Safety & Immunogenicity ของการฉีด Nonavalent HPV Vaccine

ศ. นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์
ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

บทนำ

วันที่ 10 ธันวาคม ค.ศ. 2014 องค์การอาหารและยาแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา (US FDA) ได้ขึ้นทะเบียนตำรับยา HPV vaccine ชนิด 9 สายพันธุ์ หรือ nonavalent HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 vaccine (9vHPV) ซึ่งเป็นวัคซีนรุ่นที่ 2 ที่พัฒนาต่อมาจาก HPV vaccine ชนิด 4 สายพันธุ์ หรือ quadrivalent HPV 6/11/16/18 vaccine (4vHPV) เดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 2015 Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP) ของประเทศสหรัฐอเมริกา ได้บรรจุ 9vHPV เข้าไปในคำแนะนำการฉีด HPV vaccine ในเด็กหญิงและเด็กชายอายุ 11 – 12 ปี เป็น routine vaccination ถ้าไม่ได้ฉีดในช่วงดังกล่าวก็แนะนำให้ฉีดในผู้หญิง อายุ 13 – 26 ปี และในผู้ชายอายุ 13 – 21 ปี เป็น catch-up vaccination นอกจากนี้ ยังแนะนำให้ฉีดในผู้ชายกลุ่ม MSM (men who have sex with men) และคนที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องได้จนถึงอายุ 26 ปีด้วย¹ บทความนี้จะกล่าวถึงสตรีที่เคยได้รับการฉีด 4vHPV มาก่อน ถ้าต้องการมีภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 เพิ่มขึ้นอีกโดยการฉีด 9vHPV จะมีความปลอดภัยหรือไม่ และมี immunogenicity อย่างไร

Safety & Immunogenicity ของการฉีด 9vHPV Vaccine ในคนที่เคยฉีด 4vHPV Vaccine มาก่อน

การศึกษานี้มีจุดประสงค์เพื่อประเมินเรื่องความปลอดภัย และ immunogenicity ของการฉีด 9vHPV vaccine ในสตรีที่เคยได้รับการฉีด 4vHPV vaccine มาก่อน โดยทำการศึกษาแบบ randomized, double-blinded ในสตรีอายุ 12 – 26 ปี ซึ่งเคยได้รับการฉีด 4vHPV vaccine ครบ 3 เข็ม มาก่อนภายใน 1 ปี และเข็มที่ 3 ต้องฉีดมานานอย่างน้อย 1 ปี ก่อนเข้าร่วมการวิจัย สุ่มแบ่งอาสาสมัครในอัตราส่วน 2 : 1 ให้ได้รับ 9vHPV vaccine จำนวน 618 คน และได้รับการฉีดน้ำเกลือเป็นยาเสมือน (placebo) 306 คน ซึ่งฉีด 3 เข็ม ในวันที่ 1 เดือนที่ 2 และเดือนที่ 6 เหมือนกัน นอกจากนี้ ยังทำการเปรียบเทียบระดับแอนติบอดีระหว่างอาสาสมัครที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน กับอาสาสมัครที่ไม่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน แต่ได้รับการฉีด 9vHPV vaccine 3 เข็มเหมือนกัน จาก Protocol V503-001 เจาะเลือดตรวจระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18/31/33/45/52/58 ด้วยวิธี competitive Luminex immunoassay (cLIA) ในวันที่ 1 เดือนที่ 2 และเดือนที่ 7 ประเมินความปลอดภัยด้วย vaccination report card (VRC) ในวันที่ 1 เดือนที่ 2 และเดือนที่ 6²

ผลการศึกษาพบว่า สตรีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อนจะมีระดับของแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18 สูงขึ้นอย่างรวดเร็วหลังจากฉีด 9vHPV เข็มที่ 1 และระดับยังคงสูงขึ้นอีกหลังจากฉีดเข็มที่ 3 เมื่อเปรียบเทียบกับสตรีในกลุ่มยาเสมือนที่เคยได้รับการฉีด 4vHPV มาก่อนเหมือนกัน แต่ฉีดน้ำเกลือเป็นยาเสมือน (ตารางที่ 1) ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 สูงขึ้น หลังฉีด 9vHPV เข็มที่ 1 และยังคงสูงขึ้นหลังฉีดเข็มที่ 3 แต่กลุ่มยาเสมือนระดับแอนติบอดีต่อเชื้อดังกล่าวไม่ได้สูงขึ้น².
ตารางที่ 1 ระดับภูมิคุ้มกันเฉลี่ย (geometric mean titer, GMT) เดือนที่ 7 ในสตรีอายุ 12 – 26 ปีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน เปรียบเทียบระหว่างกลุ่ม 9vHPV กับกลุ่มยาเสมือน²ที่มา : ดัดแปลงจาก Garland SM, Cheung TH, McNeill S, Petersen LK, Romaguera J, Vazquez-Narvaez J, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12 – 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015;33:6855 – 64

.
สำหรับ seropositivity rate ในกลุ่มที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน ยังคงมี seropositivity 100% สำหรับเชื้อ HPV 6/11/16/18 หลังจากได้รับ 9vHPV ซึ่งใกล้เคียงกับในกลุ่มยาเสมือน สตรีที่ได้รับ 9vHPV มี seroconversion rate ต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 มากกว่า 98% หลังจากฉีดเข็มที่ 3 (ตารางที่ 2)

สตรีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน เมื่อฉีด 9vHPV จำนวน 3 เข็ม พบว่า มีระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18 ในเดือนที่ 7 สูงกว่าสตรีอายุ 16 – 26 ปี ที่ฉีด 9vHPV 3 เข็ม ในการศึกษา V503 – 001 ซึ่งไม่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน³ (ตารางที่ 3) ซึ่งแสดงถึงการมี immune memory หรือ anamnestic immune response ต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18 เหตุผลที่แบ่งกลุ่มสตรีออกเป็น 2 กลุ่ม ตามช่วงอายุ คือ 12 – 15 ปี และ 16 – 26 ปี เป็นเพราะสตรีวัยรุ่นมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสูงกว่าในวัยผู้ใหญ่ ซึ่งก็เห็นความแตกต่างอย่างชัดเจนในกลุ่ม 9vHPV เมื่อแบ่งสตรีออกเป็น 2 กลุ่ม ตามช่วงอายุดังกล่าวที่น่าสนใจ คือ สตรีที่ไม่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน กลับมีแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 เมื่อได้รับ 9vHPV สูงกว่าสตรีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน (ตารางที่ 3) กลไกการตอบสนองที่ลดลงอาจจะเป็นผลจาก²

Cross-reactive antibody และ memory B cells ที่มีอยู่ก่อนจากการฉีด 4vHPV ไปจับกับแอนติเจนที่ฉีด เข้าไปทำให้ naïve B cells ตอบสนองเบื้องต้นต่อ epitopes ใหม่ได้ไม่เต็มที่
การกระตุ้น cross-reactive memory B cells มากกว่า naïve B cells
การแย่งกันจับระหว่าง memory B cells ซึ่งมีมากกว่ากับ naïve B cells ซึ่งมีน้อยกว่าในการจับกับแอนติเจน
การแข่งขันกันของ T cells ในการเข้าสู่ antigen-presenting cells หลังจากฉีดวัคซีน

อย่างไรก็ตาม การมีระดับแอนติบอดีต่ำก็ไม่ได้แสดงว่าจะมีประสิทธิภาพต่ำในการป้องกันการติดเชื้อ HPV เพราะในปัจจุบันยังไม่ทราบระดับแอนติบอดีต่ำสุดที่ใช้ในการป้องกัน หรือ Minimal Protective Level (MPL) จากการศึกษาในสัตว์ทดลอง พบว่า MPL น่าจะต่ำกว่าเกณฑ์ (threshold) ที่ใช้ในการตรวจวัดระดับแอนติบอดีด้วยวิธี pseudovirion-based neutralizing assay (PBNA) ถึง 100 เท่า ซึ่งวิธี PBNA ก็มีความไว และความสอดคล้องสูงเหมือนกับวิธี cLIA ที่ใช้ในการศึกษานี้ ดังนั้น ถ้าตรวจพบแอนติบอดีถึงแม้ว่าจะต่ำก็ยังคงสูงกว่าระดับต่ำสุดที่ใช้ป้องกันอยู่มาก

.
ตารางที่ 2 Seropositivity หลังฉีด 9vHPV 3 เข็มในสตรีอายุ 12 – 26 ปีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อนเปรียบเทียบ กับกลุ่มที่ฉีดยาเสมือน²
ที่มา : ดัดแปลงจาก Garland SM, Cheung TH, McNeill S, Petersen LK, Romaguera J, Vazquez-Narvaez J, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12 – 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015;33:6855 – 64.

.
ตารางที่ 3 ระดับภูมิคุ้มกันเฉลี่ยในเดือนที่ 7 (mMU/มล) ในสตรีอายุ12 – 26 ปี ที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน และได้รับ 9vHPV 3 เข็มเปรียบเทียบกับสตรีอายุ 16 – 26 ปี ที่ได้รับ 9vHPV จำนวน 3 เข็มในการศึกษา V503 – 001²

ที่มา : ดัดแปลงมาจาก Garland SM, Cheung TH, McNeill S, Petersen LK, Romaguera J, Vazquez-Narvaez J, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12 – 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015;33: 6855 – 64.

.
สตรีที่ติดเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 ตามธรรมชาติ และมีการสร้างแอนติบอดีขึ้น พบว่า หลังจากฉีด 9vHPV จะมีระดับแอนติบอดีต่อเชื้อดังกล่าวต่ำกว่าสตรีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน ระยะเวลาหลังจากฉีด 4vHPV เข็มสุดท้าย จนถึงการฉีด 9vHPV เข็มแรก มีผลน้อยมาก หรือไม่มีผลเลยต่อการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 หลังจากฉีด 9vHPV พบว่า สตรีที่ seropositive ต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 มาก่อนเข้าร่วมการวิจัย จะมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสูงกว่าสตรีที่ seronegative ต่อเชื้อดังกล่าว²

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ ตรงตำแหน่งที่ฉีดยาพบในกลุ่ม 9vHPV มากกว่ากลุ่มยาเสมือน คือ 91% และ 44% ตามลำดับ อาการที่พบบ่อย คือ ปวด บวม ผื่นแดง คัน และ hematoma ส่วนใหญ่มีอาการไม่รุนแรง และหายไปได้เอง กลุ่ม 9vHPV มี injection-site swelling ชนิดรุนแรง (ขนาด 5.0 – 12.5 ซม.) 7.6% และมี injection-site erythema ชนิดรุนแรง (ขนาด 5.0 – 10.0 ซม.) 3.3% อุบัติการณ์ของอาการบวมและผื่นแดงสูงขึ้นตามการฉีด 9vHPV ในครั้งต่อมา อาการข้างเคียงทางระบบในกลุ่ม 9vHPV ที่พบบ่อยที่สุด คือ ปวดศีรษะ (19.6%) ไข้ (5%) คลื่นไส้ (4%) และมึนงง (3%)²

บทสรุป

สตรีที่เคยได้รับการฉีด 4vHPV vaccine มาก่อน ถ้าฉีด 9vHPV vaccine จะมีระดับของแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18 สูงขึ้นมากกว่าสตรีที่ไม่เคยได้รับการฉีด 4vHPV vaccine มาก่อน ซึ่งแสดงถึงการมี immune memory หรือ anamnestic immune response ต่อเชื้อ HPV 6/11/16/18 สตรีที่ไม่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อนจะ มีแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV 31/33/45/52/58 เมื่อได้รับ 9vHPV สูงกว่าสตรีที่เคยได้รับ 4vHPV มาก่อน การฉีด 9vHPV vaccine มีความปลอดภัยสูง ถึงแม้ว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ตรงตำแหน่งที่ฉีดยาจะพบมากกว่า แต่ส่วนใหญ่มีอาการไม่รุนแรงและหายไปได้เอง

เอกสารอ้างอิง

Petrosky E, Bocchini JA Jr, Hariri S, Chesson H, Curtis CR, Saraiya M, et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR 2015;64:300 – 4.
Garland SM, Cheung TH, McNeill S, Petersen LK, Romaguera J, Vazquez-Narvaez J, et al. Safety and immunogenicity of a 9-valent HPV vaccine in females 12 – 26 years of age who previously received the quadrivalent HPV vaccine. Vaccine 2015;33:6855 – 64.
Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE, Bouchard C, Mao C, Mehlsen JR, et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015;372:711 – 23.