Practical and Pathophysiologic Approach to Hyperkalemia

ร.ท. นพ. ณรงค์ฤทธิ์ ศิริวัฒนสิทธิ์
อายุรแพทย์โรคไต
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า

สรุปการประชุมวิชาการ สมาคมโรคไตแห่งประเทศไทย วันที่ 2 สิงหาคม 2567

โพแทสเซียม (K⁺) เป็นเกลือแร่ที่มีการกระจายตัวอยู่ภายในเซลล์เป็นส่วนใหญ่คิดเป็นร้อยละ 98 ของโพแทสเซียมทั้งหมดในร่างกาย หรือคิดเป็นประมาณ 3,300 mEq โดยอยู่ภายในเซลล์กล้ามเนื้อมากที่สุดประมาณ 3,000 mEq รองลงมาในเซลล์เม็ดเลือดแดงประมาณ 235 mEq และเซลล์ตับประมาณ 200 mEq ส่วนของโพแทสเซียมภายนอกเซลล์คิดเป็นร้อยละ 2 หรือประมาณ 65 mEq ความเข้มข้นของโพแทสเซียมภายในเซลล์ 140 mEq/L ขณะที่ภายนอกเซลล์อยู่ที่ 4 mEq/L จะเห็นว่าความเข้มข้นของ K⁺ ภายในเซลล์สูงกว่านอกเซลล์ถึง 40 เท่า สำหรับการรับประทานอาหารปกติทั่วไปจะมี K⁺ ประมาณ 100 mEq/day กรณีที่สมดุลของ K⁺ ปกติ ร่างกายจะขับ K⁺ ที่รับประทานเข้ามาออกทั้งหมด โดยขับทางปัสสาวะร้อยละ 92 และทางอุจจาระร้อยละ 81 โพแทสเซียมภายในเซลล์และนอกเซลล์จะมีการเคลื่อนที่แลกเปลี่ยนกันไปมาได้ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยซึ่งจะกล่าวในส่วนถัดไป

การควบคุมสมดุลโพแทสเซียมของไต (Renal Handling of Potassium)

1. การควบคุมสมดุลโพแทสเซียมที่ท่อไตส่วนต้น²
ที่ท่อไตส่วนต้นระยะแรก (early proximal tubule) จะมีการดูดน้ำกลับจากฝั่ง lumen เข้าสู่เลือด ผ่านทาง paracellular และ K⁺ จะเคลื่อนที่ตามโมเลกุลของน้ำเข้าสู่เลือด เรียกกระบวนการนี้ว่า solvent drag ที่ท่อไตส่วนต้นระยะท้าย (late proximal tubule) ความเข้มของประจุบวกใน lumen จะมากขึ้น จนกระทั่งมากกว่าฝั่งเลือด ส่งผลให้ K⁺ เคลื่อนที่จาก lumen เข้าสู่เลือดผ่านทาง paracellular โดยกระบวนการแพร่ (diffusion) โดยความต่างของ transepithelial voltage (ดังแสดงในรูปที่ 1)รูปที่ 1 การควบคุมสมดุลโพทสเซียมที่ท่อไตส่วนต้น

2. การควบคุมสมดุลโพแทสเซียมที่ท่อไตส่วน thick ascending limb loob of Henle²
ท่อไตส่วน thick ascending limb loob of Henle ดูดกลับ K⁺ ผ่าน Na⁺-K⁺-2Cl^– โดยกระบวนการ active transport และ K⁺ ที่ดูดกลับเข้าภายในเซลล์ของ thick ascending limb บางส่วนเคลื่อนที่กลับเข้าสู่ lumen ผ่าน ROMK แล้วถูกดูดกลับเข้าสู่เซลล์อีกครั้งโดย Na⁺-K⁺-2Cl^– เรียกกระบวนการนี้ว่า K recycling ซึ่งกระบวนการนี้จะช่วยรักษาความเป็นประจุบวกภายใน lumen ช่วยผลักให้ K⁺ เคลื่อนที่ผ่านทาง paracellular เข้าสู่กระแสเลือดโดยกระบวนการ passive transport (ดังแสดงในรูปที่ 2)รูปที่ 2 การควบคุมสมดุลโพแทสเซียมที่ท่อไตส่วน thick ascending limb loob of Henle

3. การควบคุมสมดุลโพแทสเซียมที่ท่อไตส่วน cortical collecting (CCD)
การขับ K⁺ ในส่วนนี้อาศัยการทำงานร่วมกับท่อไตส่วน distal convoluted tubule (DCT) โดยในภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง K⁺ จะเข้าสู่เซลล์ DCT โดยผ่าน Kir4.1-5.1 channel ทางฝั่ง basolateral  membrane ทำให้ภายในเซลล์มีประจุบวกมากขึ้น เกิดกระบวนการ depolarization แล้วไปยับยั้งการทำงานของระบบ WNK (with-no-lysine kinase) ส่งผลให้ NCC (Na⁺-Cl^– cotransporter) ทำงานลดลง ลดการดูดกลับ Na⁺ ดังนั้น Na⁺ จึงไหลไปที่ collecting duct เพิ่มขึ้น เซลล์ principal ของ CCD จึงดูดกลับ Na⁺ ผ่านทาง ENac (epithelium sodium channel) เพิ่มขึ้น lumen มีความเป็นประจุลบมากขึ้น จึงมีการขับ K⁺ เข้าสู่ lumen เพิ่มขึ้นผ่าน ROMK (renal outer medullary potassium channel) และ Na⁺ flow ที่เพิ่มขึ้นสามารถกระตุ้นการขับ K⁺ ของ principal cell ผ่านทาง Maxi- K⁺ channel ได้โดยตรง³ (ดังแสดงในรูปที่ 3) นอกจากนี้ hyperkalemia ยังยับยั้ง H⁺– K⁺-ATPase ของ alpha intercalated cell ที่ตำแหน่ง CCD โดยตรงจึงลดการดูดกลับ K^{+ 2}

รูปที่ 3 การทำงานร่วมกันของ DCT และ CCD ในการขับ K⁺ ในภาวะ hyperkalemia 

ในภาวะ hyperkalemia ปกติไตจะตอบสนองโดยการเพิ่มการขับ K⁺ ทิ้งทางปัสสาวะ หากไตขับ K⁺ น้อยกว่าที่ควรจะเป็น แสดงว่า Hyperkalemia เกิดจากสาเหตุทางไต ค่าที่บ่งชี้ว่าไตขับ K⁺ น้อยกว่าที่ควรจะเป็น ได้แก่ spot urine K⁺ < 15 mEq/L, TTKG (transtubular potassium gradient) < 3, spot urine K⁺/Cr < 15 mEq/g Cr, 24 hr. urine K⁺ < 25 mEq/d การจะใช้ TTKG จะต้องอยู่ภายใต้เงื่อนไข 2 ข้อ คือ urine Na⁺ > 25 mEq/L และ urine osmolality > plasma osmolality จากการศึกษาเพิ่มเติมในปัจจุบัน ค่า TTKG ไม่ค่อยมีความสัมพันธ์กับการขับ K⁺ ที่ CCD เนื่องจากที่มาของสูตรสมมุติว่า ที่ตำแหน่งของ CCD มีการดูดน้ำกลับเพียงอย่างเดียว ซึ่งในความเป็นจริงมีการดูดกลับยูเรียด้วย แต่พบว่า TTKG มีความสัมพันธ์โดยตรงกับระดับ plasma aldosterone ดังนั้น ในภาวะ hyperkalemia จึงใช้ TTKG ในการประเมินการออกฤทธิ์ของ aldosterone ในการขับ K⁺ ที่ CCD

บทบาทของการควบคุมสมดุลโพแทสเซียมผ่านทางเดินอาหาร

ในปัจจุบันมีการศึกษา พบว่า ในทางเดินอาหารมี K⁺ sensing receptor⁴ ในเวลาที่รับประทานอาหารที่มี K⁺ สูง ลำไส้จะส่งสัญญาณไปที่ท่อไตส่วน DCT ทำให้เกิดกระบวนการ dephosphorylation ของ NCC ทำให้การแสดงออกของ NCC ที่ apical membrane ของ DCT มีปริมาณลดลง การดูดกลับของ Na⁺ จึงลดลง ส่งผลให้การไหลของ Na⁺ ไปที่ CCD เพิ่มขึ้นจึงเพิ่มการขับ K⁺ ที่ CCD⁵ ซึ่งการขับ K⁺ ที่เพิ่มขึ้นไม่ได้ขึ้นกับระดับของ plasma aldosterone และระดับของ serum K⁺

การขับ K⁺ ที่ลำไส้เกิดขึ้นที่ส่วนของ distal colon เป็นหลัก และจากการศึกษาพบว่า ที่ distal colon ฝั่ง apical มีการแสดงออกของ BK และ ENaC channel⁶ ซึ่งทำหน้าที่ในการขับ K⁺ และถูกกระตุ้นได้โดย aldosterone ดังนั้นในการให้ยา RAAS blockade สามารถลดการขับ K⁺ ที่ทางเดินอาหารได้ การศึกษาทาง pathology ของคนไข้โรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย (end stage renal disease; ESRD) กับคนปกติ พบว่า การขับ K⁺ ผ่านทางเดินอาหารเพิ่มขึ้นเกือบ 3 เท่าของคนปกติ และหลังจากให้ intraluminal barium จะลดการขับ K⁺ ประมาณร้อยละ 45 ขณะที่คนปกติแทบจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง นอกจากนี้จากการย้อม Immunostaining พบว่า BK channel มีปริมาณเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับคนปกติ^{6, 7}

การปรับตัวเพื่อควบคุมสมดุลโพแทสเซียมในคนไข้ไตเรื้อรัง^{5, 8}

ในคนไข้โรคไตเรื้อรัง (chronic kidney disease; CKD) มีการปรับตัวของไตและทางเดินอาหารเพื่อเพิ่มการขับ K⁺

1. การปรับตัวของไตเพื่อเพิ่มการขับ K⁺ ใน CKD
   • เซลล์ที่ท่อไตตำแหน่ง DCT และ CCD มี hypertrophy และความหนาแน่นของ mitochondria เพิ่มขึ้น    
   • การไหลของ Na⁺ ไปที่ nephron ปกติ มีปริมาณเพิ่มขึ้น
   • ส่วนใหญ่การขับ K⁺ ของไตจะยังปกติจนกระทั่ง GFR < 10-20 ml/min/1.73m²
2. เพิ่มการขับ K⁺ ที่ colon
   • กลไก aldosterone dependent: มีการเพิ่มขึ้นของ ENaC, ROMK channel ฝั่ง lumen และ Na⁺-K⁺ ATPase ในฝั่ง basolateral
   • กลไก aldosterone independent: มี gut-responsive kaliuretic factors เพิ่มการขับ K⁺

การจัดการผู้ป่วยภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง (approach to hyperkalemia)

คำจำกัดความของ hyperkalemia คือ plasma K⁺ สูงเกิน 5 mEq/L หรือ serum K⁺ สูงเกิน 5.5 mEq/L ความรุนแรงของ hyperkalemia แบ่งเป็น 3 ระดับ คือ mild, moderate และ severe ตามระดับของ K⁺ ในเลือด และ EKG ที่มีการเปลี่ยนแปลง³ (ดังแสดงในรูปที่ 4)รูปที่ 4 การแบ่งระดับความรุนแรงของ hyperkalemia 

ภาวะ hyperkalemia มีอาการแสดงได้หลากหลาย ตั้งแต่ไม่มีอาการจนถึงขั้นเสียชีวิตจากภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ hyperkalemia ส่งผลให้ resting membrane potential มีค่าเป็นบวกมากขึ้น ทำให้เข้าใกล้ normal threshold ของ cardiac myocytes ส่งผลให้เกิดกระบวนการ depolarization ได้ง่ายขึ้น เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะตามมาในที่สุด

การสืบค้นหาสาเหตุของภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง

1. เทคนิคการเจาะเลือด หากมีการบีบรัดเส้นเลือดมากเกินไปขณะเจาะเลือด ส่งผลให้เซลล์เม็ดเลือดเกิดการแตกตัว K⁺ จึงออกมาในเลือด แก้ไขโดยเปลี่ยนเทคนิคการเจาะเลือด
2. ส่งเลือดตรวจโดยใส่ใน K-EDTA tube แก้โดยเปลี่ยนเป็น heparin tube
3. ผู้ป่วยมีภาวะ leukocytosis, thrombocytosis และ hemolysis แก้ไขโดยการรีบส่งตรวจเลือดหลังการเจาะเลือดทันที

รูปที่ 5 สรุปขั้นตอนการสืบค้นหาสาเหตุภาวะ hyperkalemia 

หากไม่มีภาวะ pseudo hyperkalemia ให้ประเมินจาก clinical setting ของคนไข้ว่ามีสาเหตุที่ทำให้ K⁺ shift หรือไม่ กลุ่มนี้มักมีภาวะ acid-base ปกติ ร่วมกับการขับ K⁺ ทางปัสสาวะเพิ่มขึ้น ซึ่งแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือ 1. ลด K⁺ shift จากนอกเซลล์เข้าสู่ภายในเซลล์ 2. เพิ่ม K⁺ shift จากในเซลล์เข้าสู่นอกเซลล์ (ดังสรุปในรูปที่ 6) ภาวะ mineral acidosis ทำให้เกิดภาวะ hyperkalemia จาก K⁺ shift ขณะที่ organic acidosis ไม่เกิด เนื่องจากในภาวะ mineral acidosis จะลดการทำงานของ NHE1 และ Na-3HCO₃^–cotransporter ที่เซลล์ skeletal muscle ส่งผลให้ intracellular Na⁺ ลดลง จึงไปยับยั้ง Na⁺-K⁺-ATPase ลด K⁺ shift เข้าสู่เซลล์ นอกจากนี้การที่ HCO₃^– ในเลือดลดลง จึงกระตุ้น Cl^–– HCO₃^– exchanger ส่งผลให้ intracellular Cl^– เพิ่มขึ้น ไปกระตุ้น K⁺ shift ออกนอกเซลล์ผ่าน K⁺-Cl^– cotransport (ดังแสดงในรูปที่ 7) ส่วนภาวะ organic acidosis จะมีการ shift ของ H⁺ และ organic anion ผ่าน monocarboxylate transporter 1,4 (MCT1,4) ทำให้เกิด intracellular acidosis ไปกระตุ้น NHE1 ขณะที่ Na-3HCO₃^–cotransporter ทำงานลดลง ส่งผลให้ Na⁺ ภายในเซลล์มีระดับปกติ หรือเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ทำให้ไม่เปลี่ยนแปลงการทำงานของ Na⁺-K⁺-ATPase จึงไม่เกิด K⁺ shift (ดังแสดงในรูปที่ 8)

รูปที่ 6 สรุปสาเหตุของภาวะ hyperkalemia จาก K⁺ shifting 

รูปที่ 7 กลไกการเกิด potassium shifting ในภาวะ mineral acidosis 

รูปที่ 8 กลไกการเกิด potassium shifting ในภาวะ organic acidosis

หากไม่พบภาวะ pseudo hyperkalemia และ K⁺ shifting ขั้นถัดมาให้ urine K⁺ เพื่อคำนวณหา parameter ต่างๆ ดังแสดงในรูปภาพที่ 9 ประเมินว่าไตขับ K⁺ เพิ่มขึ้นหรือไม่ หากไตขับ K⁺ ลดลงผิดปกติให้ดู urine Na⁺ หากน้อยกว่า 25 mEq/L เกิดจากการลดลงของ Na⁺ distal delivery ไปที่ CCD หาก urine Na⁺ > 25 mEq/L ให้ประเมินการออกฤทธิ์ของ aldosterone ที่ CCD ว่าเพิ่มขึ้นหรือลดลง โดยคำนวณค่า TTKG ถ้า TTKG > 8 แสดงว่า aldosterone ออกฤทธิ์ปกติ hyperkalemia เกิดจาก reduced tubular flow ซึ่งเกิดได้จาก 2 ภาวะ คือ advanced kidney failure ที่ GFR < 20 ml/min หรือ extracellular volume ลดลง แต่ถ้า TTKG < 5 แสดงว่า aldosterone ออกฤทธิ์ลดลง ทำให้การขับ K⁺ ที่ CCD ลดลง ให้ทำ fludrocortisone challenge test ต่อ โดยให้ fludrocortisone 0.05 mg ทางปาก 4 ชม. ถัดมาให้ตรวจ TTKG ซ้ำอีกครั้ง หาก TTKG < 8 แสดงว่าเป็นกลุ่ม aldosterone resistance แต่หาก TTKG > 8 ให้ตรวจระดับบ renin และ aldosterone ในเลือด เพื่อแยกสาเหตุของ hyperkalemia ต่อว่าเป็นกลุ่ม rennin สูง หรือ rennin ต่ำ กลุ่ม rennin สูงเกิดจากสังเคราะห์ aldosterone ของ adrenal gland ลดลง จึงมักเกิดจากความผิดปกติของ adrenal gland โดยตรง (ดังแสดงในรูปที่ 9)

 รูปที่ 9 แผนผังการสืบค้นหาสาเหตุของภาวะ hyperkalemia

การรักษาภาวะโพแทสเซียมในเลือดสูง

ก่อนอื่นต้องแยกว่าเป็น acute หรือ chronic hyperkalemia ยังไม่มีระยะเวลาที่ชัดเจนในการแยก แต่ให้ดูจากประวัติ หากผู้ป่วยไม่เคยพบภาวะ hyperkalemia ให้การรักษาแบบ acute ก่อน สิ่งแรกที่ต้องทำ คือ รักษา หรือหยุดสาเหตุของภาวะ hyperkalemia จากนั้นมี 3 ขั้นตอนในการรักษา

1. Stabilize myocardial cell membrane: ตรวจ EKG หากพบความผิดปกติที่เกิดจาก hyperkalemia ให้ 10% calcium gluconate 10 ml iv slowly push in 2-3 min หลังจากนั้น 3 ถึง 5 นาที ให้ตรวจ EKG ซ้ำ หากยังมีความผิดปกติ ให้ 10% calcium gluconate ซ้ำได้ ในกรณีที่ K⁺ สูงเกิน 5 mEq/L ถึงแม้ EKG ไม่มีการเปลี่ยนแปลง อาจจะพิจารณาให้ 10% calcium gluconate ได้ 1 dose การให้ calcium จะเพิ่มระดับ normal threshold ของ cardiac myocyte membrane ทำให้เกิด depolarization ได้ยากขึ้น ป้องกันการเกิด cardiac arrythmia
2. Increase intracellular shift: โดยการให้ insulin plus glucose, albuterol nebulize หรือ NaHCO₃ ในกรณีมีภาวะ severe metabolic acidosis ร่วมด้วย⁹ (ดังแสดงในรูปที่ 10)
   รูปที่ 10 การรักษา hyperkalemia ในภาวะฉุกเฉิน
3. Remove K⁺ form body: ให้ potassium exchange resin เพื่อเพิ่มการกำจัด K⁺ ทางเดินอาหาร ถ้ามีภาวะ hypervolemia ร่วมด้วย พิจารณาให้ยาขับปัสสาวะเพื่อขับ K⁺ ทางปัสสาวะ หรือหากผู้ป่วยเป็น ESRD และมีปัสสาวะออกน้อย พิจารณาฟอกเลือด

1. Giebisch G, Krapf R, Wagner C. Renal and extrarenal regulation of potassium. Kidney Int. Aug 2007;72(4):397-410. doi:10.1038/sj.ki.5002288
2. Palmer BF. Regulation of Potassium Homeostasis. Clin J Am Soc Nephrol. Jun 5 2015;10(6):1050-60. doi:10.2215/CJN.08580813
3. Clase CM, Carrero JJ, Ellison DH, et al. Potassium homeostasis and management of dyskalemia in kidney diseases: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. Jan 2020;97(1):42-61. doi:10.1016/j.kint.2019.09.018
4. McDonough AA, Youn JH. Potassium Homeostasis: The Knowns, the Unknowns, and the Health Benefits. Physiology (Bethesda). Mar 2017;32(2):100-111. doi:10.1152/physiol.00022.2016
5. Palmer BF, Clegg DJ. Physiology and Pathophysiology of Potassium Homeostasis: Core Curriculum 2019. Am J Kidney Dis. Nov 2019;74(5):682-695. doi:10.1053/j.ajkd.2019.03.427
6. Sorensen MV, Matos JE, Praetorius HA, Leipziger J. Colonic potassium handling. Pflugers Arch. Apr 2010;459(5):645-56. doi:10.1007/s00424-009-0781-9
7. Mathialahan T, Maclennan KA, Sandle LN, Verbeke C, Sandle GI. Enhanced large intestinal potassium permeability in end-stage renal disease. J Pathol. May 2005;206(1):46-51. doi:10.1002/path.1750
8. Yamada S, Inaba M. Potassium Metabolism and Management in Patients with CKD. Nutrients. May 21 2021;13(6)doi:10.3390/nu13061751
9. Kovesdy CP. Management of Hyperkalemia: An Update for the Internist. Am J Med. Dec 2015;128(12):1281-7. doi:10.1016/j.amjmed.2015.05.040