ผลการตั้งครรภ์ของผู้หญิงโรคลมชัก ตอนที่ 1

ผศ. พญ. ศิริพร เทียมเก่า^{1, 2
1}ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
²กลุ่มวิจัยโรคลมชักแบบบูรณาการ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

บทนำ

โรคลมชักเป็นโรคเรื้อรังทางระบบประสาท ผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องรักษาด้วยยากันชักนานเป็นเวลาหลายปี ผู้ป่วยส่วนหนึ่งต้องรักษาตลอดชีวิต และถ้ามีการตั้งครรภ์ก็ไม่สามารถหยุดยากันชักได้ ดังนั้นผู้ป่วยและทารกอาจจะได้รับผลกระทบจากโรคลมชักและยากันชักที่ใช้รักษาด้วย ประเทศสหรัฐอเมริกาพบว่าร้อยละ 0.3 – 0.5 ของการคลอดเกิดจากแม่เป็นโรคลมชัก¹ และมีการศึกษาจำนวนมากที่รายงานผลของการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ในผู้หญิงโรคลมชัก ดังนั้นแพทย์ควรมีความรู้ด้านเกี่ยวกับการตั้งครรภ์ การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของหญิงตั้งครรภ์ การเปลี่ยนแปลงของระดับยากันชัก เนื่องจากการเผาผลาญและการกำจัดออกที่เปลี่ยนไป และผลของยากันชักต่อทารกในครรภ์ (teratogenic effect) การรักษาผู้หญิงโรคลมชักจึงต้องมีการวางแผนการรักษาอย่างรอบคอบ เพื่อป้องกันผลไม่พึงประสงค์ของการตั้งครรภ์ให้เกิดต่ำสุด หรือไม่เกิดเลยยิ่งจะเป็นสิ่งที่ดี

ระดับยากันชักและการกำจัดออกระหว่างตั้งครรภ์

การรักษาโรคลมชักในผู้หญิงต้องพยายามควบคุมอาการชักให้ได้ดีที่สุด โดยไม่มีอาการของการชักจะดีที่สุด เพื่อให้ผู้หญิงโรคลมชักสามารถหยุดยากันชักได้ก่อนที่จะมีการตั้งครรภ์ หรือให้เหลือยากันชักเพียงชนิดเดียวและใช้ขนาดต่ำ ๆ เพื่อลดโอกาสการเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารก

ระหว่างการตั้งครรภ์ผู้ป่วยอาจมีการชักบ่อยมากขึ้น เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงระดับยากันชักที่ลดลง เนื่องจากมีการกระจายตัว การเผาผลาญและการกำจัดออกที่มากขึ้น การเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนต่าง ๆ  หรือมีความเครียด การพักผ่อนไม่เพียงพอเป็นปัจจัยกระตุ้นให้เกิดการชักได้บ่อยมากขึ้น ดังนั้นถ้าผู้ป่วยมีการชักบ่อยขึ้น ต้องมีการตรวจวัดระดับยากันชักในเลือดของผู้ป่วย เพื่อปรับขนาดยากันชักให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย

การศึกษาโดย Reisinger และคณะ³ ศึกษาถึงระดับยากันชักในแม่ที่ใช้ยากันชักหลายชนิด จำนวน 115 การตั้งครรภ์ พบว่ายากันชัก lamotrigine และ levetiracetam มีการเปลี่ยนแปลงมากสุด ระดับยาในเลือดลดลงประมาณร้อยละ 35 เมื่อเทียบกับก่อนตั้งครรภ์ ซึ่งสอดคล้องกับจำนวนผู้ป่วย ร้อยละ 38.4 มีการชักบ่อยมากขึ้น ด้วยเหตุนี้จึงแนะนำให้มีการเฝ้าระวังระดับยากันชักระหว่างตั้งครรภ์ และหลังคลอด เพราะภาวะหลังคลอดก็จะมีการเปลี่ยนแปลงของระดับยากันชักได้อย่างมากเช่นเดียวกัน

การศึกษาโดย Razaz N และคณะ⁴ ได้ศึกษาในผู้ป่วยโรคลมชักที่ใช้ยากันชักกับไม่ได้ใช้ยากันชักจำนวน 5,373 ราย จากการคลอดทั้งหมด 1,429,652 ราย ระหว่าง พ.ศ. 2540 – 2554 เกี่ยวกับการตั้งครรภ์ การคลอด และทารกหลังคลอด พบว่ากลุ่มผู้ป่วยโรคลมชักมีโอกาสเกิดภาวะไม่พึงประสงค์สูงกว่ากลุ่มไม่ได้เป็นโรคลมชัก ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงผลการตั้งครรภ์ของผู้หญิงโรคลมชัก

ที่มา : Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association between pregnancy and perinatal outcomes among women with epilepsy. JAMA Neurol 2017; 74:983-91.

.
และ ตารางที่ 2 จากการศึกษานี้พบว่าร้อยละ 77 ใช้ยากันชัก lamotrigine หรือ carbamazepine

^{ตารางที่ 2 แสดงผลการคลอดของผู้หญิงโรคลมชัก}
ที่มา : Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association between pregnancy and perinatal outcomes among women with epilepsy. JAMA Neurol 2017; 74:983-91.

.
การศึกษาขนาดใหญ่ โดย MacDonald SC และคณะ⁵ ศึกษาระหว่าง พ.ศ. 2550 ถึง 2554 ผู้หญิงตั้งครรภ์ทั่วไปรวม 20,449,532 ราย และผู้หญิงโรคลมชักจำนวน 69,385 ราย พบว่าอัตราการเสียชีวิตสูงในกลุ่มผู้หญิงโรคลมชักตั้งครรภ์เทียบกับผู้หญิงตั้งครรภ์ทั่วไป คือ 80 : 100,000 และ 6 : 100,000 ตามลำดับ (adjusted odds ratio [OR]: 11.46 [95% confidence interval, CI: 8.64-15.19]) และยังพบว่าผู้หญิงโรคลมชักตั้งครรภ์มีความเสี่ยงต่อการเกิด preeclampsia สูงกว่าผู้หญิงตั้งครรภ์ทั่วไป มีค่า adjusted OR: 1.59 [95% CI: 1.54-1.63] เช่นเดียวกันกับ preterm labor มีค่า adjusted OR: 1.54 [95% CI: 1.50-1.57] , stillbirth มีค่า adjusted OR: 1.27 [95% CI: 1.17-1.38]  และยังมีการผ่าคลอดสูงกว่าด้วย โดยมีค่า adjusted OR: 1.40 [95% CI: 1.38-1.42] ดังนั้นการดูแลผู้หญิงโรคลมชักที่ตั้งครรภ์ต้องมีการฝากครรภ์และจัดเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง ซึ่งต้องมีการติดตามอย่างใกล้ชิด รวมทั้งการตรวจวัดระดับยากันชัก ไม่ให้มีระดับที่ลดต่ำลงเพราะอาจก่อให้เกิดการชักซ้ำหรือภาวะชักต่อเนื่อง (status epilepticus) เพื่อป้องกันผลไม่พึงประสงค์ของการตั้งครรภ์และการคลอด

ความพิการแต่กำเนิดของทารก

การรักษาโรคลมชักนั้นต้องให้ยากันชักเป็นระยะเวลายาวนาน และต่อเนื่อง ไม่สามารถหยุดยากันชักก่อนการตั้งครรภ์ ระหว่างการตั้งครรภ์และหลังคลอดได้ ทารกในครรภ์มารดาที่เป็นโรคลมชักจึงมีโอกาสได้รับผลกระทบจากยากันชักที่มารดาใช้รักษา ส่งผลให้ทารกมีโอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดได้ การศึกษาแบบไปข้างหน้าขนาดใหญ่ เช่น EURAP : International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy⁶ ศึกษาถึงโอกาสการเกิด major congenital malformations (MCMs) ในยากันชักแต่ละชนิด และขนาดของยากันชักที่แตกต่างกัน จำนวนผู้เข้าร่วมการศึกษา 7,555 ราย ระหว่าง พ.ศ. 2542 – 2559 พบอัตราการเกิด MCMs ในยากันชัก ดังนี้  sodium valproate ร้อยละ 10.3, phenobarbital ร้อยละ 6.5 รายละเอียดดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดงอัตราการเกิดความพิการแต่กำเนิดจากการศึกษา EURAP International Registry

ที่มา : Vossler DG. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19:83-5.

หมายเหตุ : EURAP: International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy

.
การศึกษาขนาดใหญ่ที่ประเทศสหรัฐอเมริกา The North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry⁷ (NAAPR) ก็มีความสอดคล้องกัน คือพบ MCMs ในผู้ป่วยที่ใช้ยากันชัก sodium valproate ร้อยละ 9.3 และ phenobarbital ร้อยละ 5.5 รายละเอียดดังตารางที่ 4 นอกจากชนิดของยากันชักแล้ว ขนาดของยากันชักก็มีผลต่อการเกิด MCMs ได้ ดังนั้นถ้ามีความจำเป็นต้องให้ยากันชัก ก็ควรพิจารณาขนาดต่ำ ๆ ก่อนเสมอ

ตารางที่ 4 แสดงร้อยละความพิการแต่กำเนิดกับยากันชักแตละชนิด
ที่มา : Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012; 22:1692-9.

หมายเหตุ : NAAPR, North American Anti-Epileptic Drug Pregnancy Registry

.
การศึกษาในประเทศอังกฤษ UK Epilepsy & Pregnancy Register⁸ จำนวนผู้หญิงโรคลมชัก 3,607 ราย พบการเกิด MCMs ร้อยละ 4.2 กรณีเป็นการใช้ยากันชักแบบหลายชนิดร่วมกัน พบ MCMs ร้อยละ 6.0 และถ้าเป็นยากันชักเพียงชนิดเดียว พบร้อยละ 3.7 และถ้าไม่ได้ใช้ยากันชักเลย พบร้อยละ 3.5 ยากันชัก sodium valproate พบ MCMs ร้อยละ 6.2 ยากันชัก carbamazepine พบร้อยละ 2.2  ยากันชัก phenytoin พบร้อยละ 3.7 ความพิการแต่กำเนิดของทารกว่าจะผิดปกติแบบไหนนั้นขึ้นกับชนิดของยากันชักแต่ละชนิด ดังนี้

Sodium valproate
จากการศึกษา NAAPR และ UK registry พบว่า sodium valproate ก่อให้เกิด MCMs ร้อยละ 9.3 และ 6.2 ตามลำดับ ความพิการที่พบ คือ midline neural tube defect เช่น neural tube defect และ hydrocephalus

Phenytoin
จากการศึกษา NAAPR และ UK registry พบว่า phenytoin ก่อให้เกิด MCMs ร้อยละ 2.9 และ 3.7 ตามลำดับ ความพิการที่พบ คือ neural tube defect, orofacial, cardiovascular และ genitourinary tract defect

Phenobarbital
จากการศึกษา NAAPR พบว่า phenobarbital ก่อให้เกิด MCMs ร้อยละ 5.5 เนื่องจากฤทธิ์ของยาเป็น folic acid antagonist จึงก่อให้เกิด neural tube defect, cardiovascular, orofacial และ genitourinary malformation

Carbamazepine
จากการศึกษา NAAPR และ UK registry พบว่า carbamazepine ก่อให้เกิด MCMs ร้อยละ 2.9 และ 2.2 ตามลำดับ ยากันชัก carbamazepine นั้นมีการใช้อย่างมากในผู้หญิงโรคลมชักตั้งครรภ์ ก่อให้เกิดความพิการที่เรียกว่า carbamazepine syndrome มีลักษณะผิดปกติของใบหน้า ได้แก่ up-slanting palpebral fissures, epicanthic folds, micrognathia, broad nasal bridge และ high arched palate/cleft palate และมี mild mental retardation ซึ่งอาจเกิดจากความแตกต่างของ enzyme epoxide hydrolase ในแต่ละคน ก่อให้เกิด carbamazepine-induced embryopathy 

Lamotrigine
จากการศึกษา NAAPR พบความพิการแต่กำเนิด ร้อยละ 2 และจากการศึกษา UK registry พบเพียงเล็กน้อยที่ก่อให้เกิด MCMs แต่ถ้าให้ขนาดยาที่สูงก็พบความพิการแต่กำเนิดได้เช่นกัน ความผิดปกติที่พบบ่อย คือ oral cleft, cleft lip, cleft palate

Levetiracetam
จากการศึกษา UK Epilepsy & Pregnancy Register and the Irish Epilepsy and Pregnancy Register พบผู้ป่วยหญิงโรคลมชักจำนวน 671 รายที่มีการใช้ยากันชัก levetiracetam ในช่วง 3 เดือนแรกของการตั้งครรภ์ โดย 304 รายเป็นยากันชักเพียงชนิดเดียว (monotherapy) และจำนวน 367 รายเป็นการใช้ยากันชักหลายชนิด (polytherapy) พบ MCMs ในกลุ่มยากันชักเพียงชนิดเดียว เพียงร้อยละ 0.7 ส่วน การใช้ยากันชักหลายชนิดพบร้อยละ 6.47 การใช้ยากันชักร่วมกันหลายชนิดร่วมกับยากันชัก levetiracetam ก็พบความพิการแต่กำเนิดแตกต่างกัน พบว่าถ้าเป็นยากันชัก levetiracetam ร่วมกับยากันชัก lamotrigine พบความพิการแต่กำเนิด เพียงร้อยละ 1.77 ในขณะที่ร่วมกับยากันชัก sodium valproate พบร้อยละ 6.9 ร่วมกับยากันชัก carbamazepine พบร้อยละ 9.38 เป็นต้น ดังนั้นยากันชัก levetiracetam จึงถือว่าเป็นยากันชักที่มีความปลอดภัยสูงในการใช้กับผู้ป่วยหญิงโรคลมชักที่ต้องการตั้งครรภ์

Oxcarbazepine และยากันชักชนิดอื่น ๆ มีข้อมูลที่น้อยมาก ไม่เพียงพอต่อการนำมาพิจารณา

การศึกษาโดย Gerard EE และคณะ⁹ พบความพิการแต่กำเนิดของทารกที่เกิดจากแม่เป็นโรคลมชักและใช้ยากันชัก พบความสัมพันธ์กับยากันชักแต่ละชนิดดังรูปที่ 1รูปที่ 1 แสดงความพิการแต่กำเนิดของทารกที่เกิดจากแม่ใช้ยากันชักแต่ละชนิด

ที่มา : Gerard EE, Meador KJ. Managing epilepsy in women. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22:204-26.

.
ยากันชักแบ่งตามกลุ่ม Category C และ D ตาม US food and Drug Administration¹⁰ ดังตารางที่ 5

ตารางที่ 5 แสดงการแบ่งกลุ่มยากันชักที่มีผลต่อทารกในครรภ์ขององค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา

การศึกษาโดย Veiby G และคณะ¹¹ ศึกษาเปรียบเทียบผลของยากันชักรุ่นมาตรฐานเทียบกับยากันชักรุ่นใหม่ว่ามีผลต่อการเกิด major congenital malformations แตกต่างกันหรือไม่ พบว่ายากันชักรุ่นมาตรฐาน โดยพาะ sodium valproate และ phenobarbital มีผลต่อการเกิด MCMs สูงกว่ายากันชักรุ่นใหม่ รายละเอียดดังตารางที่ 6

ตารางที่ 6 แสดงโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารกในครรภ์ที่เกิดจากแม่ใช้ยากันชักแต่ละชนิดเทียบกับกลุ่มอ้างอิงที่ไม่ได้ใช้ยากันชักระหว่างตั้งครรภ์ ที่มา : Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA, Gilhus NE. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol 2014; 261:579–88.

โรคร่วมและการดูแล

ผู้ป่วยโรคลมชักมีโอกาสพบร่วมกับโรคทางจิตเวชได้ 2 – 3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มประชากรทั่วไป ดังนั้นแพทย์และทีมผู้ให้การรักษาต้องคำนึงประเด็นโรคร่วมด้วยเสมอ เพื่อที่จะได้ให้การรักษาได้อย่างครอบคลุม เช่นเดียวกับการใช้ยากันชักบางชนิด เช่น phenytoin ทำให้เกิดภาวะ osteopenia ได้ จึงควรมีการประเมิน และให้การป้องกันด้วยการให้แคลเซี่ยมและวิตะมินดี  เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้¹²

ผลระยะยาวของยากันชักต่อ neurocognition และ behavior

การศึกษา Danish cohort โดย Bech LF และคณะ¹³ ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยากันชักขณะตั้งครรภ์กับความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับ neurocognition และ behavior ระหว่าง พ.ศ. 2548 – 2554 ในเด็กแรกเกิดจำนวน 117,475 ราย ซึ่งมีการใช้ยากันชักในแม่ของทารกเหล่านั้นจำนวน 636 ราย พบความผิดปกติ คือ learning disability ร้อยละ 7.1 และ 3.7 ในกลุ่มที่แม่ได้รับยากันชักและแม่ที่ไม่ได้ยากันชักตามลำดับ โดยพบว่ายากันชัก sodium valproate เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ มีค่า Odds ratio 4.67 ในขณะที่ยากันชัก lamotrigine มีค่า Odds ratio เพียง 0.42 เท่านั้น

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่คลินิกโรคลมชักของเมือง Manchester และ Liverpool เป็นการศึกษาระยะยาว¹⁴ ติดตามเด็กที่เกิดจากแม่ที่เป็นโรคลมชักและใช้ยากันชักระหว่างตั้งครรภ์ จำนวน 249 ราย อายุเด็กตั้งแต่ 6 ปีขึ้นไป พบว่าเด็กเกิดจากแม่ที่ใช้ยากันชัก sodium valproate 41 ราย carbamazepine 52 ราย phenytoin 21 ราย และอีก 49 รายใช้ยากันชักหลายชนิด และไม่ได้ใช้ยากันชักเลย 80 ราย พบว่าเด็กเกิดจากแม่ที่ใช้ยากันชัก sodium valproate มีโอกาสเกิด development และ cognitive delayed และเด็กที่เกิดจากแม่มีอาการชักแบบ generalized tonic – clonic ระหว่างตั้งครรภ์มีโอกาสเกิด low verbal intelligence quotient (IQ)

การศึกษาโดย Baker GA และคณะ¹⁵ รายงานผลการศึกษา IQ ของเด็กเกิดจากแม่ที่เป็นโรคลมชักและใช้ยากันชัก sodium valproate เทียบกับกลุ่มควบคุม ผลแสดงดังรูปที่ 2รูปที่ 2 แสดงค่า IQ ของเด็กอายุ 6 ปี เกิดจากแม่ใช้ยากันชัก valproate ขนาดต่ำ (ต่ำกว่า 800 มก.ต่อวัน) และขนาดสูง (มากกว่า 800 มก.ต่อวัน) เทียบกับกลุ่มควบคุม พบว่ากลุ่มใช้ยา valproate ขนาดสูงมีค่า IQ ต่ำกว่ากลุ่มควบคุม 9.7 คะแนน มีนัยสำคัญทางสถิติ P<.0001และเมื่อเทียบกลุ่ม valproate ขนาดต่ำพบว่ามีค่า IQ ต่ำกว่ากลุ่มควบคุมแต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ P=.09

ที่มา : Baker GA, Bromley RL, Briggs M, et al. IQ at 6 years following in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology 2014; 84:382-90.
.
ดังนั้นยากันชัก sodium valproate นั้นไม่ควรให้ในหญิงวัยเจริญพันธ์ที่ต้องการจะตั้งครรภ์ เพราะจะส่งผลเสียและทำให้เกิด MCMs และ learning disability ได้

การให้ folic acid ในผู้ป่วยหญิงโรคลมชักที่อยู่ในวัยเจริญพันธ์ทุกคนเป็นสิ่งที่ควรปฏิบัติ เพราะมีโอกาสที่จะมีเพศสัมพันธ์และตั้งครรภ์ได้ ซึ่งจากการศึกษาในประเทศสหรัฐอเมริกาโดย Herzog AG และคณะ¹⁶ พบว่าผู้ป่วยหญิงโรคลมชักนั้นได้รับ folic acid เพียง 368 รายจากผู้ป่วยหญิงโรคลมชักที่ตั้งครรภ์ 773 ราย คิดเป็นร้อยละ 47.6 เท่านั้น ซึ่งโอกาสการได้รับ folic acid นั้นมีความสัมพันธ์กับรายได้และระดับการศึกษา

เอกสารอ้างอิง

1. Levy RH, Yerby MS. Effects of pregnancy on antiepileptic drug utilization. Epilepsia 1985, 26:1528-57.
2. Kashif T, Fathima N, Usman N, et al. Women with epilepsy: anti-epileptic drugs and perinatal outcomes. Cureus 2019;11: e5642. DOI 10.7759/cureus.5642.
3. Reisinger T, Newman M, Loring D, Pennell P, Meador K. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav 2013; 29:13-18.
4. Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association between pregnancy and perinatal outcomes among women with epilepsy. JAMA Neurol 2017; 74:983-91.
5. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, Hernández-Díaz S. Mortality and morbidity during delivery hospitalization among pregnant women with epilepsy in the United States. JAMA Neurol 2015; 72:981-8.
6. Vossler DG. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19:83-5.
7. Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012; 22:1692-9.
8. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006; 77:193-8.
9. Gerard EE, Meador KJ. Managing epilepsy in women. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22:204-26.
10. Harden C, Lu C. Epilepsy in pregnancy. Neurol Clin 2019;37: 53-62.
11. Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA, Gilhus NE. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy. J Neurol 2014; 261:579–88.
12. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy—focus on pregnancy (an evidence-based review): Vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73:142-9. 
13. Bech LF, Polcwiartek C, Kragholm K, et al. In utero exposure to antiepileptic drugs is associated with learning disabilities among offspring. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018, 89:1324-31.
14. Adab N, Kini U, Vinten J, et al. The longer-term outcome of children born to mothers with epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75:1575-83.
15. Baker GA, Bromley RL, Briggs M, et al. IQ at 6 years following in utero exposure to antiepileptic drugs: a controlled cohort study. Neurology 2014; 84:382-90.
16. Herzog AG, MacEachern DB, Mandle HB, et al. Folic acid use by women with epilepsy: Findings of the Epilepsy Birth Control Registry. Epilepsy & Behavior 2017; 72: 156-60.