เด็กที่เคยได้รับ HPV vaccine ชนิด 2 หรือ 4 สายพันธุ์ เพียง 1 เข็ม

ศ. นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์
หน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

บทนำ

HPV vaccine ชนิด 2 สายพันธุ์ (2vHPV) ประกอบด้วย virus-like particles (VLPs) ของเชื้อ HPV16 และ 18 ส่วนชนิด 4 สายพันธุ์ ประกอบด้วย VLPs ของเชื้อ HPV6, 11, 16 และ 18 เชื้อ HPV16 และ 18 เป็นสาเหตุของมะเร็งปากมดลูก ≥ 70% ส่วนเชื้อ HPV6 และ 11 เป็นสาเหตุของ anogenital warts ≥ 85% วัคซีนชนิด 9 สายพันธุ์ (9vHPV) เป็นวัคซีนรุ่นที่ 2 (4vHPV) ซึ่งมี VLPs ของเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 เพิ่มขึ้นมาอีก 5 สายพันธุ์ ทำให้สามารถครอบคลุมเชื้อ HPV ที่เป็นสาเหตุของมะเร็งปากมดลูกได้เพิ่มขึ้นอีกประมาณ 20% ทั้ง 2vHPV และ 4vHPV สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ HPV ที่ไม่ได้มีอยู่ในวัคซีน ทำให้สามารถป้องกันข้ามสายพันธุ์ (cross protection) ต่อเชื้อ HPV31, 33 และ 45 ได้บางส่วน แต่ก็ยังป้องกันไม่ได้สูงมาก เมื่อเปรียบเทียบกับการป้องกันโดยตรง (direct protection) จากการฉีด 9vHPV

ในเด็กอายุ 9 – 14 ปีที่ได้รับ 2vHPV หรือ 4vHPV เพียงคนละ 1 เข็ม พบว่า มีแอนติบอดี (seropositivity) ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 ประมาณ 50 – 71% และ 58 – 87% ตามลำดับ ถึงแม้ว่าจะมีระดับแอนติบอดีค่อนข้างต่ำ แต่เมื่อเด็กเหล่านี้ได้รับ 9vHPV อีกคนละ 1 เข็ม ก็พบว่า ระดับแอนติบอดีพุ่งสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ^{(1, 2)} จึงน่าสนใจว่าการที่ระดับแอนติบอดีพุ่งสูงขึ้นนี้เป็นผลจาก priming หรือ booster effect ของการได้รับ 2vHPV หรือ 4vHPV มาก่อนหรือไม่ เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่ไม่เคยได้รับ HPV vaccine มาก่อน

การศึกษา Priming Effect ของ 2vHPV และ 4vHPV Vaccines

Sauvageau และคณะ ได้ทำการศึกษา immune response ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 หลังจากฉีด 9vHPV จำนวน 1 เข็ม ในเด็กที่ไม่เคยได้รับ HPV vaccine มาก่อน (naive) เปรียบเทียบกับเด็กที่เคยได้รับ 2vHPV และ 4vHPV มาก่อน⁽³⁾

การศึกษานี้ทำในเมืองควิเบก ประเทศแคนาดา ซึ่งมีเด็กหญิงอายุ 9 – 14 ปี ที่เคยได้รับ 4vHPV เพียง 1 เข็ม แล้วไม่ได้รับเข็มที่ 2 ประมาณ 5% อาสาสมัครในกลุ่มแรกเป็นเด็กหญิงและเด็กชาย อายุ 9 – 11 ปี 174 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่มย่อย คือ กลุ่ม naive (88 คน) จะได้รับ 9vHPV vaccine 1 เข็ม และกลุ่ม 2vHPV (86 คน) ซึ่งจะได้รับ 2vHPV vaccine เป็นเข็มแรก และได้รับ 9vHPV vaccine เป็นเข็มที่ 2 ห่างกัน 6 เดือน อาสาสมัครในกลุ่มที่ 2 เป็นเด็กหญิงจำนวน 31 คน ที่เคยได้รับ 4vHPV vaccine 1 เข็มมาก่อนในช่วงอายุ 9 – 14 ปี กลุ่มนี้จะรับการฉีด 9vHPV vaccine อีก 1 เข็ม ซึ่งห่างจากเข็มแรก 36 – 96 เดือน หรือเมื่ออายุ 13 – 18 ปี

กลุ่ม naive จะได้รับการเจาะเลือดที่ 1 เดือน หลังจากฉีด 9vHPV ส่วนกลุ่ม 2vHPV และ 4vHPV จะได้รับการเจาะเลือดก่อนฉีด และ 1 เดือน หลังจากฉีด 9vHPV ดังตารางที่ 1

การตรวจวัดระดับแอนติบอดี ตรวจด้วยวิธี 9-plex VLP-based IgG ELISA ค่า cut-off ของ seropositivity ต่อเชื้อ HPV 31, 33, 45, 52 และ 58 เท่ากับ 0.5 AU/ml, 1.3 AU/ml,2.5 AU/ml, 0.7 AU/ml และ 1.2 AU/ml ตามลำดับ ทำการเปรียบเทียบ seropositivity และระดับแอนติบอดี (geometric mean titers,GMT) ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 หลังจากฉีด 9vHPV 1 เข็มในอาสาสมัครทั้ง 3 กลุ่ม

ตารางที่ 1 ข้อมูลการศึกษาการฉีด 9vHPV vaccine 1 เข็ม ในอาสาสมัครที่ไม่เคยได้รับ HPV vaccine มาก่อน เปรียบเทียบกับอาสาสมัครที่ได้รับ 2vHPV vaccine และ 4vHPV vaccine มาก่อน

ผลการศึกษาพบว่า ที่ 1 เดือนหลังจากฉีด 9vHPV เด็กทุกคนในทั้ง 3 กลุ่มมี seropositive ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 เด็กที่เคยได้รับ 2vHPV หรือ 4vHPV มาก่อน มีระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 ยกเว้น HPV58 สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญประมาณ 1.8 – 8.0 เท่า เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่ไม่เคยได้รับ HPV vaccine มาก่อน ดังตารางที่ 2 ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV ทั้ง 5 สายพันธุ์ดังกล่าวในเด็กกลุ่ม 2vHPVและกลุ่ม 4vHPV ไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ดังตารางที่ 2 นอกจากนี้ ยังพบว่า การกระจายตัว (distribution) ของระดับแอนติบอดีต่อเชื้อทั้ง 5 สายพันธุ์ ที่ 1 เดือน หลังจากฉีด 9vHPV ในกลุ่ม 2vHPV (ซึ่งมีช่วงห่างของการฉีด 6 เดือน) ไม่แตกต่าง หรือเทียบเท่า (comparable) กับกลุ่ม 4vHPV ซึ่งมีช่วงห่างของการฉีด 36 – 96 เดือน

บทวิจารณ์

การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่า การได้รับ 2vHPV และ 4vHPV มาก่อน 1 เข็ม มี priming effect แบบข้ามสายพันธุ์ต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 เมื่อได้รับการฉีด 9vHPV อีก 1 เข็ม โดยทำให้ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 5 สายพันธุ์ดังกล่าวสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษา ก่อนหน้านี้ของ 2vHPV และ 4vHPV ที่พบว่า มีการสร้างแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 5 สายพันธุ์ดังกล่าวด้วย ที่เรียกว่า cross neutralizing antibodies ทำให้สามารถป้องกันการติดเชื้อข้ามสายพันธุ์ (cross protection) ได้บางส่วน
ถึงแม้ว่าระยะห่างของการฉีด 9vHPV ในกลุ่ม 2vHPV (6 เดือน) จะต่างจากกลุ่ม 4vHPV (36 – 96 เดือน) มาก แต่หลังจากฉีด 9vHPV ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 ที่สูงขึ้นไม่ได้แตกต่างกันมากเลย การที่ priming effect ไม่แตกต่างกันนี้เป็นเรื่องที่น่าประหลาดใจ เพราะโดยทั่วไปการฉีด 2vHPV แบบมาตรฐาน 3 เข็ม จะมีระดับแอนติบอดีทั้ง peak และ plateau titers ต่อเชื้อ HPV16 และ 18 สูงกว่าการฉีด 4vHPV 3 เข็ม⁽⁴⁾ นอกจากนี้ ในการศึกษานี้กลุ่ม 4vHPV ก็มีช่วงห่างของการฉีด 9vHPV ที่นานกว่ากลุ่ม 2vHPV มากด้วย

ตารางที่ 2 ระดับแอนติบอดี (GMT) ที่ 1 เดือนหลังจากฉีด 9vHPV vaccine ในอาสาสมัครที่ไม่เคยได้รับวัคซีนมาก่อน และในอาสาสมัครที่ได้รับ 2vHPV vaccine และ 4vHPV vaccine มาก่อน

การศึกษาผลของการฉีด 9vHPV ในผู้หญิงอายุ 12 – 26 ปี ที่เคยได้รับ 4vHPV ครบ 3 เข็มมาก่อน พบว่าหลังการฉีด 9vHPV เข็มแรก มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันอย่างมากต่อเชื้อ HPV6, 11, 16 และ 18 แต่ระดับแอนติบอดีจะไม่ค่อยสูงขึ้นไปอีกหลังจากฉีด 9vHPV เข็มที่ 2 และ 3 ถัดมา ส่วนระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 นั้นพบว่า อาสาสมัครที่ได้ 9vHPV อย่างเดียว 3 เข็มมีระดับแอนติบอดีสูงกว่าอาสาสมัครที่เคยได้รับ 4vHPV จำนวน 3 เข็มมาก่อน⁽⁵⁾

ข้อมูลจากการศึกษานี้อาจจะนำไปประยุกต์ใช้ในการฉีด HPV vaccine ต่อให้ครบ ในกรณีที่เคยฉีด 2vHPV หรือ 4vHPV มาก่อนแต่ฉีดไม่ครบตามจำนวนเข็มที่กำหนด หรือวัคซีนขาดแคลน หรือไม่ทราบชนิดของ HPV vaccine ที่ฉีด ก็สามารถนำ 9vHPV มาฉีดต่อให้ครบ 2 หรือ 3 เข็มตามที่กำหนดได้ เพราะสามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ HPV ได้ถึง 9 สายพันธุ์ จากการมี priming effect ของการฉีด HPV vaccine ดังกล่าวมาก่อน

ข้อจำกัดของการศึกษานี้ คือ ไม่ได้เป็นการศึกษาเปรียบเทียบแบบสุ่มตัวต่อตัว (head-to-head) แต่เป็นการนำผลของ 2 การศึกษามาเปรียบเทียบกัน อย่างไรก็ตาม ข้อมูลพื้นฐานหลายส่วนเหมือนกัน เช่น ช่วงอายุ วิธีการตรวจวัดระดับแอนติบอดี อายุที่ได้รับวัคซีนเข็มแรก เป็นต้น การเปรียบเทียบทั้ง 3 กลุ่มจึงน่าจะพอเชื่อถือได้ นอกจากนี้ เด็กในกลุ่ม naive และกลุ่ม 2vHPV ก็มีอายุเฉลี่ยที่ได้รับวัคซีนเข็มแรกใกล้เคียงกัน คือ 9.7 ปี และ 9.6 ปี ตามลำดับ และได้รับ 9vHPV ที่อายุเฉลี่ย 10.2 ปี การมี natural priming effect ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 จากการมีเพศสัมพันธ์ในเด็กกลุ่มนี้ไม่น่าจะเป็นไปได้ เพราะอายุยังน้อย แต่ในกลุ่ม 4vHPV ที่ได้รับ 9vHPV ที่ระยะห่างเฉลี่ย 65 เดือน ซึ่งเด็กเหล่านี้จะมีอายุ 13 – 18 ปี (เฉลี่ย 15.5 ปี) เมื่อได้รับ 9vHPV อาจจะเป็นไปได้ที่บางคนจะมีเพศสัมพันธ์แล้ว ข้อจำกัดอีกประการหนึ่ง คือ เด็กในกลุ่ม 4vHPV มีจำนวนค่อนข้างน้อยเพียง 31 คน ทำให้ระดับแอนติบอดีที่สูงขึ้นหลังจากฉีด 9vHPV มีช่วงความเชื่อมั่น หรือ confidence intervals กว้าง นอกจากนี้ ระยะห่างของการฉีด 9vHPV ที่ 36 – 96 เดือน ก็ห่างจากกลุ่ม 2vHPV (6 เดือน) มาก ทำให้ไม่สามารถสรุป priming effect ที่ไม่แตกต่างกันระหว่างกลุ่ม 2vHPV และ 4vHPV ได้อย่างหนักแน่น ควรจะทำการศึกษาขนาดใหญ่ที่มีระยะห่างของการฉีดวัคซีนเข็มที่ 2 เหมือนกัน เพื่อประเมิน priming effect ของ 2vHPV และ 4vHPV ต่อไป เด็กในกลุ่ม naive ไม่ได้ทำการตรวจวัดระดับแอนติบอดีก่อนฉีด 9vHPV เด็กกลุ่มนี้มีอายุเพียง 9 – 11 ปี ซึ่งไม่น่าจะมีแอนติบอดีจากการติดเชื้อ HPV จากการมีเพศสัมพันธ์ อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันยังไม่ทราบระดับแอนติบอดีต่ำสุดที่สามารถป้องกันการติดเชื้อ HPV (minimal protective level) ได้ แต่เนื่องจากเด็กในกลุ่มนี้มี 100% seropositivity ต่อเชื้อ HPV ทั้ง 9 สายพันธุ์ หลังจากฉีด 9vHPV เพียง 1 เข็ม ถึงแม้ว่าระดับแอนติบอดีจะต่ำ แต่ก็น่าจะสามารถป้องกันการติดเชื้อ HPV ได้ เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่ได้รับ 2vHPV และ 4vHPV 1 เข็มมาก่อนที่จะฉีด 9vHPV อีก 1 เข็ม

บทสรุป

การฉีด 2vHPV vaccine และ 4vHPV vaccine สามารถกระตุ้นภูมิคุ้มกัน ทำให้มี priming effect ต่อเชื้อ HPV31, 33, 45, 52 และ 58 เมื่อฉีด 9vHPV vaccine เป็นเข็มที่ 2 priming effect หรือ strong anamnestic immune response ดังกล่าวคงอยู่นานถึง 8 ปี ผลการศึกษานี้อาจจะนำไปใช้อธิบายเรื่อง cross protection ของการฉีด HPV vaccine ทั้งชนิด 2 สายพันธุ์ และ 4 สายพันธุ์ ที่คิดว่าไม่น่าจะคงอยู่ได้ยาวนานได้

เอกสารอ้างอิง

Gilca V, Sauvageau C, Panicker G, De Serres G, Ouakki M, Unger ER.Immunogenicity and safety of a mixed vaccination schedule with one dose of nonavalent and one dose of bivalent HPV vaccine versus two doses of nonavalent vaccine – A randomized clinical trial.Vaccine 2018; 36(46): 7017 – 24.
Gilca V, Sauvageau C, Panicker G, De Serres G, Ouakki M, Unger ER.Antibody persistence after a single dose of quadrivalent HPV vaccine and the effect of a dose of nonavalent vaccine given 3 – 8 years later – an exploratory study.Hum Vaccin Immunother 2019;15(2): 503 – 7.
Sauvageau C, Panicker G, Unger ER, De Serres G, Schiller J, Ouakki M, et al. Priming effect of bivalent and quadrivalent vaccine for HPV 31/33/45/52: an exploratory analysis from two clinical trials.Hum Vaccin Immunother 2020; 16(3): 590 – 4.
Einstein MH, Takacs P, Chatterjee A, Sperling RS, Chakhtoura N, Blatter MM,et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18 – 45 years: end-of-study analysis of a Phase III randomized trial. Hum Vaccines Immunother 2014; 10: 3435 – 45.
Garland SM, Cheung TH, McNeill S, Petersen LK, Romaguera J, Vazquez-Narvaez J,et al.Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12-26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015; 33: 6855 – 64.