Atypical Hemolytic Uremic Syndrome

พ.อ. นพ. คงกระพัน ศรีสุวรรณ
กุมารแพทย์โรคไต
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)

Atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) เป็นกลุ่มโรคที่อยู่ในภาวะ thrombotic microangiopathy (TMA) ซึ่ง TMA เป็นภาวะที่ประกอบด้วย microangiopathic hemolytic anemia (MAHA) โดยจะมีค่า lactate dehydrogenase (LDH) และ reticulocyte ในเลือดสูง ค่า haptoglobin ในเลือดต่ำ และมักพบ schistocytes ใน peripheral blood smear มีเกล็ดเลือดน้อยกว่า 150,000/ไมโครลิตร หรือลดลงมากกว่าร้อยละ 25 จากค่าพื้นฐาน ทางพยาธิจะพบหลักฐานของการบาดเจ็บต่อเซลล์เอนโดทีเลียมของผนังหลอดเลือดร่วมกับมีลิ่มเลือดอุดตันจากกระบวนการ platelet aggregation ค่าการแข็งตัวของเลือดในผู้ป่วย TMA จะปกติ ยกเว้นมีภาวะแทรกซ้อนอื่นร่วม เช่น การติดเชื้อในกระแสเลือด ผู้ป่วยจะมีอาการขาดเลือดของอวัยวะระบบต่าง ๆ ปรากฏให้เห็น เช่น ไตบาดเจ็บเฉียบพลัน สมองขาดเลือด ความดันเลือดสูง กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด เลือดออกในปอด ความดันในปอดสูง ลำไส้และอวัยวะในช่องท้องขาดเลือด¹

เมื่อพบภาวะ TMA ควรวินิจฉัยแยกโรค thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) โดยการตรวจวัดระดับ ADAMTS13 activity ซึ่งจะน้อยกว่าร้อยละ 10 ใน TTP และมากกว่าร้อยละ 10 ใน hemolytic uremic syndrome (HUS) สำหรับ HUS สามารถแบ่งได้เป็น 3 กลุ่มหลัก ได้แก่

1. Infection-associated HUS เช่น shiga toxin-associated HUS, Pneumococcus-associated HUS
2. HUS with coexisting conditions เช่น ยา โรคมะเร็ง การปลูกถ่ายไขกระดูก autoimmune disease
3. aHUS แบ่งได้เป็น complement mediated aHUS และ complement independent aHUS

การซักประวัติและตรวจร่างกายจะช่วยจำแนกกลุ่ม HUS ได้เบื้องต้น และอาศัยการตรวจทางห้องปฏิบัติการช่วยสนับสนุน การตรวจ shiga toxin ในอุจจาระด้วยเทคนิค PCR หรือการเพาะเชื้อจะช่วยวินิจฉัย shiga toxin-associated HUS ซึ่งมักเกิดจากเชื้อ Escherichia coli (O157:H7) การตรวจ anti-phospholipid antibody หรือ lupus anticoagulant เพื่อช่วยวินิจฉัย antiphospholipid syndrome (APS) การตรวจ ANA และหรือ anti-dsDNA เพื่อวินิจฉัย systemic lupus erythematosus (SLE) สำหรับ complement mediated aHUS พบว่าร้อยละ 30 ถึง 40 ของผู้ป่วยมีค่า C3 และหรือ CH50 ต่ำ²

ความชุกของโรค aHUS พบได้ 4.9 ต่อล้านของประชากรทุกช่วงอายุ ข้อมูลจาก global aHUS registry พบว่าร้อยละ 48 ของผู้ป่วยจะเกิดโรคก่อนอายุ 2 ปี ผู้ป่วย aHUS มีอัตราการเสียชีวิตสูงถึงร้อยละ 25³ สำหรับ complement mediated aHUS เกิดจาก alternative pathway ของระบบ complement ทำงานผิดปกติมากเกินไป ทำให้มีการสร้าง C5b-9 membrane attack complex (MAC) ปริมาณมาก นำไปสู่การบาดเจ็บต่อเซลล์เอนโดทีเลียมของผนังหลอดเลือดโดยเฉพาะที่ไต เกิดการอักเสบและก่อให้เกิดกระบวนการ platelet aggregation จนเกิดการอุดตันของหลอดเลือดตามมา ร้อยละ 60 ถึง 70 ของผู้ป่วย aHUS จะตรวจพบความผิดปกติของพันธุกรรมที่ช่วยควบคุมการทำงานของ alternative pathway ระบบ complement ผู้ป่วยร้อยละ 20 ถึง 30 จะมีประวัติ aHUS ในครอบครัว³ การตรวจทางพันธุกรรมนอกจากช่วยวินิจฉัยโรค ยังช่วยวางแผนการรักษา บ่งถึงพยากรณ์โรค และทำนายการกลับเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่ายไต ความท้าทายของการวินิจฉัยคือ ผู้ป่วย aHUS บางรายอาจมีการติดเชื้อนำมาก่อนและกระตุ้นให้เกิด aHUS (multi-hit theory) ทำให้วินิจฉัยเป็น infection-associated HUS ในครั้งแรก ดังนั้นควรสงสัย aHUS ในกรณีต่อไปนี้ ได้แก่ ผู้ป่วย HUS ที่อายุน้อยกว่า 2 ปี โดยเฉพาะน้อยกว่า 6 เดือน มีประวัติ HUS ในครอบครัว มีการกลับเป็นซ้ำของ HUS และในกรณีที่เกิด HUS โดยไม่มีประวัติถ่ายเหลว มีมูกเลือดหรือมีโรคร่วม

สำหรับความผิดทางพันธุกรรมที่เป็นสาเหตุของ complement-mediated aHUS เช่น CFH, CFI, MCP/CD46, THBD/CD141 ซึ่งเป็นความผิดปกติในลักษณะของการสูญเสียหน้าที่ และ CFB, C3 ที่เป็นความผิดปกติในลักษณะกระตุ้น alternative pathway ของระบบ complement ให้ทำงานมากเกิน โดย CFH เป็นยีนที่รายงานพบความผิดปกติมากที่สุด นอกจากความผิดปกติของพันธุกรรม ผู้ป่วย complement-mediated aHUS บางส่วนเกิดจาก anti-CFH antibody โดยรายงานจากประเทศอินเดียพบว่าเป็นสาเหตุของ aHUS ถึงร้อยละ 20 ถึง 50 โดยมักพบในช่วงอายุ 5 ถึง 15 ปี ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีความผิดปกติของยีน CFHR1 และ CFHR3 ร่วม  และอาจมีภาวะติดเชื้อ เช่น COVID19 เป็นตัวกระตุ้น anti-CFH antibody associated HUS⁴ สามารถดำเนินโรคไปสู่โรคไตเรื้อรังและกลับเป็นซ้ำหลังการปลูกถ่ายไตได้เหมือนกับ aHUS อื่น ๆ

การรักษา complement-mediated aHUS ประกอบด้วยการรักษาประคับประคองอวัยวะที่ได้ผลกระทบจากการขาดเลือด เช่น ภาวะไตบาดเจ็บเฉียบพลัน ก็อาศัยหลักการเดียวกับการรักษาไตบาดเจ็บเฉียบพลันจากสาเหตุอื่น ให้การบำบัดทดแทนไตเมื่อมีข้อบ่งชี้ ให้เลือดเพื่อแก้ไขภาวะซีดที่รุนแรงเท่าที่จำเป็น พยายามหลีกเลี่ยงการให้เกล็ดเลือดถ้าไม่มีเลือดออกผิดปกติ ในส่วนการรักษาจำเพาะ เดิมแนะนำให้เปลี่ยนถ่ายพลาสมา (therapeutic plasma exchange) เป็นการรักษาอันดับแรก แต่พบว่าผู้ป่วยถึงร้อยละ 50 มีการดำเนินไปสู่โรคไตเรื้อรัง ปัจจุบันจึงแนะนำให้ใช้ยา eculizumab หรือ ravulizumab ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม C5 inhibitor เป็นการรักษาอันดับแรก ยกเว้น anti-CFH antibody associated HUS ที่ยังให้การเปลี่ยนถ่ายพลาสมาเป็นการรักษาอันดับแรกตามคำแนะนำของ American Society for Apheresis (ASFA) ร่วมกับการใช้ยากดภูมิ ได้แก่ corticosteroid ร่วมกับ cyclophosphamide หรือ mycophenolate mofetil⁵

ในกรณีที่วินิจฉัย aHUS ควรเริ่มให้ยา eculizumab เร็วที่สุดโดยไม่จำเป็นต้องรอผลตรวจทางพันธุกรรมยืนยัน โดยขนาดยาพิจารณาตามน้ำหนักตัว ในบางสถาบันจะติดตามระดับยา (through level) โดยเฉพาะในช่วงของการให้ยาเพื่อควบคุมไม่ให้โรคกำเริบ และหรือติดตาม CH50 โดยให้ระดับน้อยกว่าร้อยละ 10 เนื่องจากยามีโมเลกุลใหญ่จึงไม่รั่วทางปัสสาวะ ยกเว้นในกรณีที่มีการรั่วของโปรตีนในปัสสาวะระดับรุนแรง ผู้ป่วย aHUS ที่ไม่ตอบสนองต่อ eculizumab พบได้ใน complement independent aHUS หรือผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของพันธุกรรมที่ eculizumab C5-binding site ปัจจุบันยังไม่มีแนวทางมาตรฐานของระยะเวลาในการให้ยา เนื่องจากยามีราคาสูงและมีผลข้างเคียงโดยเฉพาะความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ Meningococcus จึงมีแนวคิดที่จะค่อยๆลดยาและหยุดยาโดยอาศัยความผิดปกติทางพันธุกรรมของ complement-mediated aHUS เป็นแนวทาง เช่น ในรายที่ตรวจไม่พบความผิดปกติทางพันธุกรรม พิจารณาให้ยานาน 3 ถึง 6 เดือน ถ้าโรคสงบดีพิจารณาลดและหยุดยา แล้วติดตามการกลับเป็นซ้ำของภาวะ TMA อย่างใกล้ชิด⁶

ในรายที่การดำเนินโรคเข้าสู่โรคไตเรื้อรังระยะสุดท้ายจำเป็นต้องได้รับการปลูกถ่ายไต ต้องพิจารณาถึงการเกิดเป็นซ้ำ ซึ่งพบได้ร้อยละ 50 ถึง 80 ขึ้นกับความผิดปกติทางพันธุกรรม เช่น CFH, CFB, C3, CFI จะมีโอกาสเกิดซ้ำสูง จึงไม่แนะนำการปลูกถ่ายไตจากผู้บริจาคที่มีชีวิต เดิมจะแนะนำให้ทำการปลูกถ่ายตับเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ แต่ในปัจจุบันสามารถใช้ยา eculizumab เพื่อป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำหลังปลูกถ่ายไต ส่งผลให้ผลลัพธ์ของการปลูกถ่ายไตใน aHUS ดีขึ้น

สรุป

aHUS แม้จะเป็นโรคที่พบได้น้อย แต่มีอัตราการเกิดโรคไตเรื้อรังและการเสียชีวิตสูง ปัจจุบันยา eculizumab ได้รับการรับรองจากสำนักงานอาหารและยา และนำมาใช้รักษา aHUS ในประเทศไทย แต่การวินิจฉัย complement-mediated aHUS ยังมีความท้าทายในการตรวจวินิจฉัย เนื่องจากต้องอาศัยการตรวจทางพันธุกรรมซึ่งยังมีข้อจำกัดในการให้บริการ และการเข้าถึงยาของผู้ป่วยยังมีข้อจำกัดในการเบิกจ่ายจากกองทุนต่าง ๆ ด้วยราคายาที่สูงและจำเป็นต้องให้ยาต่อเนื่อง

1. Abou-Ismail MY, Kapoor S, Citla Sridhar D, Nayak L, Ahuja S. Thrombotic microangiopathies: An illustrated review. Res Pract Thromb Haemost. 2022;6(3):e12708.
2. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N, Bitzan M, Bjerre A, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 2016;31(1):15-39.
3. Raina R, Vijayvargiya N, Khooblall A, Melachuri M, Deshpande S, Sharma D, et al. Pediatric Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Advances. 2021;10(12):3580-600.
4. Raina R, Mangat G, Hong G, Shah R, Nair N, Abboud B, et al. Anti-factor H antibody and its role in atypical hemolytic uremic syndrome. Front Immunol. 2022;23(13):931210.
5. Bagga A, Khandelwal P, Mishra K, Thergaonkar R, Vasudevan A, Sharma J, et al. Hemolytic uremic syndrome in a developing country: Consensus guidelines. Pediatr Nephrol. 2019;34(8):1465-1482.
6. Wijnsma KL, Duineveld C, Wetzels JFM, van de Kar NCAJ. Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome: strategies toward restrictive use. Pediatr Nephrol. 2019;34(11):2261-2277.