Say good-bye to JORRP with 4v/9v HPV vaccination

ศ. นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์
ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

บทนำ

โรคหูดหงอนไก่ในทางเดินหายใจชนิดกลับเป็นซ้ำ หรือ recurrent respiratory papillomatosis (RRP) แบ่งออกเป็น 2 ชนิด ตามวัยที่เป็นโรคนี้ ถ้าอายุน้อยกว่า 12 ปี (บางท่านกำหนดที่ 20 ปี) จัดเป็น juvenile-onset RRP (JORRP) ถ้าอายุมากกว่านี้จัดเป็น adult-onset RRP โรคนี้ถึงแม้ว่าจะพบได้น้อยในเด็ก มีอุบัติการณ์ประมาณ 0.2 – 4.3 ต่อเด็ก 100,000 คน แต่ก็เป็นโรคที่มีความรุนแรงสูง เนื่องจากอาจทำให้หายใจลำบาก และอุดตันทางเดินหายใจของเด็กเล็กจนทำให้เสียชีวิตได้ เด็กที่เป็นโรคนี้มักถูกผ่าตัดหลายครั้ง เพราะกลับเป็นซ้ำได้บ่อยตามชื่อของโรค อายุเฉลี่ยขณะที่วินิจฉัยโรคนี้ได้ ประมาณ 2 – 5 ปี สาเหตุของ RRP นั้นเกิดจากการติดเชื้อ HPV6 และ HPV11 มากกว่า 95% เชื้อ HPV สายพันธุ์อื่นที่พบได้น้อยกว่า 5% ได้แก่ เชื้อ HPV16, 18, 31, 33 และ 39 เชื้อ HPV11 ก่อโรค JORRP ที่รุนแรงและเร็วกว่าเชื้อ HPV6 และมักพบในเด็กที่อายุน้อยกว่าการฉีด HPV vaccine ชนิด 4 หรือ 9 สายพันธุ์ (4- or 9-valent HPV vaccine) ซึ่งประกอบด้วย virus-like particles ของเชื้อ HPV6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 และ 58 ให้กับผู้หญิงในวัยเด็กอายุ 11 – 13 ปี หรือก่อนที่จะตั้งครรภ์ จึงมีบทบาทสำคัญอย่างมากที่จะป้องกันทารกและเด็กเล็กจากการเป็นโรคนี้^{1, 2}

อวัยวะที่เป็น JORRP และอาการ

JORRP พบได้บ่อยที่กล่องเสียง (larynx) และสายเสียง (vocal cords) ดังรูปที่ 1 บริเวณ subglottis และ epiglottis อาจลามลงไปถึงหลอดลมและถุงลมได้ 2 – 5% และลงไปถึงเนื้อปอดได้ 1% ของผู้ป่วยที่เป็น laryngeal papilloma² ผู้ป่วยอาจมีอาการเสียงแหบ หายใจลำบาก (dyspnea) หายใจมีเสียงดัง (stridor) และไอเรื้อรัง ในเด็กเล็กอาการอาจจะรุนแรงจากการที่ก้อนหูดโตเร็วจนอุดกั้นทางเดินหายใจ

รูปที่ 1 โรคหูดหงอนไก่ในทางเดินหายใจบริเวณกล่องเสียง

การวินิจฉัยและการรักษา

วินิจฉัยจากการตรวจด้วยการตรวจกล่องเสียง (laryngoscopy) การตรวจหลอดลมและถุงลม (virtual brondroscopy) การตรวจด้วย CT/MRI imaging การรักษาหลักของ JORRP คือ การผ่าตัดเอาก้อนหูดออก (endoscopic debridement) โดยมีเป้าหมายเพื่อลดมวลของหูดหงอนไก่ ปกป้องทางเดินหายใจ และป้องกันการแพร่กระจายของหูดหงอนไก่ อาจรักษาเสริมด้วยการฉีดยา Cidofovir เข้าไปในรอยโรค (intralesional injection)^{1, 2}

ปัจจัยเสี่ยงของการเป็น JORRP¹

ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของเด็กที่เป็น JORRP คือ การที่มารดามีเชื้อ HPV6 และ HPV11 ในช่องทางคลอด หรือเป็นหูดหงอนไก่ที่อวัยวะเพศ (genital warts) ในขณะตั้งครรภ์ โดยมีความเสี่ยงสูงถึง 230 เท่า ส่วนใหญ่พบในทารกที่คลอดทางช่องคลอด ปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ของ JORRP ได้แก่ การเจ็บครรภ์คลอดเนิ่นนาน (prolonged labor) เกิน 10 ชั่วโมง ภาวะถุงน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนด มีรายงานตรวจพบเชื้อ HPV ในน้ำคร่ำ รก และเลือดในสายสะดือทารก ทารกที่คลอดโดย cesarean section ก็พบว่า เป็น JORRP ได้ อย่างไรก็ตาม ทารกที่คลอดในมารดาที่เป็น genital warts มีโอกาสที่จะเป็น JORRP ประมาณ 0.7%^{1, 2} ผู้ใหญ่ที่เป็น RRP ส่วนใหญ่เกิดจากการติดเชื้อ HPV ขณะที่มีเพศสัมพันธ์ทางปาก

เชื้อ HPV ที่เป็นสาเหตุของ JORRP ในประเทศไทย

ปี พ.ศ. 2537 มีรายงานการศึกษาเชื้อ HPV ที่เป็นสาเหตุของ JORRP ในเด็กไทยอายุ 2 เดือน ถึง 9 ปี อายุเฉลี่ย 3.3 ปี จำนวน 25 คน ที่โรงพยาบาลราชวิถี และโรงพยาบาลศิริราช พบว่า เกิดจากเชื้อ HPV11 มากที่สุด คือ 21 ราย (84%) เชื้อ HPV6 พบเพียง 1 ราย (4%) และตรวจไม่พบเชื้อ HPV 3 ราย³

ปี พ.ศ. 2557 มีรายงานการศึกษา HPV genotypes กับความรุนแรงของ JORRP ในเด็ก 15 คน ที่สถาบันสุขภาพเด็กแห่งชาติมหาราชินี และโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ เป็นเด็กผู้หญิง 8 คน เด็กผู้ชาย 7 คน มีอายุเฉลี่ย 2.65 ± 0.82 ปี พบว่า มีมารดาเป็นหูดหงอนไก่ในขณะตั้งครรภ์เพียง 3 ราย (20%) เด็กที่เป็น JORRP ทุกรายคลอดทางช่องคลอด JORRP ที่เกิดจาก เชื้อ HPV6 มีอายุเฉลี่ย (3.3 ปี) มากกว่าที่ เกิดจากเชื้อ HPV11 (2.2 ปี) JORRP ในรายงานนี้เกิดจากเชื้อ HPV6 และ HPV11 = 40% และ 60% ตามลำดับ JORRP ที่เกิดจากเชื้อ HPV11 มีความรุนแรงมากกว่า HPV6 อย่างมีนัยสำคัญต้องเจาะคอ 2 ราย และลามไปที่เนื้อปอด 1 ราย ในขณะที่ JORRP ที่เกิดจากเชื้อ HPV6 ไม่พบความรุนแรงดังกล่าวเลย อาการที่พบบ่อยที่สุด คือ เสียงแหบ 80% รองลงมาคือ stridor 66.7% และหายใจลำบาก 60%⁴

การฉีด 4vHPV vaccine สามารถเสริมประสิทธิภาพในการรักษา RRP ได้

Mauz และคณะ ได้ทำการศึกษาย้อนหลังในผู้ป่วย RRP 24 คน ในช่วงปี ค.ศ. 1990 – 2012 เป็นเด็กที่อายุน้อยกว่า 12 ปี 4 ราย (พิสัย 2 – 5 ปี) และเป็น adult RRP 20 ราย (พิสัยอายุ 15 – 73 ปี) รักษาโดยการผ่าตัดเอาก้อนหูดหงอนไก่ออกด้วย microdebrider ร่วมกับการรักษาเสริม (adjuvant therapy) ด้วย Cidofovir ในจำนวน 24 คนนี้ มี 13 คน ที่ได้รับการฉีด 4vHPV vaccine เสริมด้วย (adjuvant vaccination) พบว่า ใน 13 คนนี้มีการกลับเป็นซ้ำเพียง 2 ราย (15.4%) ในขณะที่อีก 11 คนที่เหลือที่ไม่ได้รับการฉีดวัคซีน มีการกลับเป็นซ้ำทุกคน (100%) กลุ่มที่ได้รับวัคซีนมีระยะเวลาตั้งแต่หลังรักษาจนกระทั่ง RRP กลับเป็นซ้ำนานกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับวัคซีนอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และยังมีจำนวนครั้งที่ต้องทำผ่าตัดน้อยกว่าด้วย⁵ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ประสิทธิภาพของการฉีด 4vHPV vaccine เสริม ในการรักษา RRP⁵

กลไกการกลับเป็นซ้ำของ RRP น่าจะเป็นผลจากการตัดเนื้อเยื่อที่ติดเชื้อ HPV ออกไม่หมด จึงทำให้เชื้อ HPV ยังคงอยู่ ออกฤทธิ์ก่อโรค และแพร่กระจายไปยังเนื้อเยื่อใกล้เคียง การมีแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV ที่ออกจากกระแสเลือดมาในสารคัดหลั่งของเยื่อบุทางเดินหายใจ อาจจะช่วยป้องกันไม่ให้เชื้อ HPV ออกไปติดเชื้อและก่อโรคที่เซลล์ใกล้เคียงได้ การฉีด 4vHPV vaccine เสริมหลังการผ่าตัด RRP จึงน่าจะมีประโยชน์ในการช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำ และยืดระยะเวลาของการกลับเป็นซ้ำออกไปได้อย่างมีนัยสำคัญ⁵

แอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ 11 ผ่านจากมารดาไปสู่ทารกเพื่อป้องกัน JORRP ได้

Guevara และคณะ ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบระดับแอนติบอดี ต่อเชื้อ HPV6 และ 11 ระหว่างมารดาและเลือดในสายสะดือทารกหลังคลอด (cord blood) โดยทำการศึกษาในคู่มารดาและทารก 19 คู่ ที่มารดาเคยได้รับ 4vHPV vaccine (11 คู่) หรือ 9vHPV vaccine (7 คู่) มาก่อนตั้งครรภ์ เจาะเลือดมารดาในช่วงที่มาคลอดลูกและเจาะเลือดจากสายสะดือทารกหลังคลอด เพื่อตรวจแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ 11 ด้วยวิธี competitive Luminex immunoassay (cLIA) ระดับที่ถือว่า seropositive ต่อเชื้อ HPV6 และ 11 คือ ≥ 30 และ ≥ 16 milliMerck units/mL ตามลำดับ ระยะเวลามัธยฐานหลังจากฉีดวัคซีนเข็มที่ 3 ถึงวันที่เจาะเลือด = 16 เดือน (พิสัย -5 – 29 เดือน) มี 1 รายที่ตั้งครรภ์หลังจากฉีดวัคซีนได้ 1 เข็ม จึงมาฉีดเข็มที่ 2 และเข็มที่ 3 ต่อ หลังคลอดทารกได้ 5 เดือน⁶

ผลการศึกษาพบว่า ทั้งมารดาและทารกมี seropositive ต่อเชื้อ HPV6 และ 11 ทุกราย (100%) ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ 11 ในมารดาและทารกใกล้เคียงกัน (comparable) และสอดคล้องกัน (concordant) ในวัคซีน ทั้ง 2 ชนิดโดยมีระดับไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ⁶ ดังตารางที่ 2 แสดงว่า มารดาที่เคยได้รับการฉีด HPV vaccine มาก่อน สามารถส่งต่อแอนติบอดีไปยังทารกได้ ซึ่งแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ 11 นี้น่าจะช่วยป้องกันการติดเชื้อและป้องกันการเกิด JORRP ในทารกและเด็กเล็กได้ การศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ 4v/9v HPV vaccine ในการป้องกัน JORRP ไม่สามารถทำได้ เนื่องจากโรคนี้พบได้น้อย ต้องใช้อาสาสมัครจำนวนมาก

ตารางที่ 2 ระดับแอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ HPV11 ในคู่มารดาและทารกตามชนิดของ HPV vaccine⁶

อย่างไรก็ตาม จาก real-world studies ในประเทศออสเตรเลีย หลังจากที่ 4vHPV vaccine ถูกบรรจุเข้าไปใน National HPV Vaccination program ในปี ค.ศ. 2006 ก็พบว่า ความชุกของเชื้อ HPV ที่มีในวัคซีน และความชุกของ genital warts ลดลงไปมากกว่า 90% แล้ว^{7, 8}

ผลการศึกษานี้ไม่ได้ชี้แนะว่าจะต้องฉีด HPV vaccine ให้แก่สตรีตั้งครรภ์ทุกคน ถึงแม้ว่าวัคซีนจะไม่ได้มีผลเสียต่อผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ก็ตาม ผู้เขียนมีความเห็นว่า ถ้าตรวจพบว่า คู่สามีภรรยาคนใดคนหนึ่งมี genital warts ในช่วงที่มาตรวจ และขอคำแนะนำเกี่ยวกับการเตรียมพร้อมก่อนตั้งครรภ์ (preconception counseling) ควรจะแนะนำให้ฉีด 4vHPV vaccine ด้วย เพื่อให้ทารกได้รับภูมิคุ้มกันจากมารดาในการป้องกันการเป็น JORRP

รูปที่ 2 จำนวนเด็กที่เป็น JORRP ในประเทศออสเตรเลียในช่วงปี ค.ศ. 2012 – 2016⁹

อุบัติการณ์ของ JORRP ในเด็กออสเตรเลียลดลงอย่างมีนัยสำคัญ หลังจาก 4vHPV vaccine ถูกบรรจุไว้ใน National Immunization Program (NIP)

4vHPV vaccine ถูกบรรจุเข้าไปใน NIP ของประเทศออสเตรเลีย ในปี ค.ศ. 2007 เพื่อฉีดให้กับผู้หญิงอายุ 12 – 26 ปี Novakovic และคณะ ได้ศึกษาอุบัติการณ์ของ JORRP ในช่วงปี ค.ศ. 2012 – 2016 ซึ่งมี 15 คน พบว่า อัตราอุบัติการณ์เฉลี่ยต่อปีของ JORRP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ จาก 0.16/100,000 ในปี ค.ศ. 2012 เหลือเพียง 0.02/100,000 ในปี ค.ศ. 2016 (P = 0.034) ดังรูปที่ 2 เด็ก 15 คน ที่เป็น JORRP นี้ พบว่า ทั้งหมดเกิดจากมารดาที่ไม่เคยได้รับ 4vHPV vaccine มาก่อนเลย นอกจากนี้ ยังพบว่า มีมารดาเพียง 3 คน (20%) เท่านั้นที่เป็น genital warts ในขณะตั้งครรภ์ เด็ก13 คน (87%) คลอดทางช่องคลอด และ 1 คน คลอดโดย cesarean section อีก 1 คน ไม่ทราบวิธีการคลอด อายุเฉลี่ยที่ตรวจพบ JORRP คือ 50 เดือน (พิสัย 0 – 11.5 ปี) อาการที่พบมากที่สุด คือ เสียงแหบ (87%) หายใจมีเสียงดัง และหรือหายใจลำบาก (47%) การฉีด 4vHPV vaccine ให้กับเด็กผู้หญิงและผู้หญิงก่อนตั้งครรภ์ จึงมีบทบาทสำคัญอย่างมากในการลดอุบัติการณ์ของ JORRP ปี ค.ศ. 2018 ประเทศออสเตรเลียได้เปลี่ยนมาใช้ 9vHPV vaccine แทน 4vHPV vaccine ใน NIP แล้ว

บทสรุป

โรคหูดหงอนไก่ในทางเดินหายใจชนิดกลับเป็นซ้ำในเด็ก (JORRP) พบได้น้อย แต่เป็นโรคที่มีความรุนแรงสูง เด็กที่เป็นโรคนี้มักถูกผ่าตัดหลายครั้ง เพราะกลับเป็นซ้ำได้บ่อยตามชื่อของโรค สาเหตุมากกว่า 95% เกิดจากการติดเชื้อ HPV6 และ HPV11 การฉีด HPV vaccine ชนิด 4 หรือ 9 สายพันธุ์ ซึ่งมี virus-like particles ของเชื้อ HPV6 และ HPV11 รวมอยู่ด้วย ให้กับเด็กผู้หญิง หรือผู้หญิงที่วางแผนจะตั้งครรภ์ จะมีบทบาทสำคัญอย่างมากในการป้องกันทารกและเด็กเล็กจากการเป็นโรคนี้ แอนติบอดีต่อเชื้อ HPV6 และ HPV11 สามารถผ่านจากมารดาไปสู่ทารกเพื่อป้องกัน JORRP ได้ การศึกษาในประเทศออสเตรเลีย ในช่วงปี ค.ศ. 2012 – 2016 พบว่า อัตราอุบัติการณ์เฉลี่ยต่อปีของ JORRP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ หลังจากที่ 4vHPV vaccine ถูกบรรจุเข้าไปใน National Immunization Programในปี ค.ศ. 2007 เด็กที่เป็น JORRP ทั้งหมดเกิดจากมารดาที่ไม่เคยได้รับ HPV vaccine มาก่อนเลย ในอนาคตคาดว่า อุบัติการณ์ของ JORRP จะลดลงและค่อย ๆ หายไปจนสามารถบอกลาโรคนี้ได้ในที่สุด

เอกสารอ้างอิง

Fortes HR, von Ranke FM, Escuissato DL, Araujo Neto CA, Zanetti G, Hochhegger B, et al. Recurrent respiratory papillomatosis: A state-of-the-art review. Respir Med 2017; 126: 116 – 21.
Niyibizi J, Rodier C, Wassef M, Trottier H. Risk factors for the development and severity of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis: a systematic review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78: 186 – 97.
Ushikai M, Fujiyoshi T, Kono M, Antrasena S, Oda H, Yoshida H, et al. Detection and cloning of human papillomavirus DNA associated with recurrent respiratory papillomatosis in Thailand. Jpn J Cancer Res 1994; 85: 699 – 703.
Intakorn P, Sonsuwan N. Human papillomatosis genotyping and severity in patients with recurrent respiratory papillomatosis. J Med Assoc Thai 2014; 97 (Suppl. 6): S136 – S141.
Mauz PS, Schäfer FA, Iftner T, Gonser P. HPV vaccination as preventive approach for recurrent respiratory papillomatosis – a 22-year retrospective clinical analysis.BMC Infect Dis 2018; 18: 343.doi: 10.1186/s12879 – 018 – 3260 – 0.
Guevara AM, Suarez E, Victoria A, Ngan HY, Hirschberg AL, Fedrizzi E, et al. Maternal transfer of anti HPV 6 and 11 antibodies upon immunization with the 9-valent HPV vaccine. Hum Vaccin Immunother 2018; 27: 1 – 5.
Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: a systematic review of 10 years of Real-world experience. Clin Infect Dis 2016; 63:519 – 27.
Machalek DA, Garland SM, Brotherton JML, Bateson D, McNamee K, Stewart M, et al. Very low prevalence of vaccine human papillomavirus (HPV) types among 18 to 25 year old Australian women, nine years following implementation of vaccination. J Infect Dis 2018; 217: 1590 – 600.
Novakovic D, Cheng ATL, Zurynski Y, Y, Booy R, Walker PJ, Berkowitz R, et al. A prospective study of the incidence of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis after implementation of a National HPV Vaccination Program. J Infect Dis 2018; 217: 208 – 13.