Role of incretin and importance of incretin-based therapies in T2D...

ศ. พญ. สมลักษณ์ จึงสมาน
สาขาต่อมไร้ท่อและเมตะบอลิสม ภาควิชาอายุรศาสตร์
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยศรีนครินทรวิโรฒ

สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter : ปีที่ 27 ฉบับที่ 1 มกราคม – มีนาคม 2568

การรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ด้วยยา incretin-based therapy โดยเฉพาะอย่างยิ่งกลุ่มยา GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RA) เป็นกลุ่มยาที่มีประสิทธิภาพ ไม่เพียงแค่ในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด แต่ยังมีประโยชน์ต่อหัวใจอีกด้วย การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ด้านการป้องกันโรคหัวใจจากการใช้ยา GLP-1 RA ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2

ยา Glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA)¹

กลไกของตัวยาในกลุ่มนี้คือ glucagon-like peptide-1 (GLP-1) จะไปลดระดับน้ำตาลในเลือดในขณะที่ความเข้มข้นในเลือดสูง โดยจะไปเพิ่ม cyclic AMP (cAMP) ภายในเซลล์ของเบต้าเซลล์ของตับอ่อนซึ่งมีผลทำให้มีการหลั่งอินซูลินออกมา นอกจากนี้ยังไปยับยั้งการหลั่งกลูคากอน ซึ่งเป็นที่ทราบว่ามีระดับสูงขึ้นอย่างไม่เหมาะสมในผู้ป่วยที่เป็นเบาหวานชนิดที่สอง การลดความเข้มข้นของกลูคากอนจะทำให้กลูโคสที่ผลิตจากตับลดลง และทำให้การเคลื่อนผ่านของอาหารในกระเพาะอาหารช้าลง

ตาราง สรุป Meta-analysis ที่รวบรวมข้อมูลจากการศึกษาเชิงคลินิกเกี่ยวกับผลการป้องกันโรคหัวใจของยา GLP-1 RA ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน ชนิดที่ 2 ที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาไทย

การศึกษา meta-analysis^2-5สำรวจผลกระทบของ GLP-1 RA ต่อผลลัพธ์ทางหัวใจและไตในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยรวบรวมข้อมูลจากการทดลองผลลัพธ์ทางหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular outcome trial; CVOT) จำนวน 8 การทดลอง มีผู้ป่วยทั้งหมด 60,080 คน ในจำนวนนี้ 72.4% มีประวัติการเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด ผลการวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่า GLP-1 RA ลดความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือดสำคัญ (major adverse cardiovascular events; MACE) ลง 14% (HR = 0.86, 95% CI 0.79–0.94, P = 0.006) นอกจากนี้ ยังลดความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากโรคหัวใจลง 13% (HR = 0.87, 95% CI 0.78–0.96, P = 0.016) การเกิดโรคหลอดเลือดสมองที่ไม่ถึงตายลง 16% (HR = 0.84, 95% CI 0.76–0.94, P = 0.007) การเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากหัวใจล้มเหลวลง 10% (HR = 0.90, 95% CI 0.83–0.98, P = 0.023) และการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุลง 12% (HR = 0.88, 95% CI 0.80–0.96, P = 0.012) นอกจากนี้ GLP-1 RA ยังลดความเสี่ยงของผลลัพธ์ทางไตที่วัดได้จากการลด macroalbuminuria ลง 26% (HR = 0.74, 95% CI 0.67–0.82, P < 0.001) จากผลการศึกษาใน SUSTAIN-6 (semaglutide), REWIND (dulaglutide) และ PIONEER 6 (oral semaglutide) พบว่า GLP-1 RA มีประโยชน์ ในผู้ป่วยที่มีและไม่มีประวัติการเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด⁶ อย่างไรก็ตาม ผลการลดความเสี่ยงของ MACE ดูเหมือนจะเด่นชัดในกลุ่มผู้ป่วยที่มีประวัติการเป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด (ลดลง 16%) เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีประวัติ (ลดลง 6%) แม้ว่าความแตกต่างนี้จะไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ (P = 0.127) นอกจากนี้แล้ว ผลการศึกษายังแสดงให้เห็นว่า GLP-1 RA มีประโยชน์ไม่เพียงแค่ในด้านการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด แต่ยังมีผลดีต่อหัวใจและไตอีกด้วย การลดความเสี่ยงของเหตุการณ์หัวใจและหลอดเลือด การเสียชีวิตจากโรคหัวใจ และการลด macroalbuminuria ล้วนเป็นประโยชน์ที่สำคัญสำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจและไต

แนวทางการรักษาของ American Diabetes Association (ADA) ปี 2025 ในการใช้ยากลุ่ม GLP-1 RA⁷

การใช้ยา GLP-1 RA สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีความเสี่ยงต่อโรคหัวใจควรได้รับการพิจารณาเป็นทางเลือกแรกในการรักษา

การประเมินความเสี่ยง: สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีความเสี่ยงสูงต่อโรคหัวใจ เช่น ผู้ที่มีประวัติการเป็นโรคหัวใจหรือมีปัจจัยเสี่ยงหลายประการ เช่น ความดันโลหิตสูง ไขมันในเลือดสูง และการสูบบุหรี่
การเลือกใช้ยา: แนะนำให้เริ่มใช้ยา GLP-1 RA ที่มีการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ต่อหัวใจ เช่น liraglutide, semaglutide และ dulaglutide
การติดตามผล: การติดตามผลการรักษาอย่างใกล้ชิดเพื่อประเมินผลการลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
การปรับเปลี่ยนยา: หากผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อผลข้างเคียงของยา GLP-1 RA หรือไม่มีผลการรักษาที่น่าพอใจ ควรพิจารณาปรับเปลี่ยนการรักษาตามความเหมาะสม

แนวโน้มในอนาคตของการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ด้วย Incretin-based therapy

อนาคตของการรักษาเบาหวานชนิดที่ 2 ด้วย incretin-based therapy นั้นมีแนวโน้มที่ก้าวหน้าและน่าสนใจอย่างมาก ด้วยการพัฒนายาใหม่ ๆ และการศึกษาวิจัยที่เพิ่มมากขึ้น หนึ่งในทิศทางที่น่าสนใจคือ การพัฒนายาที่ออกฤทธิ์กระตุ้น receptor ของโมเลกุล incretin หลายตัวเข้าด้วยกัน (multi-agonist) ซึ่งมีหลายการศึกษาแสดงให้เห็นว่า ยากลุ่ม multi-agonist นี้อาจให้ผลในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดและการลดน้ำหนักที่ดีกว่า GLP-1 RA เพียงอย่างเดียว ตัวอย่างเช่น tirzepatide ซึ่งเป็น dual agonist ของ glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) และ GLP-1 ในรูปแบบยาฉีดสัปดาห์ละหนึ่งครั้ง และเพิ่งได้รับการอนุมัติจาก Food and Drug Administration (FDA) รวมถึงสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาไทย ข้อบ่งใช้ คือ สำหรับการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และการลดน้ำหนักในผู้ป่วยโรคอ้วนหรือมีน้ำหนักเกินที่มีโรคร่วมอื่นด้วย โดยให้เสริมกับการควบคุมอาหารและออกกำลังกาย จากการศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า tirzepatide มีประสิทธิภาพที่ดีในด้านการควบคุมระดับน้ำตาลและการลดน้ำหนักได้ดีกว่าตัวยาที่ออกฤทธิ์ที่ GLP-1 receptor เพียงอย่างเดียว โดยจากการศึกษา SURPASS-2⁸ ซึ่งเปรียบเทียบ tirzepatide ในขนาด 5 มก., 10 มก. หรือ 15 มก. กับ semaglutide ขนาด 1 มก. ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เป็นเวลา 40 สัปดาห์ พบว่า tirzepatide ทั้งสามขนาด สามารถลดระดับน้ำตาลสะสม HbA1c ได้ถึง 2.09% (5 มก.), 2.37% (10 มก.) และ 2.46% (15 มก.) จากค่าเริ่มต้น ซึ่งสูงกว่าประสิทธิภาพของ semaglutide ที่ลด HbA1c ได้เพียง 1.86% นอกจากนี้ tirzepatide ที่ขนาด 5 มก., 10 มก. และ 15 มก. ยังลดน้ำหนักตัวเฉลี่ยได้ 7.8, 10.3 และ 12.4 กิโลกรัมตามลำดับ เทียบกับ 6.2 กิโลกรัมในกลุ่มที่ได้รับ semaglutide โดยผู้ป่วยมากกว่าครึ่งในกลุ่มที่ได้รับยา tirzepatide ขนาด 10 หรือ 15 มก. สามารถลดน้ำหนักได้มากกว่า 10% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้น ผลดังกล่าวแสดงถึงประสิทธิภาพที่เหนือกว่าของ tirzepatide เมื่อเทียบกับ semaglutide ในการลดทั้งระดับน้ำตาลและน้ำหนักตัวในเวลาเดียวกัน นอกจากนี้แล้วจากผล การศึกษาประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา tirzepatide ในผู้ป่วยโรคอ้วนหรือน้ำหนักเกินที่มีโรคร่วมอื่นด้วยเป็นระยะเวลา 72 สัปดาห์ ใน SURMOUNT-1⁹ ก็พบว่า tirzepatide สามารถลดน้ำหนักได้สูงถึง 20.9% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้นในขนาด 15 มก. โดย 36.2% ของผู้ป่วยสามารถลดน้ำหนักได้มากกว่า 25% ของน้ำหนักตัวเริ่มต้นซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่สูงในการนำยา tirzepatide มาใช้ในการรักษาโรคอ้วนรุนแรงเนื่องจากมีประสิทธิภาพที่ใกล้เคียงกับการผ่าตัดเพื่อลดน้ำหนัก ด้านความปลอดภัยของตัวยา multi-incretin agonist อย่าง tirzepatide จากการศึกษาทางคลินิก ก็แสดงข้อมูลที่สอดคล้องกับยากลุ่ม GLP-1 RA อื่น ๆ โดยผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยที่สุดเป็น อาการทางระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ อาเจียน และท้องเสียในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง แต่ส่วนใหญ่จะเกิดช่วงเริ่มต้นที่มีการปรับเพิ่มระดับยาหลังจากนั้นร่างกายจะปรับตัวอาการจะลดลงและผู้ป่วยจะทนได้ดีขึ้น ไม่มีผลข้างเคียงร้ายแรงใหม่ที่เกิดขึ้นจากการใช้ยา รวมถึงมีข้อมูลล่าสุดที่แสดงถึงความปลอดภัยจากการใช้ยา tirzepatide ในระยะยาวนานถึง 176 สัปดาห์¹⁰

สำหรับผู้ป่วยโรคอ้วนหรือโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีน้ำหนักตัวมาก มักพบโรคร่วมในหลายระบบของร่างกาย เช่น ภาวะหยุดหายใจขณะหลับ (obstructive sleep apnea; OSA) ซึ่งเป็นปัญหาสุขภาพที่เพิ่มความซับซ้อนต่อทั้งแพทย์ผู้ทำการรักษาและการเกิดภาวะทุพพลภาพต่อสุขภาพผู้ป่วยโดยรวม การศึกษา phase 3 SURMOUNT-OSA11 พบว่า tirzepatide มีประสิทธิภาพในการรักษาและลดความรุนแรงของอาการจากภาวะหยุดหายใจขณะหลับได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทั้งในกลุ่มผู้ป่วยที่ต้องใช้ และไม่ใช่เครื่อง continuous positive airway pressure (CPAP) เมอื่ เทียบกับยาหลอก ซึ่งอาจทำให้ยาในกลุ่ม incretin-based therapy นี้กลายเป็นหนึ่งใน pharmacological intervention ตัวแรกที่อาจจะสามารถช่วยจัดการปัญหานี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพในผู้ป่วย OSA

นอกจาก tirzepatide แล้วยังมี incretinbased therapy ที่เป็น multi-agonist รุ่นใหม่ที่กำลังถูกพัฒนาและแสดงผลลัพธ์ที่น่าสนใจ เช่น survodutide และ retatrutide โดย survodutide เป็นยาในกลุ่ม GLP-1/ Glucagon dual agonist ได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพในการลดน้ำหนักในผู้ป่วยโรคอ้วนหรือน้ำหนักเกิน ได้ถึง 14.9% จากน้ำหนักเริ่มต้น ในการศึกษาทางคลินิก phase 2 เป็นระยะเวลา 46 สัปดาห์¹² ขณะที่ retatrutide เป็น tri-agonist ที่ออกฤทธิ์ต่อ incretin receptor ทั้งสาม คือ GIP, GLP-1 และ glucagon receptors แสดงให้เห็นจากการศึกษาทางคลินิก phase 2 ว่า สามารถลดน้ำหนักในผู้ป่วยโรคอ้วนหรือน้ำหนักเกินได้สูงถึง 24.2% หลังการรักษา 48 สัปดาห์ และลด HbA1c ได้ 2.2% หลังการรักษาด้วย retatrutide ในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เป็นระยะเวลา 36 สัปดาห์^{13, 14} ความก้าวหน้าในการพัฒนาโมเลกุลเหล่านี้แสดงถึงศักยภาพของยาในกลุ่ม incretin-based therapy ที่อาจช่วยขยายขอบเขตการรักษาโรคเบาหวานและโรคอ้วน รวมถึงภาวะโรคร่วมอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้อง สะท้อนถึงความมุ่งมั่นของวงการแพทย์ในการพัฒนาทางเลือกที่ตอบโจทย์ทั้งในด้านประสิทธิภาพ ความปลอดภัยและการจัดการผลลัพธ์ด้านสุขภาพในระยะยาวอย่างครบถ้วน เทคโนโลยีและนวัตกรรมในการพัฒนาสูตรยาที่ใช้ incretin hormone receptor agonist มีประสิทธิภาพมากขึ้นตามลำดับเหล่านี้ล้วนแต่มีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงแนวทางการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 อย่างมีนัยสำคัญการรักษาโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ด้วย GLP-1 RA ซึ่งเป็นยาประเภท incretin-based therapy นั้น มีความปลอดภัยสูง ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยของGLP-1 RA คือ อาการทางระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ อาเจียน และท้องเสีย แต่ส่วนใหญ่จะเกิดช่วงเริ่มต้นที่มีการปรับเพิ่มระดับยา หลังจากนั้นร่างกายจะปรับตัวอาการจะลดลงและผู้ป่วยจะทนได้ดีขึ้น หนึ่งในข้อได้เปรียบที่สำคัญของยา GLP-1 RA คือความเสี่ยงต่ำในการทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ อย่างไรก็ตาม มีข้อควรระวังในการใช้ยาในผู้ป่วยที่มีประวัติหรือความเสี่ยงสูงต่อการเกิดตับอ่อนอักเสบ (pancreatitis) และมะเร็งไทรอยด์ ชนิด medullary thyroid carcinoma (MTC) การติดตามระยะยาวแสดงให้ เห็นว่า GLP-1 RA มีความปลอดภัยดี¹⁵

บทสรุป

การใช้ยากลุ่ม incretin-based therapy ในปัจจุบัน GLP-1 RA ที่มีในประเทศไทยในขณะนี้ โดยอ้างอิงตามคำแนะนำจาก American Diabetes Association (ADA) 2025 Guideline และ/หรือ แนวทางเวชปฎิบัติสำหรับโรคเบาหวานในประเทศไทย 2566 ได้แนะนำแนวทางการรักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ที่มีน้ำหนักตัวเกินหรืออ้วน ที่มีค่า Body Mass Index (BMI) ตั้งแต่ 25 กิโลกรัม/ตารางเมตรขึ้นไป การใช้ยากลุ่ม GLP-1 RA จะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและควบคุมโรคเบาหวานจากการลดทั้งระดับน้ำตาลและน้ำหนักตัวไปพร้อมกัน โดยพบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้ ถ้าสามารถลดน้ำหนักตัวได้ร้อยละ 5 – 10 จากค่าตั้งต้น จะมีผลดต่อการรักษาโรคเบาหวาน และถ้าสามารถลดน้ำหนักได้เกินร้อยละ 15 จากค่าตั้งต้น จะทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสเข้าสู่ภาวะเบาหวานระยะสงบได้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคเบาหวานในระยะเริ่มแรก อย่างไรก็ตามการใช้ยากลุ่ม GLP-1 RA ควรจะพิจารณาแนะนำให้ผู้ป่วยมีการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม ทั้งการรับประทานอาหารและการออกกำลังกายควบคู่กับการใช้ยา เพื่อทำให้การรักษาผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เกิดประสิทธิภาพสูงสุดรวมทั้งมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นแบบอย่างยั่งยืน

เอกสารอ้างอิง

Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(3):952-7.
Husain M, Birkenfeld Andreas L, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz Freddy G, Franco Denise R, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2019;381(9):841-51.
Gerstein Hertzel C, Sattar N, Rosenstock J, Ramasundarahettige C, Pratley R, Lopes Renato D, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2021;385(10):896-907.
Marso Steven P, Bain Stephen C, Consoli A, Eliaschewitz Freddy G, Jódar E, Leiter Lawrence A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine.375(19):1834-44.
Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-22.
Gutgesell RM, Nogueiras R, Tschöp MH, Müller TD. Dual and Triple Incretin-Based Co-agonists: Novel Therapeutics for Obesity and Diabetes. Diabetes Ther. 2024;15(5):1069-84.
9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025;47(Suppl 1):S158-s78.
Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-15.
Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Connery L, Alves B, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-16.
Jastreboff AM, le Roux CW, Stefanski A, Aronne LJ, Halpern B, Wharton S, et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med. 2024.
Malhotra A, Grunstein RR, Fietze I, Weaver TE, Redline S, Azarbarzin A, et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med. 2024;391(13):1193-205.
le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, Startseva E, Unseld A, Hennige AM. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024;12(3):162-73.
Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, Du Y, Lou J, Gurbuz S, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-44.
Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-26.
Nauck MA, & Meier, J. J. . Safety of incretin-based therapies in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2024;47(1):230-9.

ขอขอบคุณ
สมาคมผู้ให้ความรู้โรคเบาหวาน พ.ศ. 2541 : https://thaide.org/
วารสารแสงเทียน The Diabetes Educator Newsletter :
https://drive.google.com/file/d/1Y9WFbYMp5V2BXwCoGmRwisJE90sJIPbQ/view