พล.ต. หญิง รศ. พญ. อภัสนี บุญญาวรกุล
แผนกต่อมไร้ท่อ กองอายุรกรรม
โรงพยาบาลพระมงกุฎเกล้า
ความชุกของโรคอ้วนพบเพิ่มขึ้นทั่วโลก โดยเป็นผลจากหลาย เช่น ปัจจัยทางพันธุกรรม และสิ่งแวดล้อม ทฤษฎีที่นำมาอธิบายการเกิดโรคอ้วน เช่น Thrifty gene hypothesis เป็นทฤษฎีในชีววิทยา เสนอโดย James Neel ในปี 1962 ในอดีต ยุคที่ต้องล่าสัตว์ หาอาหาร คนที่มียีนที่สามารถเก็บสะสมไขมันได้อย่างมีประสิทธิภาพจะมีโอกาสรอดชีวิตได้มากกว่า ในปัจจุบันมีอาหารอุดมสมบูรณ์ การใช้พลังงานลดลง ยีนเหล่านี้กลายเป็นปัจจัยเสี่ยงให้เกิดโรคอ้วน โรคเบาหวาน Drifty gene hypothesis ยีนที่เกี่ยวข้องกับการสะสมไขมัน เกิดจากความบังเอิญทางพันธุกรรมมากกว่าการคัดเลือกตามธรรมชาติ ดังนั้นการมียีนเหล่านี้เป็นปัจจัยเสี่ยงให้เกิดโรคอ้วน Thermogenic capacity hypothesis แนวคิดจากการที่ร่างกายสามารถกำจัดพลังงานส่วนเกินได้ 2 ทาง เก็บสะสมเป็นไขมัน และ เปลี่ยนเป็นความร้อน (thermogenesis) ผ่าน brown และ beige adipose tissue คนที่มี thermogenic capacity สูงจะสามารถเผาผลาญพลังงานได้มากขึ้นความสามารถนี้สัมพันธ์กับพันธุกรรม สิ่งแวดล้อม หรือจุลินทรีย์ในลำไส้ Metaflammation hypothesis แนวคิดที่อธิบาย การอักเสบระดับต่ำเรื้อรังที่เกิดจากเมตาบอลิซึมที่ผิดปกติ เช่น โรคอ้วน เบาหวาน แหล่งการอักเสบมาจากไขมันส่วนเกิน โดยเฉพาะไขมันในช่องท้อง
ปัจจุบันความสัมพันธ์ระหว่าง ปัจจัยสิ่งแวดล้อมกับจุลินทรีย์ในลำไส้ มีบทบาทในการกำหนดสุขภาพ การรับประทานอาหารที่มีกากใยสูง (ผัก ผลไม้ ถั่ว) เพิ่มจุลินทรีย์ชนิดดีในลำไส้ (bifidobacterium, lactobacillus) ส่วนอาหารไขมันสูง น้ำตาลสูง ทำให้เกิดการเสียสมดุลของจุลินทรีย์ (dysbiosis) เพิ่มการอักเสบ เพิ่มความเสี่ยงโรคอ้วน การได้ยาปฏิชีวนะจะทำลายจุลินทรีย์ ส่งผลให้เกิดการเสียสมดุลของจุลินทรีย์ โดยการเสียสมดุลมีผลระยะสั้นหรือระยะยาวขึ้นกับความถี่และชนิดยาที่ได้ ทารกที่ได้นมมารดาจะมีจุลินทรีย์หลากหลายและแข็งแรง การสัมผัสสภาพแวดล้อมตามธรรมชาติ มีผลช่วยเพิ่มความหลากหลายของจุลินทรีย์ ผู้ที่มีความเครียดเรื้อรัง ส่งผลไม่ดีต่อจุลินทรีย์ในลำไส้ งานวิจัยที่พบว่าโรคอ้วนมีจุลินทรีย์ Firmicutes มากกว่า Bacteroidetes พบว่า Firmicutes ช่วยสกัดพลังงานจากอาหารได้มากกว่า ทำให้สะสมไขมันมากขึ้น การมี microbiota ที่ไม่สมดุลสามารถเพิ่มการดูดซึม lipopolysaccharide (LPS) ซึ่งกระตุ้นการอักเสบระดับต่ำเรื้อรัง นอกจากนี้จุลินทรีย์มีผลต่อ ghrelin, leptin ทำให้ส่งผลต่อการรับประทานอาหาร
ดังนั้นการรักษาโรคอ้วนเป็น multifaceted approach บทบาทของอาหารควรเลือกอาหารที่มีผลดีต่อจุลินทรีย์ในลำไส้
Suggest reading
Mario J. A. Saad and Andrey Santos. The Microbiota and Evolution of Obesity. Endocrine Reviews, 2025, 46, 300–316.
Antiobesity Pharmacotherapy for Patients With Genetic Obesity Due to Defects in the Leptin-Melanocortin Pathway
Genetic obesity disorders เป็นโรคของสมองเป็นผลจาก disruption ของ neuroendocrine system ใน hypothalamus ส่วนมากเกิดจาก genetic defects ใน leptinmelanocortin pathway (รูปที่ 1)
รูปที่ 1
adipose tissue หลั่ง leptin ไปจับกับ leptin receptor (LEPR) ที่ hypothalamus การที่ leptin กระตุ้น LEPR ถูกส่งเสริมโดย Src homology 2B adaptor protein (SH2B1) ทำให้เกิดการสร้าง pro-opiomelanocortin (POMC) ถูกเปลี่ยนเป็น α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) และ β-MSH โดย proprotein convertase 1 จากนั้น α-MSH จับกับ melanocortin-4 receptor (MC4R) มีผลให้เกิดความอิ่ม ลดการรับประทานอาหาร ปัจจัยอื่นที่มีผลต่อความอยากอาหาร เช่น ghrelin, peptide YY, cholecystokinin, GLP-1
การมี defect ของ genes ที่เกี่ยวข้อง leptin-melanocortin pathway ทำให้เกิด syndromic หรือ nonsyndromic genetic obesity เช่น LEPR, SH2B1, POMC, PCSK1, หรือ MC4R genes เป็นต้น
Targeted antiobesity agent
Setmelanotide เป็น the first MC4R ligand มีผลลดน้ำหนัก จัดเป็น potent และ selective MC4R agonist ใช้ในการรักษา genetic obesity
EMA: European Medicine Agency, FDA, U.S.: Food and Drug Administration, LEPR: leptin receptor, PCSK1: proprotein convertase subtilisin and hexin type 1
Nontargeted Antiobesity Medications:
Lipase inhibitors, phentermine, phentermine-topiramate, naltrexone-bupropion, liraglutide, semaglutide, tirzepatide มีการศึกษาใน genetic obesity แบบ observational, case reports, case series, รวมทั้ง cohort studies ขนาดเล็ก
Off-lable use เช่น metreleptin ในการรักษา congenital leptin deficiency เป็นต้น
Promising antiobesity therapy in future:
Dual and Triple agonists: tirzepatide เป็น dual agonist (GIP/ GLP-1) ตัวแรกที่ได้รับการ approved ในการรักษาโรคอ้วน dual agonist อื่น ๆ เช่น GLP-1/ glucagon, amylin/ calcitonin, amylin/ GLP-1, Triple agonists ได้แก่ GLP-1/ GIP/ glucagon และ GLP-1/ oxyntomodulin/ peptide-YY
Activin type II receptor blocker (Bimagrumab): activin type-IIB เป็นตัวสำคัญในการควบคุม skeletal muscle mass ยา Bimagrumab เป็น monoclonal anti-ActRII antibody การ block activin type-IIB receptor ทำให้ยับยั้งกระบวนการ negative regulating skeletal muscle growth การศึกษาอยู่ใน phase II
Mibavademab: เป็น monoclonal antibody ทำหน้าที่ leptin analog โดยจับกับ LEPR มี potency และactivity เหมือน leptin การศึกษาอยู่ใน phase II
Suggest reading
Mila S. Welling, Elisabeth F.C> van Rossum and Erica L.T. van den Akker. Antiobesity Pharmacotherapy for Patients With Genetic Obesity Due to Defects in the Leptin-Melanocortin Pathway. Endocrine Review 2025; 46: 418-446
