ศ. พญ. กุลกัญญา โชคไพบูลย์กิจ
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
และศูนย์วิจัยศูนย์วิจัยคลินิก คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล (SICRES)
พญ. พรรณรัตน์ สว่างศุข
สาขาวิชาโรคติดเชื้อ ภาควิชากุมารเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล
และศูนย์วิจัยศูนย์วิจัยคลินิก คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล (SICRES)
โรคหนองในเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่เป็นปัญหาทางสาธารณสุขทั้งในประเทศไทยและต่างประเทศ จากรายงานของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประเทศสหรัฐอเมริกาในปี ค.ศ. 2014 พบอุบัติการณ์โรคหนองในเพิ่มขึ้น 63% สำหรับประเทศไทยนั้นพบอุบัติการณ์โรคหนองในเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัด จากข้อมูลของสำนักระบาดวิทยา กรมควบคุมโรคพบว่ามีผู้ป่วยโรคหนองในในปี พ.ศ. 2553, 2557 และพ.ศ. 2562 จำนวน 11.82 ต่อแสนประชากร, 10.50 ต่อแสนประชากรและ 14.31 ต่อแสนประชากร ตามลำดับ5
การรักษาที่มีประสิทธิภาพสามารถป้องกันภาวะแทรกซ้อนและการแพร่เชื้อได้ แต่พบว่าเชื้อ Neisseria gonorrhoeae เกิดปัญหาการดื้อยาต้านจุลชีพมากขึ้น ส่งผลต่อแนวทางการรักษาและการควบคุมโรคให้ซับซ้อนมากขึ้น
พัฒนาการของคำแนะนำการรักษาโรคหนองในมีมาโดยตลอดเริ่มตั้งแต่ ค.ศ. 1985 โดยมีคำแนะนำให้ใช้ combination therapy ในการรักษาโรคหนองใน โดยเลือกยาที่มีประสิทธิภาพสูงต่อเชื้อหนองใน ร่วมกับให้การรักษาหนองในเทียม
ในปี ค.ศ. 2007 จากข้อมูลของ CDC’s Gonococcal Isolate Surveillance Project (GISP) พบว่ามีเชื้อหนองในที่ดื้อต่อยากลุ่ม quinolone แพร่กระจายในสหรัฐอเมริกา CDC จึงไม่แนะนำให้ใช้ fluoroquinolones ในการรักษาการติดเชื้อโรคหนองในทำให้เหลือเพียงยากลุ่ม cephalosporins เท่านั้นที่เป็นยาหลักในการรักษา
ในปี ค.ศ. 2010 แม้ว่าจะเริ่มมีการทดสอบระดับโมเลกุลหาสารพันธุกรรมของเชื้อ C. trachomatis โดยใช้วิธี nucleic acid amplification tests (NAATs) แล้วก็ตาม CDC แนะนำให้ใช้ยาร่วมกัน 2 ชนิด (dual therapy) ในการรักษาโรคหนองใน โดยให้ยากลุ่ม cephalosporin (ceftriaxone 250 mg หรือ cefixime 400 mg) ร่วมกับ azithromycin หรือ doxycycline เพื่อเป็นการป้องกันการดื้อยา ceftriaxone และรักษาการติดเชื้อโรคหนองในเทียมที่อาจพบร่วมด้วย แม้ว่าจะตรวจไม่พบเชื้อ C. trachomatis ก็ตาม
ในปี ค.ศ. 2011 พบว่าเชื้อหนองในดื้อต่อยา cefixime มากขึ้น เนื่องจากตรวจพบค่า MIC สูงขึ้น ส่งผลให้ในปี ค.ศ. 2012 CDC ประกาศยกเลิกการรักษาโรคหนองในด้วยยา cefixime และแนะนำให้ใช้ยาร่วมกัน 2 ชนิด คือ ceftriaxone และazithromycin
เมื่อคำนึงถึงการใช้ยาต้านจุลชีพอย่างเหมาะสมและผลของการใช้ยา dual therapy ต่อเชื้อในร่างกาย ร่วมกับการพบอุบัติการณ์ของการดื้อยา ceftriaxone ที่ยังคงอยู่ในระดับตำ แต่กลับพบอุบัติการณ์ของการดื้อยา azithromycin สูงขึ้น จึงเป็นที่มาของการปรับปรุงแนวทางการรักษานี้ใหม่
แนวทางการรักษาฉบับนี้ปรับปรุงจากเดิม โดยแนะนำให้ใช้ ceftriaxone ขนาด 500 มก. ฉีดเข้ากล้ามครั้งเดียวในการรักษาโรคหนองในที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน (uncomplicated gonorrhea) ของ urogenital, anorectal, และ pharyngeal gonorrhea หากยังไม่สามารถตัดการวินิจฉัย (exclude) การติดเชื้อหนองในเทียมได้ให้รักษาด้วย doxycycline 100 มก. กินวันละสองครั้งเป็นเวลา 7 วัน ร่วมด้วย บทความนี้จะได้บรรยายเหตุผลทางวิชาการที่ต้องให้ยา ceftriaxone ในขนาดที่สูงขึ้นเป็นขนาด 500 มก. และนำ azithromycin ออกจากคำแนะนำเดิม และการใช้แนวทางในเวชปฏิบัติในประเทศไทย
ปัญหาเชื้อดื้อยา
แม้ว่าสถาบัน Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ยังไม่ได้กำหนดค่า breakpoints ต่อการดื้อยา ceftriaxone, cefixime หรือ azithromycin ของเชื้อหนองในแต่ CLSI ได้จัดประเภท isolates ที่มี MIC ≤ 0.25 μg/mL เป็นไวต่อ ceftriaxone และ cefixime และ MICs ≤ 1.00 μg/mL เป็นไวต่อ azithromycin เพื่อประเมินหา isolates ที่มีปัญหาค่า MIC สูง GISP ให้ใช้ “ระดับที่ต้องระวัง” ต่อไปนี้ เพื่อระบุว่าอาจมีการดื้อยา ได้แก่ MIC ≥ 0.125 μg/mL สำหรับ ceftriaxone, MIC ≥ 0.25 μg/mL สำหรับ cefixime, และ MIC ≥ 2 μg/mL สำหรับ azithromycin
จากข้อมูลของ GISP ได้แสดงค่า MIC ต่อยา ceftriaxone ที่ MIC 50 และ MIC 90 พบว่ามีค่าเพิ่มสูงขึ้นเพียงสองเท่า ในระหว่างปี ค.ศ. 2014 – 2018 เมื่อเปรียบเทียบกับในช่วงปี ค.ศ. 1992 – 1995 (รูปที่ 1) และพบปัญหาการดื้อยา azithromycin ของเชื้อหนองในเพิ่มขึ้น โดยพบสัดส่วนของเชื้อ N. gonorrhoeae isolates ที่มี susceptibility ที่ลดลง (MIC ≥ 2.0 μg/mL) เพิ่มขึ้นมากกว่า 7 เท่า ในช่วงระยะเวลา 5 ปี (จาก 0.6% ในปี ค.ศ. 2013 เพิ่มเป็น 4.6% ในปี ค.ศ. 2018 มีหลายการศึกษารายงานว่าการลดลงของ susceptibility ต่อ azithromycin ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อหนองในนั้นมีความเกี่ยวข้องกับการที่ผู้ป่วยเคยได้รับ azithromycin มาก่อน
แม้ว่าการรักษาด้วยยา Dual therapy ที่มีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันคือ ceftriaxone และ azithromycin อาจช่วยลดปัญหาการดื้อยา ceftriaxone ใน N. gonorrhoeae ได้ แต่ส่งผลเสียต่อเชื้อประจำถิ่นและเชื้ออื่น ๆ ที่พบมีปัญหาการดื้อยาเพิ่มขึ้น
มีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มเด็กที่ได้รับ azithromycin ปีละสองครั้งเทียบกับได้รับ placebo พบว่าในกลุ่มเด็กที่ได้รับ azithromycin นั้นพบว่ามียีนดื้อยามากกว่า ทั้งต่อยาในกลุ่ม macrolide และ nonmacrolide ซึ่งรวมถึง beta-lactam ด้วย นอกจากนี้ มีรายงานพบการดื้อยา macrolide ของเชื้อ Streptococcus pneumoniae ที่ nasopharynx เพิ่มขึ้นในชุมชนที่มีการใช้ azithromycin จำนวนมาก และยังพบมีรายงานการดื้อยาazithromycin เพิ่มขึ้นในเชื้อที่อื่น ๆ เช่น Mycoplasma genitalium, Shigella และ Campylobacter นอกจากนี้มีพบรายงานของข้อมูลที่แสดงถึงความกังวลในแง่ของประสิทธิภาพยา azithromycin ในการรักษาโรคติดเชื้อหนองในเทียม6 โดยเฉพาะการติดเชื้อที่ทวารหนักอีกด้วย7
Pharmacokinetic and pharmacodynamics considerations
Ceftriaxone มีฤทธิ์ bactericidal ประสิทธิภาพของยาขึ้นกับระยะเวลาที่มีความเข้มข้นของระดับยาในเลือดที่มีค่าสูงกว่า MIC ของเชื้อ (ƒT > MIC) แม้ว่าจะไม่มีข้อมูลที่ทดลองในมนุษย์ว่าค่า time above the MIC เท่าใดที่เหมาะสมในการกำจัดโรคหนองในที่ตำแหน่งต่าง ๆ แต่จากแบบจำลอง Monte Carlo แสดงให้เห็นว่าต้องการระยะเวลาที่มีความเข้มข้นของระดับยาในเลือดที่มีค่าสูงกว่า MIC ของเชื้อประมาณ 20 – 24 ชั่วโมง เพื่อการรักษาโรคหนองในในระบบปัสสาวะ ปัญหาที่พบคือยา ceftriaxone ขนาด 250 มก. นั้นไม่สามารถ ทำให้เชื้อที่มี MIC ≥ 0.125 μg/mL ได้เป็นเวลานานเพียงพอ
นักวิจัยได้ทำการประเมินประสิทธิภาพของยา ceftriaxone ในขนาดต่าง ๆ (0.06 – 30 มก./กก.) พบว่าขนาดยา ceftriaxone ต่ำสุดที่ให้ผล 100% ในการกำจัด susceptible organism (MIC = 0.008 μg/mL) ที่ 48 ชั่วโมงหลังการรักษาเท่ากับ 5 มก./กก. ซึ่งจะทำให้ได้ค่า time above the MIC ที่ 23.6 ชั่วโมง ซึ่งสอดคล้องกับแบบจำลอง Monte Carlo เมื่อคำนวณเปรียบเทียบ ขนาดของ ceftriaxone ที่ใช้ขนาด 500 มก. (คือ 5 มก./กก.) (ในคนที่น้ำหนัก 80 – 100 กก.) ในขณะที่ขนาดของ ceftriaxone ตามคำแนะนำเดิมที่ใช้ขนาด 250 มก. (ซึ่งเท่ากับ 3 มก./กก.) นั้นไม่เพียงพอในการกำจัดเชื้อ
โรคหนองในที่คอหอยได้รับการตรวจวินิจฉัยน้อยกว่าตำแหน่งอื่น ๆ และพบว่ามีรายงานการรักษาล้มเหลวเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคหนองในที่คอหอยที่รักษาด้วยยา ceftriaxone ขนาด 250 มก. เนื่องจากระดับความเข้มข้นของ ceftriaxone มีแนวโน้มที่จะผันแปรได้มากในคอหอย จึงสนับสนุนการปรับแก้ไขเพิ่มปริมาณ ceftriaxone เป็นขนาด 500 มก.
รูปที่ 1 อ้างอิงจาก CDC.Sexually Transmitted Disease Surveillance 2018. https://www.cdc.gov/std/stats18/default.htm. (* Elevated MIC = ceftriaxone ≥ 0.125 μg/mL; cefixime ≥ 0.25 μg/mL; azithromycin ≥ 2.0 μg/mL)
ตารางแสดงแนวทางการรักษาโรคหนองในที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนที่อวัยวะเพศ ทวารหนัก และคอหอย ตามคำแนะนำของศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคประเทศสหรัฐอเมริกา ค.ศ. 2020 เปรียบเทียบกับคำแนะนำเดิม ค.ศ. 2015 และแนวทางการดูแลรักษาโรคหนองใน พ.ศ. 2562 ของประเทศไทย
* ผลข้างเคียงของอาการระบบทางเดินอาหาร โดยเฉพาะอาเจียนหลังจากได้รับยาโดสแรกภายใน 1 ชม. ประมาณ 3 – 4%
** Cefixime มีฤทธิ์ bactericidal ให้ระดับยาในเลือดได้ไม่สูงหรือคงที่เทียบเท่า ceftriaxone และมีประสิทธิภาพที่จำกัดในการรักษาโรคหนองในคอหอย
การรักษาคู่นอน
การรักษาคู่นอนให้การรักษาด้วย cefixime 800 มก. กินครั้งเดียวร่วมกับให้ doxycycline 100 มก. กินวันละ 2 ครั้ง นาน 7 วัน หากไม่สามารถตัดการวินิจฉัยโรคหนองในเทียมออกได้ เพื่อให้การรักษาเกิดความสะดวกอาจให้ใบสั่งยาหรือสั่งยาให้คู่นอนพร้อมกับผู้ป่วยโดยไม่ต้องมาพบแพทย์ อย่างไรก็ตาม ขึ้นกับคำแนะนำของแต่ละพื้นที่
ในกรณีที่สงสัย treatment failure ต่อ cephalosporin ควรส่งตรวจเพาะเชื้อและทดสอบความไวของเชื้อหนองในต่อยาต้านจุลชีพ และปรึกษาแพทย์โรคติดเชื้อเพื่อแนะนำแนวทางการรักษาและรายงานต่อ CDC ในประเทศไทยสามารถแจ้งได้ที่กลุ่มบางรักโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ กรมควบคุมโรค นอกจากนี้ให้ส่งตรวจเพาะเชื้อในคู่นอนที่มีเพศสัมพันธ์ภายใน 60 วันก่อนหน้า ของผู้ป่วยที่สงสัย treatment failure ต่อ cephalosporin หรือสงสัยดื้อยา
การตรวจซ้ำเพื่อพิสูจน์การหาย
การตรวจหลังการรักษาเพื่อทดสอบว่าหายจากโรค (test of cure) ไม่มีความจำเป็นต้องทำในผู้ป่วยโรคหนองในที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนที่อวัยวะเพศและทวารหนัก แต่แนะนำในผู้ป่วยโรคหนองในที่คอหอย โดยแนะนำส่งเพาะเชื้อ หรือ nucleic acid amplification tests ที่ 7 – 14 วัน หลังการรักษาครั้งแรก และเนื่องจากพบการติดเชื้อซ้ำภายใน 12 เดือนได้ ประมาณ 7% – 12% ผู้ที่ได้รับการรักษาโรคหนองในจึงควรได้รับการตรวจซ้ำ (retest) ที่ 3 เดือนหลังการรักษา โดยไม่คำนึงว่าคู่นอนได้รับการรักษาหรือไม่ หากไม่สามารถทำการตรวจซ้ำที่ 3 เดือน ให้ทำตรวจซ้ำภายใน 12 เดือนหลังจากการรักษาครั้งแรก
สรุป
ปัญหาการดื้อยาต้านจุลชีพส่งผลต่อการรักษาโรคหนองในและโรคติดเชื้อทางเพศสัมพันธ์ CDC แนะนำ ceftriaxone monotherapy ในการรักษาเนื่องจากเชื้อหนองในยังคง highly susceptible ต่อ ceftriaxone ในขณะที่เริ่มดื้อ azithromycin การจำกัดการใช้ azithromycin เท่าที่จำเป็นจะทำให้ช่วยลดปัญหาการดื้อยาของเชื้อหลายชนิดด้วย และใช้ยา doxycycline แทนหากตรวจพบหนองในเทียมร่วมด้วยหรือไม่ได้ตรวจ ทั้งนี้ ยกเว้นหญิงตั้งครรภ์ซึ่งยังควรใช้ azithromycin ต่อไป
และควรใช้ ceftriaxone ขนาด 500 มก. เนื่องจากให้ระดับยาในเลือดที่สูงและนานเพียงพอในการกำจัดเชื้อ รวมถึงเหมาะสมกับการรักษาโรคหนองในที่คอหอย แนะนำ test of cure ในผู้ป่วยโรคหนองในที่คอหอย เพื่อให้มั่นใจว่ากำจัดเชื้อได้หมดและเพื่อประเมินการรักษาล้มเหลว การติดตามการดื้อยา ceftriaxone ผ่านการเฝ้าระวังโรคและการติดตามผลการรักษาของผู้ให้บริการด้านสุขภาพเป็นสิ่งสำคัญเพื่อให้สูตรแนวทางการรักษาที่แนะนำมีประสิทธิภาพที่ดีต่อไป
เอกสารอ้างอิง
- Cyr SS, Barbee L, Workowski KA, Bachmann LH, Pham C, Schlanger K, et al. Update to CDC’s Treatment Guidelines for Gonococcal Infection, 2020. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2020;69(50):1911.
- Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recommendations and reports: Morbidity and mortality weekly report Recommendations and reports. 2015; 64(RR-03): 1.
- Doan T, Worden L, Hinterwirth A, Arzika AM, Maliki R, Abdou A, et al. Macrolide and Nonmacrolide Resistance with Mass Azithromycin Distribution. N Engl J Med. 2020; 383(20): 1941 – 50.
- รสพร กิตติเยาวมาลย์, ศุภโชค คงเทียน, บรรณาธิการ. แนวทางการดูแลรักษาโรคหนองใน พ.ศ. 2562. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพมหานคร:โรงพิมพ์กราฟฟิคแอนด์ดีไซน์; 2562.
- กระทรวงสาธารณสุข. กรมควบคุมโรค. สำนักระบาดวิทยา. รายงานโรคในระบบเฝ้าระวัง๕๐๖ Gonorrhoea [อินเตอร์เน็ต]. 2563. [เข้าถึงเมื่อวันที่ 31 มกราคม 2564] เข้าถึงได้จาก http://www.boe.moph.go.th/ boedb/surdata/disease.php?ds=38
- Hammadzadeh F, Dolatian M, Jorjani M, Afrakhteh M, Majd HA, Abdi F, et al. Urogenital chlamydia trachomatis treatment failure with azithromycin: A meta-analysis. Int J Reprod Biomed. 2019; 17(9): 603 – 20.
- Dombrowski JC, Wierzbicki MR, Newman L, et al. A randomized trial of azithromycin vs. doxycycline for the treatment of rectal chlamydia in men who have sex with men. Presented at the National STD Prevention Conference, Atlanta, GA: September 14–24, 2020.
