การใช้ยา Ivermectin เพื่อรักษาโรคโควิด-19

นพ. ยลัญพล ธิรากุลนันท์ชัย
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

รศ. พญ. วนัทปรียา พงษ์สามารถ
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล

การระบาดของโรคติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 หรือโรคโควิด 19 ส่งผลกระทบไปทั่วโลก ในเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2564 มีรายงานผู้ติดเชื้อกว่า 217 ล้านรายทั่วโลก และผู้เสียชีวิตมากกว่า 4.5 ล้านราย¹ จึงนำมาสู่การค้นหาวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพรวมถึงการนำยาที่มีในการักษาโรคอื่นมาศึกษาวิจัย (repurposed drugs repurposed for indications) เพื่อรักษาโรคโควิด 19 โดยหนึ่งในตัวยาที่ได้ทำการศึกษาคือยา Ivermectin

Ivermectin

ยา Ivermectin ในปัจจุบันเป็นยาที่ได้รับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาเพื่อใช้เป็นยารักษา intestinal strongyloidiasis และ onchocerciasis

กลไกในการรักษาโรคโควิด 19

แม้ยา ivermectin จะใช้รักษาการติดเชื้อพยาธิ ด้วยกลไกการจับกับช่องกลูตาเมต-คลอไรด์ ทำให้เกิดการนำเข้าของคลอไรด์ไอออน และเกิดการทำงานผิดปกติของเซลล์กล้ามเนื้อและเซลล์ประสาทของพยาธิ จากการทดสอบในเซลล์เพาะเลี้ยงพบว่า ยา ivermectin ในระดับที่สูงกว่าความเข้มข้นที่ใช้ในการรักษาพยาธิมีฤทธิ์ต่อต้านไวรัส เช่น ไวรัส dengue และปาราสิตชนิดอื่น เช่น มาลาเรีย เป็นต้น

การศึกษาในหลอดทดลองโดย Caly และคณะ³ พบว่าการให้ยา Ivermectin ความเข้มข้น 5 ไมโครโมลกับเซลล์ในหลอดทดลองที่มีการเพาะเชื้อโควิด 19 พบว่าเมื่อเวลาผ่านไป 24 ชั่วโมงสามารถลดปริมาณสารพันธุกรรมของไวรัส (Viral RNA) ได้ 93% เมื่อเทียบกับเซลล์ที่ไม่ได้ยาและลดมากถึง 99.8% หากเวลาผ่านไป 48 ชั่วโมง โดยกลไกการรักษาที่สันนิษฐาน คือ การที่ยา Ivermectin สามารถยับยั้งโปรตีน IMPα/β1 ที่นำพาโปรตีนของไวรัสโควิด 19 เข้านิวเคลียส ทำให้ช่วยลดการเพิ่มจำนวนของไวรัสได้

นอกจากนี้ ได้มีการศึกษาโดย Lehrer และคณะ⁴ ว่า การใช้ยา Ivermectin สามารถยับยั้งการจับกันระหว่างโปรตีน Spike ไวรัสกับ ACE2 receptor นำไปสู่การลดการจำนวนของไวรัสได้

Systematic Review และ Metaanalysis ของ Randomized Controlled Trials ของการใช้ยา Ivermectin ในการรักษาโรคโควิด 19

Romann และคณะ⁵ รวบรวมงานวิจัยจากฐานข้อมูล 5 แหล่ง ประกอบไปด้วย 1. PubMed-MEDLINE 2. EMBASE-OVID 3. Scopus 4. Web of science และ 5. The Cochrane Library และฐานข้อมูลที่ยังไม่ได้ตีพิมพ์จาก www.medrxiv.org www.preprints.org และ www.ssrn.com โดยทำการรวบรวมการศึกษาที่เป็น Randomized Controlled Trials ของการใช้ยา Ivermectin ในการรักษาโรคโควิด 19 จำนวน 10 การศึกษา โดย 5 การศึกษาเทียบกับการดูแลผู้ป่วยแบบมาตรฐาน (standard of care) และอีก 5 การศึกษาเทียบกับการให้ยาหลอก สำหรับระดับความรุนแรงของโรคโควิด 19 พบว่า 8 การศึกษาผู้ป่วยมีอาการเล็กน้อย 1 การศึกษาผู้ป่วยมีอาการปานกลาง และอีก 1 การศึกษาผู้ป่วยมีอาการเล็กน้อยและปานกลางร่วมกัน โดยมีวัตถุประสงค์หลัก คือ อัตราการเสียชีวิต ระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล และผลข้างเคียงจากการใช้ยา และวัตถุประสงค์รองคือ ระยะเวลาในการกำจัดเชื้อโดยตรวจจากสิ่งส่งตรวจในระบบทางเดินหายใจ ระยะเวลาที่คนไข้มีอาการที่ดีขึ้น การต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ และผลข้างเคียงรุนแรงที่เกิดหลังจากได้ยา โดยมี 1 การศึกษาจากประเทศสเปน และอีก 9 การศึกษาจากกลุ่มประเทศรายได้น้อยไปจนถึงปานกลาง ในการศึกษามีจำนวนอาสาสมัครตั้งแต่ 24 – 398 คน และขนาดยาที่ทำการศึกษาตั้งแต่ 12 – 210 มิลลิกรัม และเวลาที่ให้ยาตั้งแต่ 1 – 5 วัน วันที่ทำการติดตามอาการตั้งแต่ 5 – 30 วัน

จากการทำ Systematic Review และ Meta-analysis พบว่าการใช้ยา Ivermectin เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมแล้ว ไม่ช่วยลดอัตราการเสียชีวิตได้ (5 RCT, Relative risk (RR) 0.37, 95% Confidential interval (CI) [0.12 – 1.13], I2 = 16%) (รูปที่ 1) ไม่ช่วยลดระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล (3 RCT, mean difference 0.72 days, [-0.86 – 2.29 days, I2 = 0%) (รูปที่ 2) ไม่มีความแตกต่างกันของการเกิดผลข้างเคียงหลังให้ยา (3 RCT, RR 0.95,[0.85 – 1.07], I2 = 0%) (รูปที่ 3) ไม่มีความแตกต่างกันของการเกิดผลข้างเคียงรุนแรงหลังให้ยา (3 RCT, RR 1.39, [0.36 – 5.30], I2 = 0%) (รูปที่ 4) การกำจัดเชื้อไวรัสไม่แตกต่างกัน (4 RCT, RR 0.96, [0.79 – 1.16], I2 = 0%) (รูปที่ 5) และไม่มีข้อมูลระยะเวลาที่คนไข้มีอาการที่ดีขึ้น และการต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ การศึกษานี้ว่า มีจุดแข็งคือการที่เลือกแต่การศึกษาแบบการทดลองทางคลินิกแบบสุ่ม ทำให้ลดอคติ (bias) ที่อาจเกิดขึ้น การจัดความรุนแรงของโรคโควิด 19 โดยใช้วิธีตามองค์การอนามัยโลก การใช้ Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) ในการประเมินคุณภาพของงานวิจัย แต่มีจุดอ่อนคือคุณภาพของงานวิจัยที่นำมาศึกษาล้วนจัดเป็นคุณภาพด้อย จำนวนประชากรที่ศึกษาน้อย และประชากรทั้งหมดที่ทำการศึกษาจัดอยู่ในกลุ่มอาการรุนแรงเล็กน้อยถึงปานกลางเท่านั้น จึงทำให้ได้ข้อสรุปว่าการใช้ยา Ivermectin ในการรักษาควรใช้ภายใต้บริบทการศึกษาวิจัยเท่านั้น

รูปที่ 1 แสดงผลจากการใช้ยา Ivermectin กับอัตราการเสียชีวิตในการศึกษา RCT ในผู้ป่วยโรคโควิด 19⁵

รูปที่ 2 แสดงผลจากการใช้ยา Ivermectin กับระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาลในการศึกษา RCT ในผู้ป่วยโรคโควิด 19⁵

รูปที่ 3 แสดงผลจากการใช้ยา Ivermectin กับการเกิดผลข้างเคียงหลังให้ยาในการศึกษา RCT ในผู้ป่วยโรคโควิด 19⁵

รูปที่ 4 แสดงผลจากการใช้ยา Ivermectin กับการเกิดผลข้างเคียงรุนแรงหลังให้ยาในการศึกษา RCT ในผู้ป่วยโรคโควิด 19⁵

รูปที่ 5 แสดงผลจากการใช้ยา Ivermectin กับการกำจัดเชื้อไวรัสหลังให้ยาในการศึกษา RCT ในผู้ป่วยโรคโควิด 19⁵

ในปัจจุบันได้มีการศึกษาการใช้ยา Ivermectin ในการรักษาโควิด 19 แต่มีความหลากหลายในการศึกษาตั้งแต่ขนาดยา (100 – 400 ไมโครกรัมต่อน้ำหนักตัวกิโลกรัมต่อวัน) ระยะเวลาในการให้ยา (1 – 7 วัน) การให้ยาร่วมกับยาอื่น เช่น Doxycycline, Azithromycin หรือการเทียบผลกับการให้ยาหลอก (Placebo) เพียงอย่างเดียว ทำให้ผลการศึกษามีความหลากหลาย โดยมีทั้งการศึกษาที่แสดงว่าการให้ยา Ivermectin สามารถช่วยลดอาการและเวลาเจ็บป่วยได้^6-8 ช่วยลดปริมาณไวรัสโควิด-19 ได้ ^9-10 หรือไม่มีความแตกต่างระหว่างการให้ยา Ivermectin กับยาหลอก^11-12 นอกจากนี้ การศึกษาข้างต้นยังมีข้อจำกัดในการศึกษาเรื่องจำนวนประชากรที่เข้าร่วมการศึกษา (Sample size) น้อย ซึ่งอาจส่งผลต่อผลลัพธ์ของการศึกษาวิจัย

ซึ่งสอดคล้องกับคำแนะนำของทางสถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐอเมริกา (National Institutes of Health, NIH)¹³ และสมาคมโรคติดเชื้อแห่งสหรัฐอเมริกา (Infectious disease society of America, IDSA)¹⁴ ที่ได้ออกแนวทางเวชปฏิบัติการดูแลรักษาและป้องกันโรคโควิด 19 โดยมีคำแนะนำเกี่ยวกับยา Ivermectin ว่ายังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์มากพอที่จะแนะนำให้ใช้ยา Ivermectin ทั้งในการรักษาผู้ป่วยนอกและผู้ป่วยในนอกจากใช้ในการศึกษาวิจัย และนอกจากนี้ ยังไม่มีข้อมูลการศึกษาการใช้ยา Ivermectin ในการรักษาโรคโควิด 19 ในผู้ป่วยเด็ก ทำให้ยังไม่มีคำแนะนำในการใช้ยาดังกล่าว

โดยสรุป

ข้อมูลการใช้ยา Ivermectin ในการใช้รักษาโควิด 19 ยังมีจำกัด ยังคงต้องมีการศึกษาที่เป็น randomized control trial ที่มีคุณภาพและมีจำนวนประชากรเพิ่มเติมในอนาคต แนวทางเวชปฏิบัติ การวินิจฉัย ดูแลรักษา และป้องกันการติดเชื้อในโรงพยาบาล กรณีผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสโคโรนา 2019 (COVID-19) สำหรับแพทย์และบุคลากรสาธารณสุข โดยคณะทำงานด้านการรักษาพยาบาลและการป้องกันการติดเชื้อในโรงพยาบาล กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข ร่วมกับ คณาจารย์ผู้เชี่ยวชาญจากคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยต่าง ๆ (คณะกรรมการกำกับดูแลรักษาโควิด 19) ฉบับปรับปรุง วันที่ 4 สิงหาคม พ.ศ. 2564 จึงยังไม่มีข้อแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการใช้ยา ivermectin ในขณะนี้

เอกสารอ้างอิง

World Health Organization. WHO COVID-19 Dashboard. Geneva: World Health Organization; 2021 [cited 31 Aug 2021]. Available from: https://covid19.who.int/.
Martin RJ, Robertson AP, Choudhary S. Ivermectin: an anthelmintic, an insecticide, and much more. Trends Parasitol 2021; 37: 48 – 64.
Caly L, Druce JD, Catton MG, Jans DA, Wagstaff KM. The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro. Antiviral Res. 2020 Jun; 178: 104787.
Lehrer S, Rheinstein PH. Ivermectin Docks to the SARSCoV- 2 Spike Receptor-binding Domain Attached to ACE2. In Vivo. 2020 Sep-Oct; 34(5): 3023 – 3026.
Roman YM, Burela PA, Pasupuleti V, Piscoya A, Vidal JE, Hernandez AV. Ivermectin for the treatment of COVID-19: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Infect Dis 2021 Jun 28: ciab591. doi: 10.1093/cid/ciab591.
Hashim HA, Maulood MF, Rasheed AM, Fatak DF, Kabah KK, Abdulamir AS. Controlled randomized clinical trial on using Ivermectin with Doxycycline for treating COVID-19 patients in Baghdad, Iraq. medRxiv 2020.
Chaccour C, Casellas A, Blanco-Di Matteo A, et al. The effect of early treatment with ivermectin on viral load, symptoms and humoral response in patients with nonsevere COVID-19: A pilot, double-blind, placebocontrolled, randomized clinical trial. EClinicalMedicine 2021; 32: 100720.
Pott-Junior H, Bastos Paoliello MM, Miguel AQC, et al. Use of ivermectin in the treatment of Covid-19: A pilot trial. Toxicol Rep 2021; 8: 505 – 10.
Ahmed S, Karim MM, Ross AG, et al. A five-day course of ivermectin for the treatment of COVID-19 may reduce the duration of illness. Int J Infect Dis. 2021 Feb; 103: 214 – 216.
Mohan A, Tiwari P, Suri T, Mittal S, Patel AA, Jain A. Ivermectin in mild and moderate COVID-19 (RIVET-COV): a randomized, placebo-controlled trial. Research Square 2021.
Chachar AZK, Khan KA, Asif M, Tanveer K, Khaqan A, Basri R. Effectiveness of Ivermectin in SARS-CoV-2/ COVID-19 Patients. Int J Sci 2020; 9(09): 31 – 5.
López-Medina E, López P, Hurtado IC, et al. Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021; 325(14): 1426 – 1435.
National Institutes of Health. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Available at https://www.covid19 treatmentguidelines.nih.gov/.
Bhimraj A, Morgan RL, Shumaker AH, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19. Infectious Diseases Society of America 2021; Version 4.4.1. Available at https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19- guideline-treatment-and-management.