การดูแลรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในสตรีที่ได้รับยา Tamoxifen

ศ. นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์
ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

บทนำ

ยา tamoxifen (TAM) เป็นยาในกลุ่ม nonsteroidal selective estrogen receptor modulators (SERMs) ออกฤทธิ์ต้านฮอร์โมนเอสโตรเจนที่เต้านม ใช้ในการรักษาเสริมสำหรับสตรีที่เป็นมะเร็งเต้านมที่ estrogen-positive โดยองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา รับรองให้ใช้เป็น adjuvant treatment ในการรักษามะเร็งเต้านมที่แพร่กระจาย และป้องกัน หรือลดความเสี่ยงในสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเต้านม (chemo-prevention) ยา TAM นี้มีฤทธิ์ของเอสโตรเจนปานกลางที่มดลูก จึงอาจกระตุ้นให้เกิดพยาธิสภาพต่าง ๆ ที่ตัวมดลูก และเยื่อบุโพรงมดลูก ได้แก่ endometrial proliferation, endometrial polyp, endometrial hyperplasia (EH), endometrial carcinoma (EC) และ uterine sarcoma ได้ บทความนี้จะกล่าวถึงแนวทางการดูแลรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (abnormal uterine bleeding, AUB) ในสตรีที่ได้รับยา TAM

ความเสี่ยงต่อมะเร็งของมดลูก

สตรีที่ได้รับยา TAM มีความเสี่ยงต่อ EC สูงขึ้น 2 – 3 เท่า เมื่อเปรียบเทียบกับสตรีทั่วไป ขึ้นกับปริมาณยา ระยะเวลา และอายุที่ได้รับยา สำหรับความเสี่ยงต่อ uterine sarcoma แม้ว่าจะพบสูงขึ้น 8 – 16 เท่า แต่ก็เป็นมะเร็งที่พบได้น้อย คือ 17 ต่อสตรี 100,000 คนต่อปี เปรียบเทียบกับ 1 – 2 ต่อสตรี 100,000 คนต่อปี^{1, 2} ความเสี่ยงต่อมะเร็งของมดลูกนี้แตกต่างกันมาก ระหว่างสตรีที่หมดระดู (postmenopausal women) กับสตรีที่ยังไม่หมดระดู (premenopausal women) ซึ่งความเสี่ยงไม่ได้สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ³ ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial thickness) และพยาธิสภาพของมดลูกไม่แตกต่างกัน ในสตรีที่ยังไม่หมดระดูที่ได้รับและไม่ได้รับยา TAM แต่สตรีที่หมดระดูแล้วได้รับยา TAM จะมีเยื่อบุโพรงมดลูกหนามากกว่า และมีพยาธิสภาพของมดลูกได้มากกว่าสตรีที่ไม่ได้รับยา TAM⁴

การตรวจคัดกรองก่อนได้รับยา TAM

สตรีที่ได้รับยา TAM และไม่มี AUB หรืออาการผิดปกติ การตรวจคัดกรองมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ด้วยการทำ transvaginal ultrasonography (TVUS) และ endometrial biopsy หรือทั้ง 2 อย่าง พบว่า ไม่มีประโยชน์อย่างชัดเจนในการตรวจหามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก^{5 – 7} ยา TAM อาจทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาจากภาวะ subepithelial stromal hypertrophy⁸ ซึ่งไม่ได้เป็นความผิดปกติที่ร้ายแรง อย่างไรก็ตาม การตรวจคัดกรองด้วยTVUS อาจช่วยให้ตรวจพบพยาธิสภาพที่มีอยู่ก่อนได้รับยา TAM เช่น endometrial polyps และ endometrial hyperplasia ถ้ามีรอยโรคที่มดลูกอยู่ก่อนได้รับยา TAM จะมีอุบัติการณ์ของ atypical hyperplasia สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ เมื่อเปรียบเทียบกับสตรีที่ไม่มีรอยโรคมาก่อน คือ 11.7% กับ 0.7% หรือ 18 เท่า ความเสี่ยงต่อ endometrial polyp สูงขึ้น ทั้งในสตรีที่ยังไม่หมดระดูและสตรีที่หมดระดูแล้ว⁹ ถึงแม้ว่า progestin จะช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิด endometrial hyperplasia และ endometrial carcinoma ในสตรีที่ได้รับ unopposed estrogen แต่ก็ไม่แนะนำให้ใช้ในสตรีที่ได้รับยา TAM เนื่องจากยังไม่ทราบผลของ progestin ต่อการดำเนินโรคของมะเร็งเต้านม และผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูก

คำแนะนำและความเสี่ยงที่ควรทราบสำหรับสตรีที่ได้รับยา TAM

สตรีที่ได้รับยา TAM ควรให้คำแนะนำ ดังนี้

1. ความเสี่ยงต่อการเกิดพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูกสูงขึ้น ควรเฝ้าระวัง โดยเฉพาะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และ uterine sarcoma
2. ถ้ามีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด แม้ว่าจะออกเป็นหยด เป็นคราบ หรือตกขาวปนเลือด ควรมาพบแพทย์เพื่อตรวจสืบค้นเพิ่มเติม
3. สตรีที่ยังไม่หมดระดูที่ได้รับยา TAM ไม่ได้มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อการเป็นมะเร็งของมดลูก ดังนั้น จึงยังไม่มีความจำเป็นต้องตรวจเฝ้าระวังเพิ่มเติม นอกเหนือไปจากการตรวจภายในตามปกติ
4. สตรีที่ไม่ได้มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก การทำ TVUS เพื่อวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ยังไม่พบว่ามีประโยชน์อย่างชัดเจนในการตรวจหามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก จึงไม่แนะนำให้ทำ TVUS การตรวจดังกล่าวอาจนำไปสู่การตรวจวินิจฉัยที่รุกล้ำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก

สตรีที่ยังไม่หมดระดู เมื่อได้รับยา TAM จะมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกได้ประมาณ 50% ลักษณะของเลือดที่ออกผิดปกติอาจจะเป็น intermenstrual bleeding, ovulatory dysfunction หรือเลือดประจำเดือนออกมาก บางคนอาจจะมีภาวะ oligomenorrhea และ amenorrhea สตรีที่มี AUB จะมีพยาธิสภาพในโพรงมดลูก ประมาณ 25% ซึ่งส่วนใหญ่เป็นติ่งเนื้อ (endometrial polyps) ส่วน endometrial hyperplasia พบได้บ้างเล็กน้อย ความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกพบได้น้อยมาก^{3, 4} การมีภาวะ amenorrhea ไม่ได้แสดงว่าสตรีวัยนี้เข้าสู่วัยหมดระดูแล้ว เพราะเป็นภาวะที่พบได้บ่อยในสตรีที่ได้รับ ยา TAM สตรีวัยใกล้หมดระดู (perimenopause) ควรให้การดูแลรักษาเหมือนสตรีที่ยังไม่หมดระดู

สตรีที่หมดระดูแล้ว เมื่อได้รับยา TAM จะมีภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ประมาณ 25% ซึ่งต้องได้ทำการตรวจประเมินเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุ โดยการทำ endometrial sampling และหรือ TVUS ลักษณะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในสตรีวัยนี้อาจจะเป็นหยด (spotting) คราบ (staining) สีแดง ชมพู หรือน้ำตาล หรือมีของไหลปนเลือดออกทางช่องคลอด (bloody vaginal discharge)

การดูแลรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในสตรีที่ได้รับยา Tamoxifen

สตรีที่ยังไม่หมดระดู (Premenopausal Women)
เนื่องจากความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มีน้อยมากในสตรีวัยนี้ การดูแลรักษาจึงขึ้นกับลักษณะของเลือดที่ออก โดยทั่วไปไม่แนะนำให้ทำ endometrial sampling ยกเว้นว่ามีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

แนวทางการดูแลรักษา^{10 – 13}

1. การทำ TVUS อาจพิจารณาทำในรายที่สงสัยพยาธิสภาพในโพรงมดลูก การทำ TVUS เพื่อวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ในสตรีวัยนี้ไม่สามารถใช้เป็นเกณฑ์ในการวินิจฉัยภาวะ endometrial hyperplasia และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ เนื่องจากเยื่อบุโพรงมดลูกยังมีความหนา ที่แปรปรวนได้จากระดับการขึ้นลงของฮอร์โมนเอสโตรเจน
2. การทำ endometrial sampling อาจพิจารณาทำในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก มี intermenstrual bleeding หรือประจำเดือนผิดปกติบ่อย ๆ ถ้าผลไม่ใช่มะเร็ง และการตรวจด้วยอัลตราซาวด์สงสัยพยาธิภาพในโพรงมดลูก เช่น endometrial polyps หรือ submucous myoma อาจพิจารณาทำ saline infusion sonohysterography หรือ hysteroscopy
3. ถ้าภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกยังคงเป็นอยู่ (persistent) หรือกลับเป็นซ้ำ (recurrent) ให้พิจารณาทำ dilation & curettage หรือ hysteroscopy โดยไม่คำนึงถึงผลการตรวจก่อนหน้านี้

สตรีวัยหมดระดู (Postmenopausal Women)

สตรีวัยนี้ถ้ามีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก มีความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ จึงแนะนำให้ทำ endometrial sampling และหรือ TVUS โดยมีแนวทาง ดังนี้^{10 – 13}

1. สตรีทั่วไปที่มีความเสี่ยงปานกลางต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ถ้าเยื่อบุโพรงมดลูกหนา ≤ 4 มม. โอกาสที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมีน้อย อาจยังไม่จำเป็นต้องทำ endometrial sampling แต่ถ้าสงสัย หรือมีความเสี่ยงสูง แนะนำให้ทำ endometrial sampling โดยไม่คำนึงถึงความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลชัดเจนว่าการทำ TVUS เพื่อวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกอย่างเดียว จะสามารถวินิจฉัยแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้อย่างแม่นยำ ในสตรีวัยหมดระดูที่ได้รับยา TAM
2. สตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก แนะนำให้ทำ endometrial sampling ทุกราย
   • ถ้าผลเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก หรือ endometrial hyperplasia ให้ดูแลรักษาตามความเหมาะสม
   • ถ้าผลเป็น benign และเยื่อบุโพรงมดลูกหนา ≤ 4 มม. แนะนำให้ตรวจติดตาม ถ้าเยื่อบุโพรงมดลูกหนา > 4 มม. หรือเห็นเยื่อบุโพรงมดลูกไม่ชัดเจน สงสัย endometrial polyps หรือ sub-mucous myoma อาจพิจารณาทำ saline infusion sono-hysterography หรือทำ hysteroscopy เพื่อการวินิจฉัยและการรักษาเลยก็ได้
3. ถ้าภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกยังคงเป็นอยู่ หรือกลับเป็นซ้ำ ให้ทำ dilation & curettage หรือ hysteroscopy เพื่อวินิจฉัยแยกมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

บทสรุป

ยา tamoxifen (TAM) เป็นยาที่ออกฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนที่เต้านม ใช้ในการรักษาเสริม และการป้องกันมะเร็งเต้านม ยา TAM นี้มีฤทธิ์ของเอสโตรเจนปานกลางที่มดลูก จึงอาจกระตุ้นให้เกิดพยาธิสภาพต่าง ๆ ของตัวมดลูก และเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยเฉพาะ endometrial carcinoma และ uterine sarcoma สตรีที่ยังไม่หมดระดู และสตรีที่หมดระดูแล้ว เมื่อได้รับยา TAM จะมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกได้ประมาณ 50% และ 25% ตามลำดับ การดูแลรักษาขึ้นกับภาวะของการหมดระดู ลักษณะของเลือดที่ออกและปัจจัยเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก สตรีวัยหมดระดูที่ได้รับยา TAM ถ้ามีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุ โดยการทำ endometrial sampling และหรือ TVUS สตรีที่มีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ถ้ามีเลือดออกผิดปกติแนะนำให้ทำ endometrial sampling เพื่อวินิจฉัยแยกมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยไม่คำนึงถึงความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก

เอกสารอ้างอิง

1. Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryant J, Costantino J, Bernstein L, et al. Association of tamoxifen and uterine sarcoma. J Clin Oncol 2002;20:2758 – 60.
2. Mouridsen H, Palshof T, Patterson J, Battersby L. Tamoxifen in advanced breast cancer. Cancer Treat Rev 1978;5:131 – 41.
3. Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371 – 88.
4. Cheng WF, Lin HH, Torng PL, Huang SC. Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and nontreated premenopausal and postmeno¬pausal breast cancer patients. Gynecol Oncol 1997;66:233 – 7.
5. Bertelli G, Venturini M, Del Mastro L, Garrone O, Cosso M, Gustavino C, et al. Tamoxifen and the endometrium: findings of pelvic ultrasound examination and endometrial biopsy in asymptomatic breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1998;47:41 – 6.
6. Fung MF, Reid A, Faught W, Le T, Chenier C, Verma S, et al. Prospective longitudinal study of ultrasound screening for endometrial abnormalities in women with breast can¬cer receiving tamoxifen. Gynecol Oncol 2003;91:154 – 9.
7. Love CD, Muir BB, Scrimgeour JB, Leonard RC, Dillon P, Dixon JM. Investigation of endometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evalu¬ation of the role of endometrial screening. J Clin Oncol 1999;17:2050 – 4.
8. Achiron R, Lipitz S, Sivan E, Goldenberg M, Horovitz A, Frenkel Y, et al. Changes mimicking endometrial neoplasia in postmenopausal, tamoxifen-treated women with breast cancer: a transvaginal Doppler study. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;6:116 – 20.
9. Chalas E, Costantino JP, Wickerham DL, Wolmark N, Lewis GC, Bergman C, et al. Benign gynecologic conditions among participants in the Breast Cancer Prevention Trial. Am J Obstet Gynecol 2005;192:1230 – 7.
10. Committee Opinion No. 601: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol 2014; 123:1394.
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 440: The Role of Transvaginal Ultra-sonography in the Evaluation of Postmenopausal Bleeding. Obstet Gynecol 2009; 114:409.
12. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brölmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer 2000; 89:1765.
13. Committee on Practice Bulletins-Gynecology. Practice bulletin no. 128: diagnosis of abnormal uterine bleeding in reproductive-aged women. Obstet Gynecol 2012; 120:197.