SEA: แนวทางการวินิจฉัย Cushing’s Syndrome (CS)

พญ. วรานาฏ สุโขกาญจนชูศักดิ์
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม
สาขาวิชาอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

ผศ. พญ. อรณิชา สุนทรโลหะนะกูล
หน่วยต่อมไร้ท่อและเมแทบอลิซึม
สาขาวิชาอายุรศาสตร์ มหาวิทยาลัยสงขลานครินทร์

SEA: Southern Endocrine Academy

Case Vignette

ผู้ป่วยหญิงอายุ 40 ปี เดิมแข็งแรงดี ไม่มีโรคประจำตัว มาพบแพทย์ด้วยอาการบวมบริเวณใบหน้า น้ำหนักเพิ่มขึ้น 4 กิโลกรัมภายใน 6 เดือน รู้สึกอ่อนแรงขณะเดินขึ้นบันไดและลุกจากเก้าอี้ มีสิว หนวด และขนขึ้นบริเวณใบหน้าเพิ่มขึ้น ประจำเดือนของผู้ป่วยยังคงมาสม่ำเสมอทุกเดือน

ตรวจร่างกายพบภาวะความดันโลหิตสูง ลักษณะภายนอกสอดคล้องกับ Cushingoid appearance และมีภาวะ hyperpigmentation ที่ oral mucosa, knuckles และ skin creases

จากประวัติ และการตรวจร่างกายในผู้ป่วยรายนี้สงสัยภาวะ Cushing’s Syndrome (CS) ซึ่งผู้ป่วยที่มีภาวะนี้อาจมีภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงและมีอันตรายถึงชีวิตหากไม่ได้รับการรักษา อย่างไรก็ตาม การวินิจฉัย CS มีความซับซ้อน บทความนี้จึงมุ่งเน้นการทบทวนแนวทางการวินิจฉัยภาวะ CS

Cushing’s Syndrome (CS) คือโรคอะไร^{[1, 2]}

กลุ่มอาการที่ร่างกายมีระดับฮอร์โมนกลูโคคอร์ติคอยด์ (glucocorticoid, GC) สูงผิดปกติ ส่งผลให้เกิดความผิดปกติที่อวัยวะที่มีตัวรับฮอร์โมน (glucocorticoid receptor) ผู้ป่วยที่มีภาวะนี้มีอัตราการเสียชีวิตสูงกว่าประชากรทั่วไป 2 – 18 เท่า สาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อย ได้แก่ โรคทางระบบหัวใจและหลอดเลือด การติดเชื้อ และภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด

สาเหตุของ CS ประกอบด้วย

1. Exogenous CS พบได้บ่อยที่สุด เกิดจากการได้รับ GC ภายนอกร่างกาย เช่น ยา GC ที่ผสมในยาลูกกลอน ยา GC รักษาโรคข้อ เป็นต้น เมื่อผู้ป่วยได้รับยา GC ในขนาดที่สูงเป็นระยะเวลานานจะเกิดการเปลี่ยนแปลงของร่างกายแบบ Cushingoid appearance แต่ในขณะเดียวกัน Exogenous GC จะกระตุ้น negative feedback ต่อ Hypothalamic-Pituitary Adrenal (HPA) axis ทำให้การหลั่งของ Corticotropin-releasing hormone (CRH) และ adrenocorticotropic hormone (ACTH) ลดลง ผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงมีภาวะต่อมหมวกไตบกพร่อง (adrenal insufficiency)
2. Endogenous CS พบน้อยกว่า exogenous CS โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 8 – 3.2 ล้านคนต่อปี มักพบในช่วงอายุ 40 ปี และพบในเพศหญิง ภาวะนี้สามารถแบ่งได้เป็น ACTH-dependent CS และ ACTH-independent CS
   1. ACTH-dependent CS พบประมาณ 65 – 85% ของผู้ป่วย endogenous CS ประกอบด้วย
      • Pituitary Cushing (Cushing’s disease, CD) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของ CS โดยพบประมาณ 85% ของผู้ป่วย ACTH-dependent CS ทั้งหมด ภาวะนี้เกิดจากเนื้องอกของต่อมใต้สมอง (pituitary corticotroph adenoma) สร้างและหลั่ง ACTH ไปกระตุ้นต่อมหมวกไตให้สร้าง GC จนมีอาการของ CS
      • Ectopic ACTH secretion (EAS) พบได้ประมาณ 15% ของผู้ป่วย endogenous CS เกิดจากเนื้องอกนอกต่อมใต้สมอง (neuroendocrine neoplasms; NENs) สร้างและหลั่งฮอร์โมน ACTH กระตุ้นให้ต่อมหมวกไตสร้าง GC เนื้องอกเหล่านี้ ได้แก่ pulmonary neuroendocrine tumors (NETs), มะเร็งปอดชนิด small cell carcinoma, pancreatic NETs, มะเร็งไทรอยด์ชนิด medullary thyroid carcinoma, เนื้องอกของต่อมหมวกไตส่วนใน (pheochromocytoma) เป็นต้น
   2. ACTH-independent CS พบประมาณ 15 – 35% ของผู้ป่วย endogenous CS ภาวะนี้เกิดจากต่อมหมวกไตสร้างและหลั่ง GC มากผิดปกติ ไม่ขึ้นกับการกระตุ้นจาก ACTH นอกจากนี้ระดับ cortisol ที่เพิ่มขึ้นจะยับยั้ง HPA axis ผ่านกลไก negative feedback ทำให้ระดับ ACTH ต่ำ ภาวะนี้ส่วนใหญ่เกิดจาก adrenocortical adenoma สาเหตุอื่น ๆ ที่พบได้ เช่น unilateral or bilateral adrenal hyperplasia และ adrenocortical carcinoma

Screening for suspected CS^{[2, 3]}

1. Two or more 24-h urine free cortisol (UFC) measurements

หลักการ: วัดปริมาณ free cortisol ที่ร่างกายผลิตมากขึ้นทางปัสสาวะ

ข้อดี: ผลการตรวจไม่ถูกรบกวนจากระดับ cortisol binding globulin (CBG) ที่เปลี่ยนแปลง สามารถใช้ในผู้ที่มีระดับ CBG ผิดปกติ

• ผู้ป่วยต้องเก็บปัสสาวะครบ 24 ชั่วโมง คำนวณจากปริมาณ creatinine ในปัสสาวะ
• อาจมีผลบวกลวงได้ในผู้ป่วยที่มีภาวะเครียด โรคอ้วน หรือดื่มน้ำมากกว่า 5 ลิตรต่อวัน
• อาจมีผลลบลวงได้ในผู้ป่วยที่มีอัตราการกรองของไตน้อยกว่า 60 mL/min/73 m² ผู้ป่วย CS ที่มีอาการไม่รุนแรง ผู้ป่วย CS ที่การหลั่งฮอร์โมนจากเนื้องอกไม่สม่ำเสมอ (cyclic CS)

• วันที่ 1 ให้ผู้ป่วยปัสสาวะทิ้งในครั้งแรกตอนเช้า เมื่อปัสสาวะครั้งต่อไปจึงเริ่มเก็บปัสสาวะที่ถ่ายออกทุกครั้ง จนกระทั่งถึงเวลาที่เริ่มเก็บปัสสาวะของวันรุ่งขึ้น (24 ชั่วโมง) ลงในภาชนะที่จัดเตรียม หลังเก็บปัสสาวะให้เก็บในตู้เย็นช่องปกติ
• วันที่ 2 ให้เก็บปัสสาวะเหมือนวันแรก และนำส่งโรงพยาบาลให้เร็วที่สุด

การแปลผล: สงสัยภาวะ endogenous CS เมื่อค่า 24-h UFC มากกว่าค่าสูงสุดของเทคนิคการตรวจ อย่างน้อย 1 วัน

2. Two or more bedtime salivary cortisol measurement

หลักการ: ในคนทั่วไปที่มีวงจรการหลับตื่นปกติ (normal sleep-wake cycle) จะมีการหลั่ง cortisol สูงสุดในช่วงเช้า เวลา 07.00-09.00 น. และ cortisol ในเลือดจะค่อย ๆ ลดระดับลง จนต่ำที่สุดในเวลาประมาณ 23.00-24.00 น. แต่ผู้ป่วยที่มีภาวะ CS จะมี cortisol circadian rhythm ที่ผิดปกติ จึงสามารถตรวจพบ cortisol ที่สูงในเวลาดังกล่าวได้

• ผลการตรวจไม่ถูกรบกวนจากระดับ CBG ที่เปลี่ยนแปลง เพราะเป็นการวัด free cortisol
• ผู้ป่วยสามารถเก็บตัวอย่างด้วยตนเองที่บ้านได้

• ไม่ควรส่งตรวจในผู้ที่มีวงจรการหลับตื่นผิดปกติ ผู้ที่ทำงานเป็นกะ เช่น พยาบาล เพราะผู้ป่วยจะมี cortisol circadian rhythm ที่เปลี่ยนแปลงไป ทำให้เกิดผลบวกลวง
• ผู้ป่วยต้องงดสูบบุหรี่ งดใช้ครีมที่มีส่วนผสมของ GC ในวันที่เก็บน้ำลาย และต้องไม่รับประทานชะเอมเทศ (licorice) อย่างน้อย 2 สัปดาห์ก่อนเก็บน้ำลาย เนื่องจากอาจทำให้เกิดผลบวกลวง
• ผู้ป่วยต้องงดการแปรงฟัน หรือใช้ไหมขัดฟัน อย่างน้อย 30 นาทีก่อนเก็บน้ำลาย เนื่องจากอาจทำให้เกิดผลบวกลวง

วิธีการเก็บ: เก็บน้ำลาย เวลา 23.00 – 24.00 น. โดยนำสำลีเข้าปากและเคี้ยวเบา ๆ เป็นเวลา 1 – 2 นาที และนำสำลีใส่ลงในที่เก็บสำลี (Salivette) ปิดฝาให้แน่น หลังตรวจสามารถเก็บตัวอย่างไว้ในตู้เย็น และนำส่งโรงพยาบาลให้เร็วที่สุด

การแปลผล: สงสัยภาวะ endogenous CS เมื่อค่า salivary free cortisol มากกว่าค่าสูงสุดของเทคนิคการตรวจ อย่างน้อย 1 วัน

3. Standard low dose dexamethasone suppression test (48-h 2-mg DST) และ overnight 1-mg dexamethasone suppression test (1-mg DST)

หลักการ: ในคนปกติ การรับประทาน Dexamethasone ในขนาดสูง จะเกิด negative feedback ต่อ HPA axis ทำให้ ACTH และ cortisol ลดลง แต่ผู้ป่วยที่มีภาวะ CS จะหลั่ง cortisol ปริมาณมาก และไม่สามารถยับยั้งได้ด้วยการให้ Dexamethasone การตรวจนี้วัดปริมาณ cortisol ในแบบ total form

• อาจเกิดผลบวกลวง หากส่งตรวจในผู้ป่วยที่มี CBG สูง เช่น รับประทานยาที่มีส่วนผสมของ estrogen
• อาจเกิดผลบวกลวง ในผู้ป่วยที่มีการรบกวนการดูดซึมของยา Dexamethasone เช่น ผู้ที่เคยผ่าตัดกระเพาะ
• ต้องแปลผลอย่างระมัดระวัง หากผู้ป่วยได้รับยาที่มีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4 (ตารางที่ 1) เนื่องจากยาที่เพิ่มการทำงานของเอนไซม์ดังกล่าวจะทำให้ Dexamethasone ถูกทำลายเร็วและเกิดผลบวกลวง ในทางตรงกันข้ามยาที่ลดการทำงานของเอนไซม์นี้จะทำให้เกิดผลลบลวง

วิธีการทดสอบ: รับประทาน Dexamethasone 0.5 mg ทุก 6 ชั่วโมง (09.00, 15.00, 21.00, 03.00 น. หรือ 12.00, 18.00, 24.00, 06.00 น.) จนครบ 48 ชั่วโมง หรือ Dexamethasone ทั้งหมด 2 mg และวัดระดับ serum cortisol ในตอนเช้าวันสุดท้าย เวลา 08.00 – 09.00 น. (การวัดระดับ serum cortisol ต้องห่างจากการรับประทานยาครั้งสุดท้าย ไม่เกิน 6 ชั่วโมง) สำหรับ 1mg-DST ให้รับประทาน Dexamethasone 1 mg ในช่วงเวลา 23.00 – 24.00 น. และวัดระดับ serum cortisol ในตอนเช้าวันถัดไป เวลา 08.00 – 09.00 น.

การแปลผล: สงสัยภาวะ endogenous CS เมื่อระดับ serum cortisol ≥1.8 mcg/dL

ตารางที่ 1 แสดงยาที่มีผลต่อการทำงานของเอนไซม์ CYP3A4 (ดัดแปลงจากเอกสารอ้างอิงที่ 2)

4. The midnight serum cortisol test (Sleeping or awake)

หลักการ: หลักการเดียวกับ bedtime salivary cortisol measurement แต่เป็นการเก็บ cortisol ในรูปแบบ total from จาก serum

• ไม่ควรส่งตรวจในผู้ที่มีวงจรการหลับตื่นผิดปกติ เช่นเดียวกับ salivary cortisol measurement
• เนื่องจากการทดสอบมีความยุ่งยากต้องให้ผู้ป่วยมานอนโรงพยาบาลเพื่อเจาะเลือดอย่างน้อย 48 ชั่วโมงก่อนทำการทดสอบ จึงมักเลือกใช้ในผู้ป่วยเฉพาะราย

วิธีการเก็บ: คาข้อต่อฉีดยา (heparin lock) สำหรับให้น้ำเกลือไว้ในหลอดเลือดดำ เพื่อใช้ดูดเลือดส่ง serum cortisol ที่เวลา 23.00 – 24.00 น.

• สงสัยภาวะ endogenous CS เมื่อระดับ serum cortisol ≥1.8 mcg/dL ขณะหลับ
• สงสัยภาวะ endogenous CS เมื่อระดับ serum cortisol ≥7.5 mcg/dL ขณะตื่น

การเลือกการทดสอบเพื่อคัดกรองภาวะ CS ต้องพิจารณาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละราย และผู้ป่วยต้องมีผลการตรวจที่สงสัย CS อย่างน้อย 2 การทดสอบ นอกจากนี้ยังจำเป็นต้องแยกภาวะ Pseudo-Cushing syndrome (แผนภาพที่ 1) ออกไปด้วย ซึ่งผู้ป่วยที่มีภาวะนี้อาจมี Cushingoid appearance และผลการทดสอบเป็นบวกลวง

แนวทางการคัดกรองและวินิจฉัยภาวะ CS แบบผู้ป่วยนอก สรุปได้ดังแผนภาพที่ 1แผนภาพที่ 1 แนวทางการคัดกรองและวินิจฉัยภาวะ Cushing’s syndrome แบบผู้ป่วยนอก

เมื่อผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัย CS แล้ว ลำดับถัดไปคือตรวจ ACTH เพื่อแยก ACTH-dependent CS (ACTH ≥20 pg/mL) และ ACTH-independent CS (ACTH ≤10 pg/mL) ดังแผนภาพที่ 2แผนภาพที่ 2 แสดงแนวทางการทดสอบในผู้ที่สงสัยและสืบค้นหาสาเหตุของ Cushing’s syndrome. HDDST: high-dose dexamethasone suppression test; BIPSS: bilateral inferior petrosal sinus sampling.

• หากผู้ป่วยมีก้อนที่ต่อมใต้สมองขนาด ≥8 มิลลิเมตร (มม.) แนะนำทำ High Dose Dexamethasone Suppression Test (HDDST)[4] เพื่อยืนยันการวินิจฉัย CD
• สำหรับ HDSST มีการทำดังนี้
  หลักการ: Dexamethasone ขนาดสูงสามารถลดระดับ serum cortisol ในผู้ป่วย CD บางรายได้
  วิธีการทดสอบ: เจาะเลือดดู serum cortisol เวลา 08.00 น. เช้า หลังจากนั้นรับประทาน Dexamethasone 2 mg ทุก 6 ชั่วโมง (09.00, 15.00, 21.00, 03.00 น. หรือ 12.00, 18.00, 24.00, 06.00น.) จนครบ 48 ชั่วโมง และวัดระดับ serum cortisol ในตอนเช้าวันสุดท้าย เวลา 08.00-09.00 น. หรือรับประทาน Dexamethasone 16 mg เวลา 23.00 น. และวัดระดับ serum cortisol ในตอนเช้าวันรุ่งขึ้น เวลา 08.00-09.00 น.
  การแปลผล: สงสัย CD เมื่อ serum cortisol ลดลง ≥50% เทียบกับ baseline serum cortisol
  
• หากผล pituitary MRI พบก้อนที่ต่อมใต้สมองขนาด <8 มม.หรือ มีก้อนขนาด ≥8 มม. แต่ผลตรวจ HDDST ไม่เข้ากับภาวะ CD ให้ทำการตรวจ bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS) เพิ่มเติม^[5]

การตรวจ BIPSS เป็นการใส่สายสวนเก็บเลือดจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า (inferior petrosal sinus) เพื่อเปรียบเทียบระดับ ACTH จากบริเวณดังกล่าว และหลอดเลือดส่วนปลาย (peripheral) หากระดับ ACTH บริเวณ inferior petrosal sinus สูงกว่าหลอดเลือดส่วนปลาย แสดงว่าต่อมใต้สมองเป็นแหล่งสร้าง ACTH เข้าได้กับ CD แต่หากระดับ peripheral ACTH สูงกว่าแสดงว่าต่อมใต้สมองไม่ได้เป็นแหล่งสร้าง ACTH จะคิดถึง Ectopic ACTH Secretion (EAS) ซึ่งแพทย์ควรตรวจร่างกายผู้ป่วยเพื่อหาเนื้องอกที่สร้าง ACTH และพิจารณาทำ CT scan ช่องอก หรือช่องท้อง

การตรวจ BIPSS มีผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ คือ หลอดเลือดดำที่ขาหรือในปอดอุดตัน เกิดความเสียหายของหลอดเลือดในก้านสมอง หรือเส้นประสาทสมอง 

Case Vignette (Continue)

ผู้ป่วยรายนี้ได้รับการตรวจ Morning cortisol=19.10 mcg/dL จึงตัดสาเหตุ Exogenous CS ออกไป ผลการตรวจเพิ่มเติมพบว่ามีผลบวกของการตรวจ 3 การทดสอบเข้าได้กับ Endogenous CS ดังนี้

• Bedtime salivary cortisol = 1.83 mcg/dL [<0.41 mcg/dL]
• Cortisol after 48-h 2-mg DST = 16.90 mcg/dL
• Midnight serum cortisol ตอนตื่น = 27.30 mcg/dL

การตรวจ ACTH พบว่ามีค่าเท่ากับ 58.40 pg/mL เข้าได้กับ ACTH-dependent CS ผู้ป่วยจึงได้รับการทำ Pituitary MRI พบ Pituitary microadenoma ขนาด 3.8 มม. จึงได้รับการตรวจเพิ่มเติมด้วย BIPSSภาพ MRI ได้รับความอนุเคราะห์จาก พญ วรวรรณ จรูญรัตน์

ผล BIPSS หลังการกระตุ้นด้วย Desmopression (DDAVP)
จากการตรวจพบว่าค่า ACTH จาก petrosal sinus สูงกว่าค่า ACTH ของ peripheral (ACTH from petrosal sinus: ACTH from peripheral = 2000/45.7 ได้ค่ามากกว่า 3 เท่า) เข้าได้กับ CD ผู้ป่วยหญิงรายนี้จึงได้รับการวางแผนเพื่อผ่าตัดต่อมใต้สมองต่อไป

ข้อมูลจาก
1. Endocrine PSU: หน่วยต่อมไร้ท่อฯ คณะแพทยศาสตร์ ม.อ.
2. Southern Endocrine Academy