โรคลมชักในผู้หญิง และผลกระทบ

ผศ. พญ. ศิริพร เทียมเก่า^{1, 2
1} ภาควิชาเภสัชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
² กลุ่มวิจัยโรคลมชักแบบบูรณาการ มหาวิทยาลัยขอนแก่น

บทนำ

โรคลมชักเป็นโรคระบบประสาทที่พบบ่อย อุบัติการณ์โรคลมชักในผู้หญิงทั่วโลกประมาณ 6.85 คน ต่อผู้หญิง 1,000 คน การรักษาโรคลมชักในผู้หญิงนั้นมีความจำเพาะและแตกต่างจากการรักษาโรคลมชักในกรณีอื่น ๆ เนื่องจากผลของฮอร์โมนที่มีการเปลี่ยนแปลงในแต่ละช่วงวัยของผู้หญิงและในช่วงการตั้งครรภ์ ซึ่งผลจากการเปลี่ยนแปลงของร่างกายมีผลต่อโรคลมชัก และผลของโรคลมชักต่อร่างกายผู้หญิงก็แตกต่างกับผลของโรคลมชักต่อผู้ชายเช่นกัน ดังนั้น การรักษาโรคลมชักในผู้หญิงจึงต้องมีการจัดการด้วยวิธีที่เฉพาะ เช่น อาการชักที่เป็นมากขึ้นช่วงมีรอบประจำเดือน (catamenial epilepsy) การรักษาช่วงการตั้งครรภ์ รวมทั้งการคุมกำเนิด ซึ่งเป็นภาวะเฉพาะในผู้หญิงเท่านั้น

การรักษาโรคลมชักในผู้หญิงนั้นต้องมองให้เห็นภาพรวมตั้งแต่วัยรุ่นที่เริ่มมีการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนเพศ การวางแผนครอบครัว ก่อนการตั้งครรภ์ การตั้งครรภ์ หลังคลอด การให้นมบุตร วัยหมดรอบประจำเดือน เป็นต้น โดยเฉพาะผู้หญิงที่ต้องการตั้งครรภ์นั้น จะต้องมีการวางแผนการรักษาเป็นอย่างดี เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดความพิการของทารกแต่กำเนิด (teratogenic effect) การพิจารณาเลือกใช้ยากันชัก การพิจารณาเลือกใช้วิธีการคุมกำเนิด ชนิดของยาฮอร์โมนคุมกำเนิด ตลอดจนความพร้อมของการตั้งครรภ์ การคลอด ผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักนั้นมีการตั้งครรภ์ต่ำกว่าผู้หญิงทั่วไป ผลของการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยง ตลอดจนผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักเข้าสู่วัยหมดประจำเดือนเร็วกว่าผู้หญิงที่ไม่ได้เป็นโรคลมชัก เป็นต้น

ผลของฮอร์โมน

ผู้หญิงจะมีการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในช่วงวัยรุ่นที่เริ่มมีรอบประจำเดือนช่วงมีรอบประจำเดือน ช่วงการตั้งครรภ์และช่วงวัยหมดประจำเดือน โดยฮอร์โมน โปรเจสเตอรอน (progesterone) มีฤทธิ์ต้านการชัก (neuroinhibition) ส่วนฮอร์โมนเอสโตรเจนมีฤทธิ์กระตุ้นการชัก (proconvulsant effect) ดังนั้น ถ้าช่วงเวลาใดมีฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen) สูง ก็จะก่อให้เกิดการชักได้ง่ายขึ้น ช่วงเวลาใดที่มีฮอร์โมนโปรเจสเตอรอนสูง การชักก็จะเกิดได้ยากขึ้น ดังนั้น ในแต่ละช่วงเวลาที่มีการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนดังกล่าว ก็จะส่งผลต่อการเกิดการชักได้²

Catamenial epilepsy

ผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักประมาณ 1 ใน 3 จะมีการชักบ่อยขึ้นในช่วงระยะเวลาที่มีความสัมพันธ์กับรอบประจำเดือน เช่น ช่วงเวลาของการมีรอบประจำเดือน เรียกการชักลักษณะนี้ว่า catamenial epilepsy คำว่า catamenial มาจากภาษากรีก katamenios มีความหมายว่า monthly

โดยเฉลี่ยรอบประจำเดือนแต่ละรอบนานประมาณ 28 วัน วันแรกของการมีประจำเดือนจะนับเป็นวันที่ 1 ซึ่งวันที่ไข่ตกคือวันที่ – 14 เพราะไข่ตกก่อนที่จะมีประจำเดือน ระยะ follicular phase คือวันที่ 1 – 14 และระยะ luteal phase คือวันที่ 15 – 28 ดังนั้น การเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูงขึ้นอย่างรวดเร็วในวันที่ 13 และการลดลงของฮอร์โมนโปรเจสเตอรอนในช่วงที่มีประจำเดือน จึงส่งผลให้มีการชักบ่อยขึ้นในรอบประจำเดือน อธิบายดังตารางที่ 1²

การรักษา catamenial epilepsy ด้วยการใช้ medroxyprogesterone acetate ดังตารางที่ 2

.

อีกวิธีหนึ่ง คือ การใช้ยา acetazolamide ขนาด 250 – 500 มิลลิกรัม เริ่มรับประทาน 3 วัน ก่อนมีประจำเดือน รับประทานนาน 3 – 7 วัน หรือการใช้ยา clobazam เริ่มรับประทานก่อนมีประจำเดือน 2 – 4 วัน หรือการเพิ่มขนาดยากันชักที่รับประทานเป็นประจำอยู่แล้วช่วงมีรอบประจำเดือน แต่วิธีนี้ไม่เป็นที่แนะนำเพราะอาจเกิดผลข้างเคียงจากขนาดยาที่สูงขึ้น โดยเฉพาะยา phenytoin เนื่องจากยามีการกำจัดแบบ non-linear-kinetic ซึ่งการกำจัดยาจะไม่แปรตามความเข้มข้นของยาฮอร์โมนเพศและเพศสัมพันธ์ มีหลายการศึกษาพบว่าผู้หญิงโรคลมชักมีโอกาสมีบุตรยากมากกว่าผู้หญิงทั่วไป เนื่องมาจากการชักทำให้เกิด hypogonadotropichypogonadism โดยการชักจะส่งผลกระทบต่อการหลั่ง GnRH (gonadrotoprin releasing hormone) เนื่องจากการชักจะมีผลต่อเซลส์สมองบริเวณ pre-optic area ของสมองส่วน hypothalamus ทำให้ระดับ GnRH ผิดปกติ มีผลกระทบต่อการหลั่ง FSH และ LH ทำให้การหลั่ง estrogen และ progesterone ลดลง จึงทำให้มีบุตรยาก

ผลของยากันชักต่อฮอร์โมนเพศ โดยเฉพาะยากันชักกลุ่ม enzyme inducing จะทำให้ฮอร์โมนเพศลดลง นอกจากนี้ ยากันชักยังส่งผลให้ sex hormonebinding globulin เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ฮอร์โมนเพศรูปแบบอิสระลดต่ำลง เช่น ผู้ชายโรคลมชักรับประทานยากันชัก carbamazepine หรือ oxcarbazepine ตรวจพบ ระดับฮอร์โมน total testosterone และ free androgen ลดลง ส่งผลให้ความต้องการทางเพศลดลง แต่หากเป็นยา sodium valproate จะส่งผลให้รังไข่สร้างฮอร์โมน androgen และ testosterone เพิ่มขึ้น เกิดภาวะ polycystic ovarian Syndrome

ผลของฮอร์โมนเพศต่อยากันชัก การศึกษาพบว่าระยะ luteal phase ระดับฮอร์โมน estrogen ที่สูงนั้นจะมีผลเร่งการทำงาน hepatic isoenzyme และโดยเฉพาะที่กระบวนการ glucuronidation ให้ทำงานมากขึ้น ส่งผลให้ระดับยากันชัก lamotrigine และ sodium valproate ลดต่ำลงแต่มีผลไม่มากนัก³

ยาฮอร์โมนคุมกำเนิด

Pharmacokinetic ของยากันชักและยาฮอร์โมนคุมกำเนิดนั้นมีอันตรกิริยาระหว่างกันทั้งคู่จึงทำให้มี metabolism และการกำจัดออกที่มากขึ้น ทั้งคู่ ส่งผลให้ระดับยากันชัก และยาฮอร์โมนคุมกำเนิดมีระดับต่ำลงทั้งคู่ ส่วนยากันชักที่ไม่ใช่ enzymeinducing ก็จะไม่มีผลต่อระดับยาฮอร์โมนคุมกำเนิด⁴ ดังภาพที่ 1

ภาพที่ 1 กลุ่มยากันชักชนิดต่าง ๆ แบ่งตามชนิดของ enzyme inducer
.

ดังนั้น การเลือกใช้ห่วงอนามัยคุมกำเนิด (intrauterine device: IUD) และการคุมกำเนิดแบบฉีดยาฮอร์โมน medroxyprogesterone acetate เข้ากล้ามเนื้อจึงเป็นวิธีที่เหมาะสม เพราะมีระดับ progestin สูงมากพอที่จะมีฤทธิ์คุมกำเนิดได้และมีอันตรกิริยาต่ำกับยากันชัก

การตั้งครรภ์

โรคลมชักเป็นโรคที่ต้องให้การรักษาต่อเนื่องเป็นระยะเวลานาน และตลอดการตั้งครรภ์ก็ต้องให้การรักษาต่อเนื่อง ไม่สามารถหยุดยากันชักได้ ที่เป็นปัญหา คือ ยากันชักมีผลต่อการเกิดความพิการ แต่กำเนิดของทารก (teratogenic effect) ทุก 3 – 5 ของการคลอดต่อการคลอด 1,000 ครั้ง ซึ่งเป็นการคลอดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชัก5 และพบว่าประมาณร้อยละ 52 ของผู้ป่วยหญิงโรคลมชักมีอาการชักในช่วงการตั้งครรภ์⁶

โอกาสเสี่ยงต่อการเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารก (major congenital malformations: MCMs) ในประชากรทั่วไป และผู้หญิงโรคลมชักที่ไม่ได้รับประทานยากันชักนั้นมีโอกาสเกิด MCMs ประมาณ ร้อยละ 1.6 – 3.2 ส่วนผู้หญิงโรคลมชักที่รับประทานยากันชักทารกที่คลอดออกมามีโอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดประมาณ ร้อยละ 3.1 – 9 ซึ่งสูงเป็น 2 – 3 เท่าของการคลอดจากผู้หญิงทั่วไป⁷ ส่วนการเกิด minor congenital malformations เช่น polydactyly, syndactyly, micrognathia หรือ hypertelorism นั้น เกิดขึ้นประมาณร้อยละ 6 – 20 ของการคลอดจากผู้หญิงโรคลมชักที่รับประทานยากันชัก ซึ่งสูงกว่าการเกิดจากผู้หญิงทั่วไปประมาณ 2.5 เท่า

ยากันชัก sodium valproate มีรายงานว่าก่อให้เกิดความพิการแต่กำเนิดของทารกสูงประมาณ ร้อยละ 6 – 9 สูงกว่าผู้หญิงทั่วไปประมาณ 3 เท่า ถ้ามีการใช้ยากันชักดังกล่าวในช่วง 3 เดือนแรกของการตั้งครรภ์8 ความพิการแต่กำเนิดของทารกที่พบว่ามีความสัมพันธ์กับยากันชัก sodium valproate คือ spina bifia ยากันชักอีกชนิด คือ phenobarbital ก่อให้เกิดความผิดปกติ cardiac disorder สูงเช่นเดียวกับยากันชัก sodium valproate ดังนั้น ยากันชัก 2 ชนิดนี้ควรหลีกเลี่ยงในผู้หญิงโรคลมชักที่ต้องรักษาด้วยยากันชักและต้องการตั้งครรภ์

ยากันชัก carbamazepine มีรายงานความเสี่ยงก่อให้เกิด spina bifia ประมาณ 2.6 เท่า (95% CI, 1.2 – 5.3) การเกิด facial cleft พบได้บ่อยในยากันชัก topiramate ร้อยละ 1.4 ซึ่งสูงกว่าการเกิดจากผู้หญิงที่ไม่ได้ใช้ยากันชัก topiramate (ร้อยละ 0.11) ยากันชัก lamotrigine พบ facial cleft ประมาณร้อยละ 0.5 ยากันชัก phenobarbital มีโอกาสก่อให้เกิด facial cleft ประมาณร้อยละ 49 โอกาสการเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารก⁹ แสดงดังตารางที่ 3 และ 4.
..

.
การใช้ยากันชักหลายชนิด¹⁰ (polytherapy) มีโอกาสก่อให้เกิดความพิการ แต่กำเนิดของทารกสูงกว่าการใช้ยากันชักเพียงชนิดเดียว (monotherapy) จึงเป็นแนวทางการรักษาผู้หญิงโรคลมชักที่ต้องการตั้งครรภ์ คือ การรักษาด้วยยากันชักเพียงหนึ่งชนิด และขนาดต่ำสุดเท่าที่ควบคุมอาการได้ กรณีมีความจำเป็นต้องให้การรักษาด้วยยากันชักหลายชนิด ควรพิจารณายากันชักที่มีโอกาสต่ำร่วมกัน เช่น การใช้ยา lamotrigine ร่วมกับยา carbamazepine มีโอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารก ประมาณร้อยละ 2.5 ถ้าเป็นยา lamotrigine ร่วมกับยากันชักชนิดอื่น ๆ มีโอกาสเกิดประมาณ ร้อยละ 2.9 แต่ถ้าให้ยากันชัก lamotrigine ร่วมกับยา sodium valproate มีโอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดของทารก สูงถึงร้อยละ 9.1 และสูงถึงร้อยละ 15.4 ถ้าใช้ยา carbamazepine ร่วมกับ sodium valproate¹⁰ นอกจากนี้ผลของ teratogenic effect นั้นยังส่งผลต่อ cognitive function และ behavioral ผลของการคลอดของผู้หญิงโรคลมชักที่รักษาด้วยยากันชัก พบว่ามีการคลอดก่อนกำหนด ทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อยกว่าปกติ ค่า Apgar scores ที่ 1 นาทีต่ำกว่าทารกที่คลอดจากผู้หญิงทั่วไป

แนวทางการดูแลผู้หญิงโรคลมชักที่รักษาด้วยยากันชัก ควรได้รับ folic acid ขนาด 5 มิลลิกรัมต่อวัน จะสามารถลดโอกาสการเกิด spina bifia และ IQ ที่ต่ำได้ เนื่องจากพบว่าผู้หญิงทั่วไปที่ตั้งครรภ์กลุ่มที่ได้ folic acid นั้นจะเกิด spina bifia และ low IQ ต่ำกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ folic acid แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบ randomized control trial ระหว่างผู้หญิงโรคลมชักที่ตั้งครรภ์และได้รับ folic acid และไม่ได้folic acid ว่ามีการเกิด spina bifia และ low IQ แตกต่างกันหรือไม่

การเลี้ยงบุตรด้วยน้ำนมมารดา

ปริมาณของยากันชักที่ออกมาในน้ำนมของมารดาที่รักษาด้วยยากันชักนั้น พบว่ามีปริมาณต่ำไม่มีผลกระทบใด ๆ ต่อบุตร¹¹ จึงสามารถให้มารดาที่เป็นโรคลมชักที่รักษาด้วยยากันชักสามารถให้นมบุตรได้ สิ่งที่ต้องระวัง คือ การชักของมารดาขณะให้นมบุตร เนื่องจากมารดาอดนอน เหนื่อยอ่อนเพลียจึงมีโอกาสชักได้ง่าย ดังนั้น มารดาจึงควรลุกขึ้นมานั่งในขณะให้นมบุตรโดยมีโต๊ะรองบุตรไว้ด้วย เพื่อป้องกันบุตรหล่นหากมารดามีอาการชักขณะให้นมบุตร และไม่ควรนอนให้นมบุตรเพราะถ้ามีอาการชักหรือนอนหลับอาจนอนทับบุตรได้

ภาวะวัยหมดประจำเดือน

ผู้หญิงโรคลมชักพบว่าเข้าสู่วัยหมดประจำเดือนเร็วกว่าผู้หญิงทั่วไป และจะหมดประจำเดือนก่อนวัยที่เหมาะสมเมื่อเทียบกับผู้หญิงทั่วไป เนื่องจากมีภาวะ ovarian failure และการชักแบบ focal onset epilepsy ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของสมองส่วน temporal lobe จึงทำให้ประจำเดือนหมดก่อนวัยที่เหมาะสม จากการศึกษาของ Herzog and colleagues¹² พบผู้ป่วยลมชักจะหมดประจำเดือน ตั้งแต่อายุ 40 ปี อายุเฉลี่ยของการหมดประจำเดือน ในกลุ่มผู้หญิงโรคลมชักประมาณ 47 ปี ผู้หญิงทั่วไปจะหมดประจำเดือน ประมาณอายุ 51.4 ปี

สรุป

การรักษาผู้หญิงโรคลมชักต้องพิจารณาประเด็นต่าง ๆ ให้รอบคอบ เนื่องจากเพศก็ส่งผลต่อโรคลมชัก และโรคลมชักเองก็ส่งผลต่อผู้หญิงแตกต่างจากผู้ชาย รวมทั้งยากันชักก็ส่งผลต่อฮอร์โมนเพศฮอร์โมนเพศก็ส่งผลต่อยากันชัก

เอกสารอ้างอิง

1. Stephen LJ, Harden C, Tomson T, Brodie MJ. Management of epilepsy in women. Lancet Neurol 2019; 18: 481 – 91.
2. Vélez-Ruiz NJ, Pennell PB. Issues for women with epilepsy. Neurol Clin 2016; 34: 411 – 25.
3. Herzog AG, Blum AS, Farina EL, et al. Valproate and lamotrigine level variation with menstrual cycle phase and oral contraceptive use. Neurology 2009; 72: 911 – 4.
4. Pennell PB. Pregnancy, epilepsy, and women’s issues. Continuum (MinneapMinn) 2013; 19(3 Epilepsy): 697 – 714.
5. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS, et al. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy–focus on pregnancy (an evidence-based review): vitamin K, folic acid, blood levels, and breastfeeding: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009; 73: 142 – 9.
6. Thomas SV, Syam U, Devi JS. Predictors ofseizures during pregnancyin women with epilepsy.Epilepsia 2012; 53: e85 – 8.
7. Pennell PB. Antiepileptic drugs during pregnancy: what is known and which AEDs seem to be safest? Epilepsia 2008; 49(Suppl 9): 43 – 55.
8. Harden CL. Pregnancy and epilepsy. Continuum (Minneap Minn) 2014; 20(Neurology of Pregnancy): 60 – 79.
9. Hernandez-Diaz S, Smith CR, Shen A, et al. Comparative safety ofantiepileptic drugs during pregnancy. Neurology 2012; 78: 1692 – 9.
10. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, et al. Management issues for women with epilepsyfocus on pregnancy (an evidence-based review): II. Teratogenesis and perinatal outcomes: report of the quality standards subcommittee and therapeutics and technology subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Epilepsia 2009; 50: 1237 – 46.
11. Hovinga CA, Pennell PB. Antiepileptic drug therapy in pregnancy II: fetal and neonatal exposure. Int Rev Neurobiol 2008; 83: 241 – 58.
12. Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL, et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin. Arch Neurol 1986; 43: 341 – 6.