ใช้ยา NOACs ในโรคหัวใจเต้นพลิ้ว Atrial fibrillation (AF) หลายการศึกษาเพื่อหาข้อมูลการใช้งานจริง ที่มีตัวชี้วัดทางคลินิกคือเลือดออกและอัตราการเสียชีวิต พบว่า หากใช้ NOACs คู่กับยาที่มีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์การจัดการยาคือ P-glycoprotein หรือ CYP3A4 จะไม่มีผลเพิ่มการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน แต่มีผลให้เกิดเลือดออกและเพิ่มอัตราการเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ

โรคหัวใจเต้นผิดจังหวะ AF ที่มีความเสี่ยงสูงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันตามอวัยวะต่าง ๆ โดยเฉพาะอัมพาต มีข้อบ่งชี้การใช้ยา NOACs เพื่อลดโอกาสเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ในขณะเดียวกันต้องระวังผลข้างเคียงที่สำคัญคือเลือดออกที่พบไม่มาก แต่เนื่องจาก NOACs ทุกตัวมีการกำจัดยาผ่านเอนไซม์ CYP3A4 และผ่านโปรตีน P-gp ดังนั้นหากใช้ยาที่ยับยั้งกลไกเหล่านี้ จะทำให้ระดับยา NOACs ในเลือดสูงขึ้นและอาจเกิดเลือดออกมากขึ้นได้

นักวิจัยได้รวบรวมการศึกษามาทำ meta-analysis จากการศึกษา 15 การศึกษาโดยเลือกการศึกษาผู้ป่วย AF ที่ใช้ยา NOACs ตัวใดก็ได้ เทียบผลระหว่างกลุ่มที่มียายับยั้งเอนไซม์ 21,711 รายเทียบกับกลุ่มที่ไม่มียายับยั้งเอนไซม์จำนวน 306,421 ราย พบว่าในกลุ่มที่ใช้ยายับยั้งเอนไซม์ร่วมด้วย มีเลือดออกมากกว่าที่ไม่มียายับยั้งเอนไซม์ 1.1 เท่า และกลุ่มที่ใช้ยายับยั้งเอนไซม์มีโอกาสเสียชีวิตมากกว่าถึง 1.14 เท่า โดยที่โอกาสเกิดลิ่มเลือดอุดตันตามอวัยวะต่าง ๆ ไม่ต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ไม่ว่าจะคิดแยกตามเพศ อายุ โอกาสเสี่ยงการเกิดเลือดออกแบบต่าง ๆ ผลลัพธ์ยังไปทางเดียวกันกับผลการศึกษาหลัก และถ้าพิจารณาตัวยาที่ใช้คู่กันมาก คือ ยาควบคุมอัตราเร็วของหัวใจในโรค atrial fibrillation สำหรับยา amiodarone จะเพิ่มอัตราการเสียชีวิตมากกว่าไม่มียา amiodarone 1.21 เท่า แต่อัตราการเกิดเลือดออกไม่ต่างกัน และสำหรับยา verapramil, diltiazem จะเพิ่มโอกาสเลือดออกมากกว่าไม่มียาทั้งคู่ 1.64 เท่า แต่อัตราการเสียชีวิตไม่ต่างกัน

ความสำคัญและการนำไปใช้
ปฏิกิริยาระหว่างยาของ NOACs และยายับยั้งเอนไซม์ CYP3A4 หรือยับยั้งโปรตีน P-gp ได้มีบทพิสูจน์ทางคลินิกว่าส่งผลอันตรายต่อผู้ป่วย ทั้งเลือดออกมากและเสียชีวิต แม้โอกาสเลือดออกของ NOACs จะไม่สูง แต่เมื่อมีปฏิกิริยาระหว่างยาอาจเกิดอันตราย จึงต้องมีการตรวจสอบการใช้ยาอื่นที่ใช้คู่กับ NOACs เสมอ

1. https://specialty.mims.com/topic/p-gp-cyp3a4-inhibitor-use-ups-bleeding–mortality-risks-in-noac-treated-af-patients-?channel=Multi-Specialty
2. Grymonprez, M, Vanspranghe, K, Capiau, A, Boussery, K, Steurbaut, S, Lahousse, L. Impact of P-glycoprotein and/or CYP3A4-interacting drugs on effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2022; 88( 7): 3039- 3051. doi:10.1111/bcp.15265
3. Hanigan, Sarah & Das, Jessica & Pogue, Kristen & Barnes, Geoffrey & Dorsch, Michael. (2020). The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 10.1007/s11239-020-02037-3.
4. Sandhu RK, Islam S, Dover DC, Andrade JG, Ezekowitz J, McAlister FA, Hawkins NM, Kaul P. Concurrent use of P-glycoprotein or Cytochrome 3A4 drugs and non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in non-valvular atrial fibrillation. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022 Mar 2;8(2):195-201. doi: 1093/ehjqcco/qcab002. PMID: 33480405.